慢性乙肝治療目標(biāo)、策略及挑戰(zhàn)

慢性乙肝治療目標(biāo)、策略及挑戰(zhàn) 北大醫(yī)院 斯崇文 教授 慢性乙型肝炎是進展性疾病 慢性乙型肝炎的自然史 (5年病情的進展及病死率 ) 死亡 肝細(xì)胞性肝癌 失代償性肝硬化 肝硬化 慢性肝炎 非活動性肝病 活動性肝病 12-20% 20-23% 6-15% 86% 45% Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989; Ikeda K et al. J Hepatol 1998. 持續(xù)高 HBV載量是慢性乙肝病情進展 的主要病因 血清 HBV DNA水平與肝組織病變的相關(guān)性 基線 HBV DNA 水平 , log10 copies/mL log10 HBV DNA 中位數(shù)的降低 組織學(xué)活動度（HAI）在未經(jīng)抗病毒治療患者中， HAI與HBV DNA的相關(guān)性 (r=0.78; P=0.0001) 在經(jīng)過抗病毒治療的患者中， HAI與 HBV DNA改變的相關(guān)性 (r=0.96; P 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0) 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 生存分布函數(shù)生存時間 (年 ) 低水平 HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1) Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362 慢性乙肝病死率與基線 HBV病毒載量的關(guān)系 Yang HI, et al. N Engl J Med, 2002 累計發(fā)生率(%) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 HBsAg(+), HBeAg(+) HBsAg(+), HBeAg(-) HBsAg(-), HBeAg(-) 乙型肝炎與發(fā)生肝細(xì)胞癌的危險性 臺灣 11 893例男性乙肝進展及肝細(xì)胞癌發(fā)生的研究 12 10 8 4 2 0 6 年限 RR = 60.2 RR = 9.6 持續(xù)抑制病毒復(fù)制是治療的關(guān)鍵！ 持續(xù)抑制 HBV 復(fù)制 治療目標(biāo) 持續(xù)抑制病毒是降低肝臟損害的關(guān)鍵。長期目標(biāo)是預(yù)防肝臟失代償、向肝硬化和 /或肝細(xì)胞癌的進展，延長生命 1 持續(xù)抑制乙肝病毒復(fù)制和肝病的復(fù)發(fā) 2 最大限度地長期抑制或消除 HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長存活時間和改善生活質(zhì)量 3 清除或顯著抑制乙肝病毒復(fù)制，阻止肝病進展為肝硬化或肝癌 4 1. APASL Guideline 2005, 2. AASLD Guideline 2004, 3. 中國慢性乙肝防治指南 2005, 4. A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US 美國乙型肝炎治療指南 Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:87-106. HBeAg HBV DNA (copies/mL) ALT 處理 + 2ULN 治療 - 2ULN 治療 美國乙型肝炎治療指南 : 肝硬化患者 HBV DNA (copies/mL) 處理 1000 拷貝 /mL 30% HBV DNA 3 log10 70% HBV DNA 3 log10 70% HBV DNA 0.5mg/dL 下次隨訪證實 2 (2%) 0 4 (2%) 0 2 (2%) 0 血磷 1.4 到 0.5mg/dL的肌酐值升高，其中 5例最高值均超過正常范圍，但 5例均未經(jīng)下次隨訪證實。 各組中均沒有發(fā)現(xiàn)確認(rèn)的血清磷值 1 yr)治療 HBeAg- 40% HBeAg+ 48% HBeAg+ 12% 需要長期治療 12% HBeAg 消失 或血清轉(zhuǎn)換 血清轉(zhuǎn)換后 6 12月 可以停止治療 需要長期治療 一年后無血清轉(zhuǎn)換 HBeAg陽性患者 拉米夫定長期治療 27 37 54 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 2 3 4 5 療程（年） 患者 (%) ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26) 拉米夫定： ALT升高患者治療 5年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換 Guan, et al. 2002 血清轉(zhuǎn)換 = HBeAg陰性 與 HBeAb陽性 24375161 6038111716010203040506070非 -YM D D 變異 YM D D 變異病人比例(%)第 1 年 第 2 年 第 3 年 第 4 年 第 5 年賀普丁治療 5 年 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 15/55 M=0 18/49 M=6 26/51 M=4 32/52 M=3 30/50 M=5 O=5 O=44 O=1 O=1 5/155 M=0 11/134 M=0 17/150 M=0 27/152 M=5 26/155 M=2 M = 遺失數(shù)據(jù) O = 觀察的例數(shù) 患者在第 4年進入觀察 患者在第 5年進入觀察 復(fù)發(fā)率%Ryu et al. J Hepatology. 