十五章藥品質(zhì)量標準的制定.ppt

,第十五章 藥品質(zhì)量標準的制訂,第一節(jié) 概述,制訂藥品質(zhì)量標準的目的和意義 藥品質(zhì)量標準的分類 藥品質(zhì)量標制訂的基礎 藥品質(zhì)量標準制訂與起草說明的原則 藥品質(zhì)量標準制訂工作的長期性,一、制訂藥品質(zhì)量標準的目的和意義,藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到藥品的安全性和有效性，關系到用藥者的健康與生命安危。為了加強對藥品質(zhì)量的控制及行政管理，必須有個統(tǒng)一的藥品質(zhì)量標準。 制定并貫徹統(tǒng)一的質(zhì)量標準，將對我國的醫(yī)藥科學技術生產(chǎn)管理、經(jīng)濟效益和社會效益產(chǎn)生良好的影響與促進作用,二、藥品質(zhì)量標準的分類,1、國家藥品標準 2、臨床研究用藥品質(zhì)量標準 3、暫行或試行藥品標準 4、企業(yè)標準,三、藥品質(zhì)量標準制定的基礎,根據(jù)藥品管理法的規(guī)定，未經(jīng)SFDA批準的新藥不得投入生產(chǎn)，批準新藥的同時即頒布其質(zhì)量標準。通常，研究及制訂新藥質(zhì)量標準的基礎工作可以從以下幾個方面著手： 文獻資料的查閱及整理 有關研究資料的了解,四 藥品質(zhì)量標準修訂與起草說明的原則,（一） 藥品質(zhì)量標準修定的原則 1.安全有效 藥品質(zhì)量的優(yōu)劣，主要表現(xiàn)為安全（即毒副反應?。?、有效（即療效肯定）。藥物的毒副反應，一方面是由藥物本身造成的；另一方面可能是有引人的雜質(zhì)所造成的。因此，對那些毒性較大的雜質(zhì)應嚴格控制。 2.先進性 在制定藥品質(zhì)量標準的過程中，所采用的方法與技術，在我國國情允許的情況下，應盡可能采用較先進的方法與技術。如果研制的藥物國外已有標準，那么國內(nèi)的標準應盡可能達到或超過國外的標準。 3.針對性 要從生產(chǎn)工藝、流通、使用各個環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對性地規(guī)定檢測項目。要充分考慮使用的要求，針對不同劑型規(guī)定檢測項目及確定合理的限度。 4.規(guī)范性 制定藥品質(zhì)量標準，尤其是新藥的質(zhì)量標準時，要按照SFDA制定的基本原則、基本要求和一般的研究規(guī)則進行。,綜上所述，對藥品質(zhì)量標準的制定或修訂，必須堅持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)”安全有效、技術先進、經(jīng)濟合理、不斷完善”的原則，使標準能起到提高藥品質(zhì)量、保證擇優(yōu)發(fā)展和促進對外貿(mào)易的作用。 （二）起草說明的原則 1. 原料藥質(zhì)量標準的起草說明應包括下列內(nèi)容 （1）概況：說明本品的臨床用途; 我國投產(chǎn)歷史，有關工藝改革及重大科研成績； 國外要點收載情況； 目前國內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。 （2）生產(chǎn)工藝：用化學反應式表明合成的路線或用簡明的工藝流程表示；要說明成品的精致方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。,（3）標準制定的意見和或理由：按標準內(nèi)容依次說明（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗結果的統(tǒng)計）。對檢查、鑒別和含量測定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻）說明其原理，特別是操作中的注意事項應加以說明。 （4）與國外藥典及原標準進行對比，并對本標準的水平進行評價。 （5）列出起草單位和復核單位對本標準的意見（包括本標準中尚存在的問題，以及今后的改進意見）。 （6）列出主要的參考文獻。 2. 新增制劑標準的起草說明還應包括 （1）處方 ：列出附加劑的品名和用量，如國內(nèi)生產(chǎn)有多種處方時，應盡可能分別列出（注明生產(chǎn)廠），并進行比較。 （2）制法：列出簡要的制備方法。 （3）標準制定的意見和理由: 除了與新增原料藥要求相同外，還應有對制劑的穩(wěn)定 性考察材料并提出有效期建議的說明。,上版藥典已收載品種的修訂說明 對修訂部分，根據(jù)下列情況分別說明： （1）對附錄方法有實質(zhì)性修改的項目（如崩解時限檢查法、栓劑、氣霧劑等）， 應說明照新附錄對產(chǎn)品進行考核的結果，并列出具體數(shù)據(jù)； （2）對原標準的檢驗方法進行過修改的項目，或新增的檢驗項目，要說明增修訂的理由、方法的來源，并寫出產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)，含量測定方法的修改要附有專題研究材料；對原標準限度的修改，要說明理由并列表說明當時產(chǎn)品的檢驗數(shù)據(jù)，以及與國外藥典相應項目的比較。