2型糖尿病藥物聯(lián)合治療的實施策略

1 2型糖尿病藥物聯(lián)合治療的意義及實施策略 世紀之交治療糖尿病的認識 以血糖為中心， 全面控制 代謝異常及多種危險因子 總原則 意義 預防、延緩各種并發(fā)癥及器官損害 3 常見糖尿病危險因子 高血糖 (空腹餐后 ) 高血壓 血脂異常 超重 /肥胖 中心性脂肪堆積 凝血機制異常 纖溶功能障礙 絕經(jīng)后激素缺乏 吸煙 4 糖尿病治療的首要目標 全面控制血糖 空腹血糖 餐后血糖 2型糖尿病聯(lián)合治療的意義 6 UKPDS血糖控制與慢性并發(fā)癥關(guān)系研究 1977 1997年 英國 23 個醫(yī)療中心參加 新診斷 2型糖尿病 5102 例 1998年發(fā)表隨機化對照試驗結(jié)果 2000年發(fā)表流行病學觀察性研究結(jié)果 7 UKPDS血糖控制主要隨機對照試驗 新診斷 2型糖尿病 飲食控制后 FPG 6 15 mmol/L n 3867 常規(guī)血糖控制 飲食為主，必要時一般用藥 n 1138 嚴格血糖控制 胰島素或磺脲，必要時 加強措施 n 2729 HbA1c 7.9 % 隨訪期 6 20年 中位數(shù) 11 年 HbA1c 7.0 % 8 UKPDS血糖試驗主要 RCT結(jié)果 終點 (事件數(shù) ) RR下降 p 值 任何糖尿病相關(guān)終點 (1401) 12 % 0.029 微血管病變 (視網(wǎng)膜 .腎 .神經(jīng) ) (346) 25 % 0.0099 糖尿病相關(guān)死亡 (414) 10 % 0.34 所有原因死亡 (702) 6 % 0.44 心肌梗死 (573) 16 % 0.052 卒中 (203) +11 % 0.52 周圍血管病變 (47) 35 % 0.15 (下肢截肢或致命性病變 ) 心衰 (116) 9 % 0.63 9 UKPDS血糖與并發(fā)癥觀察性研究 設(shè)計 目的 2型糖尿病并發(fā)癥流行病學觀察性研究 不同層次血糖控制與并發(fā)癥的關(guān)系 了解微血管病變及心血管病變出現(xiàn)是否有閾值 (于某一血糖水平，并發(fā)癥急驟上升 ) 10 納入 3642例患者作事件相對危險性研究 由每例患者年 HbA1c測定均值算出逐年 HbA1c總平均值 每例按 HbA1c總平均值進行分層，各層及 HbA1c中位數(shù)如下： 10 % 研究中含 6 %空腹血糖 (調(diào)節(jié) )減退者 (血糖 110 125 mg/dl) 事件發(fā)生率計算法：發(fā)生某一并發(fā)癥例數(shù)除以隨訪的人年數(shù)，以事件數(shù)/1000人年計算 上述計算事件發(fā)生率按性別、種族、糖尿病診斷時年齡、糖尿病病程加以校正 按基線血壓、血脂、吸煙等因子校正后，仍然有效 UKPDS血糖控制與慢性并發(fā)癥關(guān)系研究 11 UKPDS血糖與并發(fā)癥觀察性研究結(jié)果 RR下降率 終點 (事件數(shù) ) (以 HbA1c 7.5 % 聯(lián)合應(yīng)用作用機制不同的藥物 發(fā)輝不同類型藥物的優(yōu)點 避免 /減輕不同類型藥物的不足之處 提高藥物療效和安全性 一般聯(lián)合應(yīng)用 2種藥物，必要時可用 3種藥物 21 降血糖藥物按作用機制分類 胰島素及類似物 磺脲類、格列奈類 二甲雙胍 -糖苷酶抑制劑 格列酮類 研究中的新降糖藥 GLP-1 類似物， DPP-IV抑制劑 PPAR雙靶點 (、 )制劑 22 降血糖藥分類說明 皆作用于 KATP鉀通道 應(yīng)用時只選其中一個品種，必要時可換品種 不合用 2 種磺脲、 2 種格列奈或磺脲格列奈類 如合用并不能提高療效，反失去每一品種的特點 促胰島素分泌 /釋放劑 磺酰脲類 格列奈類 23 