2003;39:614-619. 6 months 1 year 2 years 停止治療 持久應(yīng)答至少 2年后再停藥 HBeAg及 HBVDNA復(fù)發(fā)率 HBV DNA 陽性 HBeAg 陽性 15% 21% 31% 11% 13% 16% 0 10 20 30 40 50 病人在 HBeAg消失并且 HBVDNA被抑制后繼續(xù)接受拉米夫定治療 24 月 (病人數(shù) = 85) 停藥后隨訪最長至 2年 拉米夫定基因型耐藥累計發(fā)生率 Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687. 可檢測到的YMDD變異, %年 1 (n = 335) 2 (n = 93) 3 (n = 58) 4 (n = 58) 基線 0 42 53 70 24 0 100 75 50 25 63名病人拉米夫定治療一年時如 HBeAg仍陽性，繼續(xù)治療 2年 65% 發(fā)生拉米夫定耐藥 非 YMDD變異病人比 YMDD變異病人病情更加容易改善且不易惡化 8/11的病人肝硬化好轉(zhuǎn) , 12/19的病人橋接纖維化改善 ; 只有一個病人進展為肝硬化 長期存在 YMDD變異者獲得的改善 最少 - 3名進展為橋接纖維化的病人均存在 YMDD 2年 拉米夫定長期 (3 年 ) 治療 組織學(xué)益處 (美國臨床試驗 ) Dienstag et al. Gastroenterology. 2003;124:108. 拉米夫定 長期治療 (3年 )改善肝臟纖維化 橋接 纖維化改善的患者 (%) 54 83 63 15 9 20 10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 12/19 3/33 進展 為橋接纖維化的患者 (%) 7/13 5/6 YMDD陽性 無 YMDD 總的 3/20 Dienstag et al. Gastroenterol 2003 拉米夫定長期治療肝硬化患者的臨床益處 651名患者來自 9個亞太國家的 41個中心 平均年齡 44歲 HBeAg+ 或 HBeAg- Ishak 分期 4 按 2:1隨機分入拉米夫定或安慰劑組 主要終點： 疾病進展的時間 CPT增加 2, HCC, SBP, 靜脈曲張出血 , 肝臟相關(guān)死亡 治療中位時間， 32 月 (范圍 , 0-42 月） 研究在第二次階段分析時終止 Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 患者, %安慰劑 (n = 215) 拉米夫定 (n = 436) 所有 P值 .05 18% 9% 7% 8% 3% 4% 0 10 20 30 臨床終點 CPT 增加 肝細(xì)胞性肝癌 拉米夫定長期治療代償期肝硬化的臨床益處 野生型 (n=221) YMDD變異 (n=209) (49%) 隨機化之后的時間 (月 ) 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 拉米夫定長期治療可延緩疾病進展 疾病進展的患者 % 安慰劑 (n=215) YMDD變異 野生型 安慰劑 5% 13% 21% Liaw et al, NEJM 2004 HBeAg陽性患者 阿德福韋酯長期治療 阿德福韋酯長期治療 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率和 ALT復(fù)常率 血清 HBV DNA 1000 拷貝 /mL)的樣本進行分析 144周時 ADV 耐藥的發(fā)生率 (3%, 2/65) Marcellin et al. Hepatology. 2004;40:655A. HBeAg陰性患者 拉米夫定長期治療結(jié)果 拉米夫定治療 4年 HBeAg陰性患者 Gaia et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: 287. 患者, %月 22 74 42 94 n = 83 66 60 39 8 34 40 59 0 100 12 24 36 48 病毒學(xué)應(yīng)答 病毒反彈 75 50 25 N = 94 0/7 肝癌 應(yīng)答者中 回顧性，歷史對照的研究 希臘 4個中心 201位 HBeAg陰性患者接受拉米夫定長期治療 209 例干擾素治療的歷史數(shù)據(jù)作對照 195 例未經(jīng)治療的歷史數(shù)據(jù)作對照 未入組失代償患者 拉米夫定長期治療 HBeAg陰性患者 Papatheodoridis et al. Hepatology. 2005;42:121-129. Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129 Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129 Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129 Papatheodoridis G V,et al.HEPATOLOGY 2005;42:121-129 HBeAg陰性慢性乙肝結(jié)局和對拉米夫定治療病毒學(xué)應(yīng)答的關(guān)系 回顧性分析 20個意大利肝病中心 656 名拉米夫定治療 HBeAg陰性慢性乙肝患者 拉米夫定治療中位時間為 22月 Di Marco et al. Hepatology. 2004;40:883-891. HBeAg陰性慢性乙肝結(jié)局和對拉米夫定治療病毒學(xué)應(yīng)答的關(guān)系 拉米夫定治療病毒學(xué)反彈后未發(fā)生疾病進展的比例 17.7%發(fā)生病毒學(xué)反彈的病人有肝炎復(fù)發(fā) 慢性肝炎 (n = 17); CTP A 肝硬化 (n = 15); CTP B/C 肝硬化 (n = 5) 病毒學(xué)反彈后發(fā)生疾病進展的危險性在肝硬化患者高于慢性乙肝患者 (P 1.5 x正常上限 HBeAg陰性患者 阿德福韋酯長期治療結(jié)果 活檢 (4年隊列 ADV 基線 ) 肝臟活檢 活檢 (4年隊列 第 1年 ADV) 活檢 * ADV 10 mg/天 組在 48周時再隨機以 2： 1的比例分組 . * 病人轉(zhuǎn)入一個一般性開放研究 . 選擇性肝臟活檢 0 Wk 48 Wk 96 Wk 144 ADV (n = 55) ADV (n = 70) 安慰劑 (n = 62) ADV * (n = 123) ADV (n = 60) ADV (n = 80) 安慰劑 * (n = 40) 阿德福韋酯治療 HBeAg陰性患者 : 240周 活檢 Wk 240 Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492. ADV (n = 55) ADV (n = 40) 共 5年 ADV (5年隊列 ) 共 4年 ADV (4年隊列 ) HBeAg陰性患者接受阿德福韋酯持續(xù)治療5 年 68% 75% 71% 72% 77% 67% 78% 75% 0 20 40 60 80 100 患者, %血清 HBV DNA 50% 有橋接纖維化或肝硬化的好轉(zhuǎn) 4年和 5年隊列研究中 Ishak 纖維化評分 Hadziyannis et al. AASLD 2005. Abstract 72492. 0 20 40 60 80 0 1 2 3 4 5 阿德福韋治療年數(shù) Ishak 纖維化評分下降 1分 病人的比例 5年隊列 4 年隊列 t 患者, %17/24 (71%) P = .005* 12/22 (55%) *Cochran-Armitage精確檢驗對 5年隊列研究隨時間變化趨勢 1 名病人同時接受拉米夫定治療 . 慢性乙肝長期治療中耐藥的管理 廣州南方醫(yī)院 侯金林 教授 具有抗乙肝病毒活性的化合物 *目前已批準(zhǔn)治療 HIV感染 *在韓國進行 III期臨床試驗 藥物類型 已獲批準(zhǔn) III期臨床試驗 II期臨床試驗 核苷類似物 拉米夫定 * 恩替卡韋 克拉夫定 * Emtricitabine* 汰比夫定 Elvucitabine Valtorcitabine Amdoxovir Racivir LB80380 核苷酸類似物 阿德福韋酯 替諾福韋 * Alamifovir Pradefovir 細(xì)胞活素 -干擾素 Peg-干擾素 -2a 耐藥變異的定義 基因型耐藥 (Genotypic Resistance): 已發(fā)現(xiàn)在抗病毒治療中產(chǎn)生的 HBV基因組變異 病毒學(xué)反跳 (Virologic Rebound): 發(fā)生基因型耐藥后，血清 HBV DNA水平反彈 臨床反跳 (Clinical Breakthrough): 病毒學(xué)反跳伴有 ALT水平升高或肝組織學(xué)惡化 表型耐藥 (Phenotypic Resistance): 體外試驗證實對抗病毒藥物的敏感性下降，與基因型耐藥相關(guān) 臨床反跳 交叉耐藥 (Cross Resistance): 一種藥物選擇出的變異株，對其他抗病毒藥物同樣也耐藥 與耐藥相關(guān)的病毒變異 1. Allen et al. Hepatology. 1998; 27:1670-1677. 2. Gish et al. J Hepatol. 2005;43:60-66. 3. Qi et al. J Hepatol. 2004;40(Suppl 1):20-21. 4. Tenney et al. AAC. 2004;48:3498-3507. 5. Lai et al. Gastroenterology. 2005;129:528-536. 