對于不修訂部分，要寫出綜合材料說明不修訂的理由。 4. 其他 起草說明中應闡明曾經(jīng)做過的有關實驗，包括不成熟的、尚未完善的或失敗的，暫未或不能收載于正文的檢定方法的理由，并提供相關的實驗資料，以便有關部門審查其實驗設計是否合理，已確定為主觀或客觀原因，從而判定是否需要做進一步的實驗。 起草說明的書寫格式應按質(zhì)量標準項目依次予以說明，與其研究報告不同，不能以綜述性討論代替。,五、藥品質(zhì)量標準制定工作的長期性,一個藥品的質(zhì)量標準，隨著科學技術和生產(chǎn)水平的不斷發(fā)展與提高，也將相應地提高。如果原有的質(zhì)量標準不足以控制藥品質(zhì)量時，可以修訂某項指標、補充新的內(nèi)容、增刪某些項目，甚至可以改進一些檢驗技術。 一個藥品的質(zhì)量標準僅在某一歷史階段有效，而不是固定不變。總之，藥品質(zhì)量標準的制定是一項長期的不斷完善的研究工作，它在新藥的研制和對老藥的再評價中均具有相當重要的意義。,第二節(jié) 藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容,一、 名稱,我國藥典委員會和新藥審批辦法 對新藥命名原則規(guī)定：,藥品的名稱應明確、簡短、科學，不用代號、政治性名詞、容易混同或夸大療效的名稱。 避免采用可能給患者以暗示的有關藥理學、治療學或病理學的藥品名稱。如：風濕靈、抗癌靈如：風濕靈、抗癌靈 外文名（拉丁名或英文名）應盡量采用世界衛(wèi)生組織編訂的國際非專利名稱（INN）以便國際交流。,中文名應盡量與外文名相對應，即音對應、意對應或音意對應，一般以音對應為主。 化學名應根據(jù)科學出版社1984年出版的中國化學會編的化學命名原則，并參考國際理論和應用化學聯(lián)合會（簡稱IUPAC）。 無機化學藥品，如化學名常用且較簡單，應采用化學名；如化學名不常用，可采用通俗名。 如碳酸氫鈉，不用“重”字。,有機化學藥品，其化學名叫簡單者，可采用化學名，如：苯甲酸，以習用的通俗名，如符合要用情況可盡量采用，如：甘油等；化學名較冗長者，一般以音譯法為主。 音譯 如：Morphine 嗎啡 意譯 如：chloroquinum 氯喹,天然藥物提取物，其外文明根據(jù)其植物來源命名者，中文名可結合其植物屬種名命名，如：Artemisininum 青蒿素 鹽類藥品，酸名列前，鹽基列后。 酯類藥品，可直接命名為XX酯 季銨類藥品，一般將氯、溴置于銨前 如：苯扎溴銨,放射性藥品在藥品名稱中的核素后，加直角方括號注明核素符號及其質(zhì)量數(shù)。 對沿用已久的藥名，一般不輕易變動，如必須變動，應將原有名作為副名過渡，以免造成混亂。 藥品可有專用的商品名。 藥名中的集團關系，盡可能采用通用的詞干加以體現(xiàn),二、性 狀,（一）外觀與臭味 外觀是對藥品的色澤和外表的感官規(guī)定。由于要點對本項目沒有有嚴格判斷標準，因此禁用文字對正常的外觀性狀做一般性的描述。 嗅味 嗅應是指藥物本身固有的味道，如出現(xiàn)不應有的異臭，就說明其質(zhì)量存在問題,（二）理化常數(shù) 理化常數(shù)是指溶解度、熔點、餾程、相對密度、凝點、比旋度、折光率、黏度和吸收系數(shù)等。應用精制品測出，而不是臨床藥品來測定。 （1）熔點 定義：ChP(2000)規(guī)定：熔點系指一種物質(zhì)由固體熔化成液體的溫度，熔融同時分解的溫度，或在熔化時自初熔至全熔的一段溫度。,（2）比旋度 比旋度 具有光學異構體的藥物有相同的物理性質(zhì)和化學性質(zhì)，但它們的旋光性能是不同的，一般分為左旋體、右旋體和消旋體，在有些藥物中，兩種光學異構體的藥理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多藥物的生物活性并不同，如奎寧左旋體治療瘧疾，奎尼丁右旋體治療心律不齊。 (3)溶解度 溶解度的藥品的一種物理性質(zhì)。個藥品項下選用的部分溶劑及其在該溶劑中的溶解性能，可提供凈值過制備溶液時參考，遇到又對在特定溶劑中的溶劑性能續(xù)作質(zhì)量控制是，應在該藥品檢查項下另作具體規(guī)定。,（4）折光率 對于液體藥品，特別是植物油，是一種具有定性、純度檢查作用的物理常數(shù)。 （5）吸收系數(shù) 吸光物質(zhì)在單位濃度、單位液層厚度時的吸收度 摩爾吸收系數(shù)(a): 溶液濃度 1 mol/l 液層厚度 1cm 百分吸收系數(shù)(E ): 溶液濃度 1%(g/ml) 液層厚度 1cm,1%,1cm,（6）餾程（液體藥品） 在標準壓力下，由第5滴剩34ml溫度范圍 純度高的藥品餾程短 純度低的藥品餾程長,（7）凝點 液體凝結為固體時，在短時間內(nèi)停留不變的最高溫度 （8）相對密度 20 液體藥物密度/水密度,三、鑒 別,1、常用的鑒別方法的特點 化學法操作簡便、快速、實驗成本低，應用廣，但專屬性比儀器分析法差。