降血糖藥分類說明 胰島素增敏劑 雙胍類 格列酮類 作用機制及重點有別 二甲雙胍：主要抑制肝糖異生及肝糖輸出 格列酮類：主要提高胰島素對肌、脂肪組織的敏感性 此二類藥聯(lián)合應(yīng)用明顯強于單用其中一類 24 -糖苷酶抑制劑：阿卡波糖 抑制 -糖苷酶，延緩單糖吸收 減輕餐后高血糖、高甘油三酯血癥 減少餐后胰島素分泌：節(jié)省胰島素 /減輕 細胞負擔 單獨應(yīng)用或聯(lián)合用藥可保持降糖作用達 5年 單獨應(yīng)用不引起低血糖 不增加體重，反可降低體重 25 阿卡波糖特點及進展 促進進餐后期 (60 240分鐘 )腸道分泌 GLP-1，對糖尿病起有益影響：抑制胰高糖素、抑制食欲 高胰島素、正葡萄糖鉗夾試驗提示胰島素敏感性提高，尤其對較早期、血糖控制較佳者作用明顯 阿卡波糖不影響血管 KATP鉀通道，提示不具有類似磺酰脲類藥物對心血管系統(tǒng)的潛在不良影響 26 阿卡波糖應(yīng)用于 2型糖尿病的全過程并奏效 糖耐量低減（ IGT）階段 預防 2型糖尿病，恢復正常糖耐量 /減少心血管并發(fā)癥？ 糖尿病早期 血糖升高較輕， 細胞功能尚可，單獨用藥奏效 糖尿病中后期 可與各類降糖藥聯(lián)合用藥取得效果 27 磺脲類新品種、新劑型、新認識 格列齊特，緩釋劑 格列吡嗪，控釋劑 格列美脲 磺脲類受體 (SUR)結(jié)合位點的差別 結(jié)合及解離速度的差別 不同組織 SUR結(jié)合的選擇性 SUR1 細胞，高血糖時關(guān)閉 KATP，分泌胰島素 SUR2A 心肌細胞，缺血時 KATP開放，保護心臟免因動作 電勢縮短受損 SUR2B 血管平滑肌細胞，調(diào)節(jié)血管張力，缺血時 KATP開 放，血管舒張 對心血管潛在不良影響的差別 28 磺脲類新品種、新劑型、新認識 節(jié)省胰島素效果 在相仿降血糖效果條件下，釋放的胰島素較少 對體重的中性作用 重度低血糖的發(fā)生率較少 降血糖的“胰外作用”，不依賴于促胰島素釋放的作用 降糖以外的效果，抗氧化應(yīng)激作用、抗血小板凝集作用 29 格列奈類 促胰島素分泌劑：瑞格列奈、那格列奈 作用機制：關(guān)閉 KATP通道 與磺脲類差別 作用更快，持續(xù)時間更短 恢復餐后早期胰島素分泌的作用更顯著 更符合生理性 控制餐后高血糖的效果更好 食物吸收后低血糖發(fā)生率較低 控制餐后血游離脂酸水平的作用較強 細胞選擇性較強 瑞格列奈可慎用于腎功能輕度減退者 30 二甲雙胍 以抑制肝糖輸出為主的胰島素增敏劑 作用機制：抑制細胞表面漿細胞抗原 -1 (PC-1)表達 降低空腹及餐后作用皆效果顯著 對血脂譜具有利影響 不增加體重，有輕度降體重作用 不刺激胰島素分泌 單用甚少引起低血糖 降低 PAI-1 適用于 IGT， T2D早期，及較后作聯(lián)合治療 肥胖患者效果顯著 31 格列酮類：羅格列酮、匹格列酮 通過激活核轉(zhuǎn)錄因子 PPAR調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄 (增強或抑制 )，而明顯提高胰島素敏感性 (主要肌、脂組織，次要肝臟 ) 降低空腹及餐后血糖并降低血胰島素、 C肽、胰島素原 降血糖作用可維持 2 3 年，不減弱 HOMA 細胞功能 2 3 年內(nèi)不下降，反有上升 明顯降血游離脂酸作用 對血脂譜可起有利影響 多項指標提示有潛在器官保護作用 多項結(jié)局性隨機對照試驗已啟動 適用于 IGT， T2D早期，及較后期作聯(lián)合治療 32 胰島素用于 2型糖尿病 對空腹血糖達 250 270 mg/dl， 顯示葡萄糖毒性狀態(tài) ， 立即用胰島素控制血糖 ， 以迅速改善胰島素抵抗及 細胞功能 ， 數(shù)月以后可能改用或合用口服降糖藥 重癥監(jiān)護病人呈高血糖者 ， 應(yīng)激高血糖 ， 