6. Sheldon et al. Antivir Ther. 2005;10:727-734. V173L L180M M204I/V LAM1 / FTC2 ETV*4 T184A/G/I/S S202G/I M250V ADV3 A181V N236T LdT5 M204I * 所有恩替卡韋變異發(fā)生于已出現(xiàn) YMDD變異的患者中 TDF6 A194T HBV DNA聚合酶 A B C D D 交叉耐藥分析 在實驗室分析中，幾種耐藥變異影響對其他藥物的敏感性 對治療結(jié)果的影響尚不明確 1. Zoulim F. Antiviral Res. 2004;64(1):1-15. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398. 3. Locarnini et al. EASL 2005. Abstract 36. *對敏感性參數(shù)的影響 ; 根據(jù)實驗室分析的結(jié)果 , 不是根據(jù)患者研究 耐藥變異 拉米夫定耐藥 (L180M + M204V) 阿德福韋酯耐藥 (N236T) 阿德福韋酯耐藥 (A181V) 變異導(dǎo)致在某種程度上對下列藥物的敏感性下降 * 恩替卡韋 恩曲卡濱 克拉夫定 汰比夫定 Elvucitabine 克拉夫定 替諾福韋 拉米夫定 恩替卡韋 仍保持充分活性的藥物 阿德福韋酯 替諾福韋 拉米夫定 恩曲卡濱 恩替卡韋 汰比夫定 替諾福韋 ALT BIL HBV DNA HBV DNA (pg/ml)Lamivudine 0 100 200 300 400 500 600 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 BIL(mol/L) ALT(IU/L)Response Genotypic Phenotypic ADV 基因型耐藥和表型耐藥的臨床過程 基因型耐藥和表型耐藥 LAM ETV ADV LdT TDF Genotypic / Phenotypic 先或同步 先 先或同步 晚或同步？ ？ 長期治療可導(dǎo)致病毒變異株的出現(xiàn) 恩替卡韋 在未經(jīng)核苷類似物治療的患者中， 96周病毒學(xué)反跳發(fā)生率為 0%（ 48周時排除 19例無應(yīng)答患者） 在拉米夫定失效患者中，治療 48周基因型耐藥發(fā)生率為 7%， 96周為 10 汰比夫定 在未經(jīng)核苷（酸）類似物治療的患者中，經(jīng)基因型分析證實汰比夫定治療 52周病毒學(xué)反跳為 4.5% 拉米夫定 * 阿德福韋酯 2% 0 20 40 60 80 100 1 2 3 4 耐藥變異發(fā)生率% 治療的年數(shù) 24% 42% 53% 70% 11% 18% 0% 1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004. Abstract 1152. 29% 5 累計基因型變異率 *該研究未獲得 5年研究數(shù)據(jù) 耐藥后的臨床結(jié)果：臨床獲益的喪失 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率下降 1 組織學(xué)改善的逆轉(zhuǎn) 2 疾病進展發(fā)生率升高 3 肝硬化患者疾病嚴(yán)重惡化 4,5 移植失敗的風(fēng)險和肝移植患者死亡 6 1. Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Dienstag et al. Gastroenterology. 2003;124:105-117. 3. Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 4. Yuen et al. J Hepatol. 2003;39: 850-855. 5. Si Ahmed et al. Hepatology. 2000;32: 1078-1088. 6. Mutimer et al. Gut. 2000;46:107-113. 拉米夫定延緩?fù)砥诟尾』颊叩募膊∵M展和肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生 拉米夫定治療 3年的患者肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生率下降 拉米夫定治療組 HCC發(fā)生率為 3.9% ，而安慰劑組為7.4% Hazard比 = 0.49; P =0.047 YMDD 變異影響的疾病進展時間 在拉米夫定治療過程中 ， 49%的患者發(fā)生 YMDD變異 變異的拉米夫定治療組為 13%， 拉米夫定治療野毒株的患者為 5% Liaw et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531. 野生型 (n=221) YMDD變異 (n=209) (49%) 隨機化之后的時間 (月 ) 0 5 10 15 20 25 0 6 12 18 24 30 36 拉米夫定延緩?fù)砥诟尾』颊叩募膊∵M展 疾病進展的患者 % 安慰劑 (n=215) YMDD變異 野生型 安慰劑 5% 13% 21% Liaw et al, NEJM 2004 耐藥突變對臨床治療的影響 1. 預(yù)防 2. 監(jiān)測 3. 診斷 4. 