紅外光譜具有特征性強、操作簡便、實驗成本低等優(yōu)點。在鑒別實驗中，TLC法是色譜法中應用最廣的一種方法。,2、鑒別法選用的基本原則 方法要有一定的專屬性、靈敏性、且便于推廣 化學法與儀器法相結合 盡可能采用藥典中收載的方法 示例 見藥物分析第六版 P453,四 檢 查,中國藥典（2005年版）凡例中規(guī)定：“檢查項下包括安全性、有效性、均一性和純度要求四個方面”。 （一）雜質(zhì)檢查的內(nèi)容 1、一般雜質(zhì)：是指在自然界中分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)。 如：酸、堿、 水分、氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽等。 2、特殊雜質(zhì)；是指在個別藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)。 如：阿斯匹林中的游離水楊酸，腎上腺素中的腎上腺酮。,（二）雜質(zhì)檢查方法的基本要求 對雜質(zhì)檢查的基本要求是：要研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化。 （三）確定雜質(zhì)檢查及限量的基本原則 1、 針對性 2、 合理性,五 含量測定,含量測定通常是指對藥品中有效成分的含量測定。藥品的含量是評價藥品質(zhì)量、保證藥品療效的重要手段。含量測定必須在鑒別無誤、雜質(zhì)檢查合格的基礎上進行。 （一）含量測定常用的法定方法及其特點 1、容量分析方法 簡便、快速、較準確、儀器設備易得、在藥品檢驗中具有很大的使用價值 專屬性不高，適于高、中含量的測定 2、重量分析法 它是根據(jù)生成物的重量來確定被測物質(zhì)組分含量的方法。在重量分析中一般是先使被測組分從試樣中分離出來，轉化為一定的稱量形式,然后用稱量的方法測定該成分的含量。,準確度高，精密度好。 操作繁瑣，需時較長，樣品重量較多 3、分光光度法 （1）紫外分光光度法 準確度高，精密度較好，操作簡便，快速 （2）熒光分析法 專屬性高于紫外 （3）原子吸收分光光度法 專屬性，靈敏度均較高 4、色譜法 （1）氣相色譜法（GC） (2) 高效液相色譜法(HPLC) (3) 薄層色譜法(TLC),5、其他方法 （1）抗生素微生物鑒定方法 （2）酶分析法 （3）放射性藥品鑒定法 （4）氮測定法 （5）旋光度測定法 （6）電泳法 （二）選擇含量測定方法的基本原則 1、原料藥（西藥）的含量測定應首選容量分析法 2、制劑的含量測定應首選色譜法 3、對于酶類藥品應首選酶分析法 4、在上述方法均不適合時，可考慮使用計算分光光度法 5、對于新藥的研制，其含量測定應選用原理不同的兩種方法進行對照性測定。,（三）含量測定方法的驗證 1、對實驗室等內(nèi)容的要求 2、分析方法的驗證 （1）容量分析法的驗證：1）精密度 ：RSD一般不大于0.2%。2）準確度：以回收率表示?；厥章试?9.7%100.3%之間。（n=5） (2) UV法的驗證：1）精密度：RSD一般不大于0.2%。2）測定制劑需考察輔料干擾，回收率一般在98%102%之間3）線性關系：吸光度A一般在0.20.7,濃度點n=5。用濃度C對A作線性回精密度歸處理，得一直線，r應達到0.9999（n=5）4)靈敏度：以本法實際的最低檢測濃度表示。 （3）HPLC法的驗證：1）RSD2%。2)準確度：回收率在98%102%。3）線性范圍：濃度C對峰高h或峰面積A或被側物的響應值之比進行回歸處理，建立回歸方程，r應大于0.999。4）專屬性：如輔料有關物質(zhì)或降解產(chǎn)物對主藥的色譜峰有干擾，應排除。5）靈敏度：以S/N=3時最低檢測濃度或最小檢出量表示。,（四）含量限度的確定 1、根據(jù)不同的劑型 2、根據(jù)生產(chǎn)的實際水平 3、根據(jù)主要含量的多少 總之，藥品含量限度應根據(jù)具體情況而定。標準太高，生產(chǎn)上難以達到；藥品質(zhì)量標準太低，藥品質(zhì)量無法保證。應本著既能保證藥品質(zhì)量，又能實現(xiàn)大生產(chǎn)的原則而合理地確定。 六 貯 藏 （一）藥品穩(wěn)定性試驗的分類及目的 1、影響因素試驗 2、加速試驗 3、長期試驗 （二）藥品穩(wěn)定性試驗的條件與要求 1、影響因素試驗 （1）高溫試驗,供試品開口置于適宜的密封潔凈容器中于60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。 （2）高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，同時準確稱量試驗前后供試品