原潛隱糖尿病 ， 強化胰島素治療控制血糖可降低死亡率 速效胰島素類似物 Lispro或 Aspart用于餐前 ， 特慢類似物glargine或 detemir作為基礎(chǔ)補充可模擬生理性胰島素分泌 口服降糖藥效果不佳 (1種或 2種 )及時合用睡前 NPH， 按需調(diào)量 ，必要時全天用胰島素 ， 有利于改善 細胞功能 據(jù)臨床特點考慮 LADA， 有條件時多測 GAD抗體 ， 以合理采用胰島素治療 33 聯(lián)合用藥中按血糖狀況選藥 按不同血糖控制要求選藥的參考 同時改善空腹及餐后高血糖 磺脲類、雙胍類、格列酮類， 每日 2 次預混胰島素 主要改善餐后高血糖 -糖苷酶抑制劑，格列奈類 快速胰島素： Lispro， Aspart 主要改善空腹血糖 睡前 NPH Glargine， Detemir 34 不同聯(lián)合降糖療法的評價標準，效果及安全性 非結(jié)局性指標 (臨床及實驗室 ) 血糖控制良好程度 基礎(chǔ)及餐后血糖全面控制 能否長期維持血糖穩(wěn)定 對血胰島素水平的影響 明顯增加，中度增加，影響不明顯 使胰島素下降 對 HOMA 細胞功能測驗長期的影響 對血脂譜的影響 TC， LDL-C， HDL-C， TG 對血游離脂酸的影響 輕度降低，顯著降低 35 聯(lián)合降糖療法的評價標準 對體重的影響 明顯增加，輕度增加 不變，稍減 低血糖 發(fā)生率 嚴重程度 對器官損害的危險因子的影響 尿白蛋白排量，血 PAI-1水平等 反映炎癥因子的指標 C-反應(yīng)性蛋白 (CRP) 血基質(zhì)金屬蛋白 -9 (MMP-9)等 36 聯(lián)合降糖療法評價標準 不同聯(lián)合療法在血糖控制相同條件 對糖尿病結(jié)局發(fā)生率的影響 糖尿病相關(guān)死亡率 所有原因死亡率 微血管病變發(fā)生率 腎臟：明顯蛋白尿，腎衰 視網(wǎng)膜病變 神經(jīng)病變 心血管病變 (大血管病變 ) 心肌梗死 卒中 外周血管病變 阿卡波糖 可與任何其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用奏效 38 阿卡波糖加其他口服藥或胰島素 阿卡波糖以其獨特的作用機制 可與任何其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用奏效 聯(lián)合用藥方式 阿卡波糖磺脲 阿卡波糖二甲雙胍 阿卡波糖胰島素 對體重影響 與磺脲合用，體重可降低 1 公斤以上 與二甲雙胍合用，體重可降低 2 公斤以上 與胰島素合用，體重降低 0.5 1.8 公斤 39 阿卡波糖與口服降糖藥合用 1994 2000， 11 項安慰劑對照長程試驗 觀察在原磺脲或二甲雙胍效果不滿意基礎(chǔ)上隨機加安慰劑或阿卡波糖 餐后血糖下降 2.47 mmol/L (44.5 mg/dl) 空腹血糖下降 1.21 mmol/L (22 mg/dl) HbA1c 下降 0.7 % 薈萃分析 (Lebowitz) 二甲雙胍基礎(chǔ)上加用阿卡波糖 HbA1c 下降 0.7 % 磺脲類基礎(chǔ)上加阿卡波糖 HbA1c下降 0.85 % 40 阿卡波糖與口服降糖藥合用 一項原用磺脲類效差患者 隨機雙盲加用安慰劑、阿卡波糖或二甲雙胍 與安慰劑組相比 阿卡波糖組 HbA1c 下降 1.0 % 二甲雙胍組 HbA1c 下降 1.2 % 41 阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療 原用胰島素治療效果不滿意者 加用阿卡波糖或安慰劑比較效果 捷克報道 (療程 6 個月 ) 阿卡波糖 HbA1c 下降 1.5 % 安慰劑 HbA1c 下降 0.9 %， p 0.003 加拿大報道 (療程 12個月 ) 阿卡波糖使 HbA1c 下降 0.4% 餐后 