耐藥出現(xiàn)時的處理 在臨床治療中預(yù)防耐藥的發(fā)生 使用抗病毒療效理想的藥物 選擇長期治療耐藥發(fā)生率低的藥物 采用耐受性好、使用方便的治療方案， 避免序貫性單藥治療和治療中斷 考慮聯(lián)合治療方案 保證依從性 對于未來有效的治療選擇，預(yù)估其耐藥發(fā)生的可能性 1. Richman J Virol. 2001;27:1670-1677. 2. Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15. 采用聯(lián)合治療方案預(yù)防拉米夫定耐藥的發(fā)生 1. Sung et al. J Hepatol. 2003 ;38(suppl 2):25-26. 2. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004; 351:1206-1217. 3. Lau et al. Hepatology. 2004;40:171A. Sung1 Marcellin2 Lau3 LAM+ADV LAM+Peg LAM+Peg 耐藥發(fā)生率*, %治療一年后的耐藥發(fā)生率 20% 18% 34% 2% 1% 11% 0 20 40 60 80 100 LAM LAM LAM 監(jiān)測耐藥的發(fā)生 血清 HBV DNA 是最好的監(jiān)測指標(biāo) 采用敏感的 PCR方法檢測 HBV DNA 每次監(jiān)測使用相同的檢測方法 根據(jù)以下幾項調(diào)整監(jiān)測頻率 : 疾病的嚴(yán)重性 肝臟疾病較輕 : 至少每 6個月一次 進展性肝病 /肝硬化 : 每 3個月一次 耐藥的情況 采用阿德福韋酯或恩替卡韋治療時不需要像采用拉米夫定治療時那樣頻繁監(jiān)測，至少在治療初始時可以減少監(jiān)測頻率 1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9:679-693. 2. Keeffe et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004.;2:87-106. 診斷 : 治療失敗的原因 治療失敗的定義 血清 HBV DNA水平與抗病毒治療中達到的最低點相比，反跳 1.0 log 排除非 HBV相關(guān)的導(dǎo)致治療失敗的原因 依從性 患者個體的代謝因素 ? 通過 HBV變異株的檢測確定耐藥的發(fā)生 識別變異株有利于確定后續(xù)的治療策略 (交叉耐藥 ) 1. Locarnini et al. Antivir Ther. 2004;9: 679-693. 2. Brunelle et al. Hepatology. 2005;41:1391-1398. ALT BIL HBV DNA HBV DNA (pg/ml)Lamivudine 0 100 200 300 400 500 600 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 BIL(mol/L) ALT(IU/L)Response Genotypic Phenotypic ADV 基因型耐藥和表型耐藥處理？ 耐藥的處理 1. Leung et al. Hepatology. 2001;33:1527-1532. 2. Liaw et al. N Engl J Med. 2004; 351:1521-1531. 3. Delaney et al. AAC. 2001;12:1-35. 4. Gish et al. J Hepatol. 2004;40(suppl 1):127. 5. Peters et al. Gastroenterology. 2004;126: 91-101. 6. Zoulim Antivir Res. 2004; 64:1-15. 7. Chin et al. AAC. 2001; 45: 2495-2501. 在一些患者中比不治療要好 ?1 有疾病重新活動和惡化的風(fēng)險 2 選擇出其它的耐藥變異 3 繼續(xù)現(xiàn)有的藥物 更換新的藥物 加入新的藥物 對變異株可能較對野生株更有效 7 考慮到交叉耐藥的風(fēng)險 6 在更換藥物期間有 ALT升高的風(fēng)險 4,5 應(yīng)考慮到有交叉耐藥的風(fēng)險 6 耐藥的處理 : 怎樣選擇一個新的藥物 ? 根據(jù)耐藥的特點 : 體外表型檢測 在組織培養(yǎng)中評估藥物敏感性 根據(jù)臨床藥效特點 : 阿德福韋酯 : 對于所有類型的拉米夫定耐藥變異株均有效 1 拉米夫定 : 對 N236T變異株有效 2；對 A181V變異株活性下降 恩替卡韋 : 抑制拉米夫定變異株需要雙倍劑量 ; 其針對變異株的療效不如其對野生株的療效 3 1. Westland et al. J Virol Hepatiti.s 2004;11:1-7. 2. Xiong et al. J Hepatol. 2003; 38(suppl 2):182. 3. Sherman et al. Hepatology. 2004;40(suppl 1): 664A. 耐藥的處理 : 聯(lián)合治療抑或換藥 ? 單位點的變異株自然存在 包含多位點的基因型變異自然存在或發(fā)生的可能性不大 重新治療可引起耐藥株的快速重現(xiàn) cccDNA作為一個基因庫，可以快速重新選擇出耐藥變異株 將不同交叉耐藥特點的藥物聯(lián)合治療