90分鐘血糖下降 50 mg/dl 胰島素用藥減少， 1/3 病例減少 15 %以上 聯(lián)合降糖療法的其它模式 43 胰島素促泌劑與胰島素增敏劑合用 針對 2型糖尿病的兩大發(fā)病機制 搭配合理，臨床上可取得良好效果 有多種可能的選擇 磺脲 二甲雙胍 磺脲 格列酮 格列奈 二甲雙胍 格列奈 格列酮 44 磺酰脲類加二甲雙胍 空腹及餐后血糖 、 HbA1c皆顯著下降 對脂代謝可起有益的作用 體重的增加較單用 SU明顯減少 血漿胰島素水平較低 臨床上應(yīng)用最多 ， 歷史最久 價廉 ， 易得 45 格列吡嗪 (G)二甲雙胍 (M)一線用藥 比利時多中心，隨機，雙盲對照試驗 經(jīng)飲食控制、鍛煉未達標 2型糖尿病患者 HbA1c 7.5%至 12 % 隨機分至以下 4種片劑組 (例數(shù) ) 1. G/M (2.5 / 250 mg) 166 2. G/M (2.5 / 500 mg) 163 3. M (500 mg) 171 4. G (5 mg) 168 首 12周為調(diào)節(jié)劑量期，療程 24周 結(jié)果表明，對 HbA1c在 7.5%以上者 G/M復方片有其優(yōu)越性 血糖控制得愈快、愈佳者，輕度低血糖發(fā)生率較多，但未有因之而停藥者 需作醫(yī)療處理的低血糖于 G/M組及 G組各有 1例 46 格列吡嗪 /二甲雙胍復方片作為一線用藥 G/M G/M M G 2.5/250 2.5/500 500 5 最終平均日劑量 (mg) 7.9 / 791 7.4 / 1477 1749 16.7 基線 HbA1c均值 (%) 9.06 9.10 9.15 9.17 最終 HbA1c均值 (%) 6.93 6.95 7.67 7.36 校正 HbA1c下降值 (%) - 2.15 - 2.14 - 1.46 - 1.77 HbA1c 7%病人 % 59.6 % 57.1 % 35.1 % 43.5 % 47 磺脲類羅格列酮聯(lián)合應(yīng)用 原用磺脲類治療效差的 2型糖尿病患者 隨機分至加安慰劑組或加羅格列酮 4 mg/天 療程 26周，與安慰劑組相比，獲得以下效果： HbA1c 降低 1 % FPG降低 2.4 mmol/L 血 FFA降低 15 % HDL-C 升高 10 % LDL-C 升高 5 % 48 瑞格列奈 (REP)與胰島素增敏劑合用 124例 2型糖尿病隨機分至 3組 單用 REP，單用 RSG，合用 REP+RSG 療程 24周 HbA1c下降 : REP 0.25 %, RSG 0.41 % REP + RSG 1.3 % REP, MET分別單用及二者聯(lián)合效果比較 HbA1c下降 : REP 0.4 %, MET 0.3 % REP + MET 1.4 % 49 格列奈與格列酮聯(lián)合治療 一項研究比較了單用納格列奈 (NAT)、曲格列酮 (TRO)及二者合用治療 2型糖尿病的效果 病人 HbA1c介于 6.8 11.0 % 隨機、雙盲、安慰劑對照試驗 安慰劑組 148例 NAT 150例 (60 mg/天 ) 聯(lián)合 150例 TRO 151例 (600 mg/天 ) 試驗前飲食控制至少 4周 療程 24周，于 16周提前結(jié)束 聯(lián)合治療稍優(yōu)于 NAT， TRO單藥效果的相加 提示可能有協(xié)同作用 50 格列奈與格列酮聯(lián)合治療 安慰劑 NAT TRO 聯(lián)合 基線 HbA1c (%) 8.2 8.4 8.1 8.3 16周差別 +0.5 -0.6 -0.8 -1.7 安慰劑組校正差別 -1.0 -1.2 -2.2 空腹血漿糖 (mmol/L) 10.4 10.9 10.3 10.5 16周差別 +0.7 -0.5 -2.0 -3.2 安慰劑組校正差別 -1.2 -2.7 -3.9 51 二種胰島素增敏劑合用 二甲雙胍 (MET)+羅格列酮 (RSG) 原用二甲雙胍治療效差的 2型糖尿病患者隨機分至加安慰劑組或加 RSG組 (8 mg/天 ) 療程 26周，與安慰劑組相比可獲得以下效果： HbA1c 下降 1.18 % FPG下降 2.9 mmol/L 血游離脂酸明顯下降 4.3 mg/dl TC、 LDL-C、 HDL-C、 TG相仿 HOMA、胰島素抵抗：降低 20.4 % HOMA、 細胞功能：提高 94.2 % 二種胰島素增敏劑聯(lián)合應(yīng)用可改善糖代謝，降低 FFA，改善胰島素抵抗及 細胞功能 52 UKPDS 磺脲繼發(fā)效差加用二甲雙胍與并發(fā)癥發(fā)生率及病死率 原單用磺脲 (氯磺丙脲或格列本脲 ) 療程 6年以上 ， 繼發(fā)效差 中位數(shù)空腹血糖約 9 mmol/L 中位數(shù) HbA1c 8.2 % 于 1990年調(diào)整治療方案 半數(shù)病例加用二甲雙胍 (268例 ) 半數(shù)病例繼續(xù)單用磺 酰 脲 (269例 ) 53 UKPDS 磺脲繼發(fā)效差加用二甲雙胍對糖代謝影響 隨訪時間： 6.6年 中位數(shù) HbA1c 磺脲加二甲雙胍 7.7 % 差別 0.5 % 單用磺脲 8.2 % 中位數(shù)空腹血糖 磺脲加二甲雙胍組較單用磺酰脲組低 15% 54 UKPDS 磺脲繼發(fā)效差加用二甲雙胍對糖尿病并發(fā)癥的影響 終點 SU MET SU 所有糖尿病相關(guān)終點 (即慢性并發(fā)癥 ) 81 82 心肌梗死 (致命及非致命性 ) 33 31 糖尿病相關(guān)死亡 26 14 55 UKPDS 磺脲加二甲雙胍與單用磺脲糖尿病相關(guān)死亡的比較 終點 SU+MET SU 糖尿病相關(guān)死亡 26 14 心肌梗死 17 10 腎衰 1 1 卒中 5 1 猝死 3 2 56 聯(lián)合療法模式 口服降糖藥加睡前胰島素 (NPH) 無需住院治療 小劑量 NPH開始，按需逐步增加 血漿胰島素水平升高較輕微 體重增加輕微 降低夜間至空腹血糖，減輕高血糖毒性 加強口服降糖藥療效 57 糖代謝 (空腹 、 餐后血糖 )及 HbA1c皆顯著下降 低血糖發(fā)生率較多 體重增加較多 血漿胰島素水平略高 不同磺脲品種有差別 磺脲類加睡前胰島素 (NPH) 58 二甲雙胍加睡前胰島素 (NPH) 糖代謝改善 (空腹 、 餐后 )及 HbA1c下降皆甚顯著 低血糖發(fā)生率較低 對脂代謝可起有益的作用 體重增加較單用胰島素明顯較少 血漿胰島素水平較低 心血管危險因子較少 59 睡前胰島素 4種方案比較 B Ins B Ins B Ins B Ins 格列本脲 二甲雙胍 格列、雙胍 晨 Ins HbA1c (%) -1.8 -2.5 -2.1 -1.9 體重 (kg) 3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0 低血糖平均 次數(shù) /例年 3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6 Ins年終 劑量 /晚 * 243 369 203 243 *用格列本脲及 2次 Ins者， B Ins劑量較小與低血糖較多的限制性有關(guān) 60 睡前胰島素 (B Ins)聯(lián)合 口服藥或上午胰島素的治療效果 -5-4-3-2-1012345SU+Ins Met+Ins SU+Met+Ins Ins(一天兩次） 體重（公斤） HbA1c（ %） Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999,130:389-96 61 聯(lián)合療法模式：口服降糖藥三聯(lián)療法 SU+MET+阿卡波糖 原合用 SU MET效差