超聲造影研究新進(jìn)展

超聲造影研究新進(jìn)展 超聲造影劑是一種粉沫樣的物質(zhì)。直至今日，它在全世界各種檢查和診斷中已被使用超過 10萬次。現(xiàn)在我們多數(shù)使用的是 20世紀(jì) 50年代和 60年代發(fā)展和改進(jìn)的所謂“離子型”造影劑。本文講述的超聲造影劑是一類能夠顯著增強(qiáng)超聲檢測(cè)信號(hào)的診斷用藥，在人體微循環(huán)和組織灌注檢驗(yàn)與成像方面，用超聲造影劑進(jìn)行超聲檢測(cè)，簡(jiǎn)便、耗時(shí)短而且實(shí)時(shí)無創(chuàng)、無輻射，具有其他檢查方法如 CT、 MRI等無法比擬的優(yōu)點(diǎn)。與常規(guī)超聲成像相比，可以顯著提高對(duì)病變組織在微循環(huán)灌注水平的檢測(cè)。因此，超聲對(duì)比顯影成為超聲領(lǐng)域中最前沿的跨學(xué)科的研究重點(diǎn) 1。 1 概述 1.1 公認(rèn)的超聲造影劑（ USCAs） 始于 1968年， Gramiak 和 Shah報(bào)道注射吲哚篝綠（ indocyanine）沖生理鹽水或葡萄糖液進(jìn)行 M模式的超聲心電圖檢查，所得圖像明顯增強(qiáng)。 1.2 超聲造影劑的歷史及發(fā)展 1.2.1 第一代超聲造影劑 以空氣為內(nèi)含物，微泡在血管內(nèi)的持續(xù)時(shí)間由下式?jīng)Q定： T=ro2.r/2D Cs，其中 ro為氣泡半徑， r為內(nèi)涵氣體密度， D為氣體的彌散度， Cs為氣體在血液中的 飽和度。第一代超聲造影劑的物理特性，決定了它持續(xù)時(shí)間短，容易破裂，從而限制了臨床應(yīng)用中觀察和診斷的時(shí)間。 1.2.2 第二代造影劑 最大的優(yōu)勢(shì)在于在合適的超聲強(qiáng)度（直接聲壓 DP）的作用下，氣泡能夠有很好的非線性作用下的震動(dòng)而不破裂。根據(jù)這一特點(diǎn)，超聲設(shè)備的低機(jī)械指數(shù)實(shí)時(shí)成像，被認(rèn)為是超聲發(fā)展過程中的一個(gè)革命性技術(shù)，有專家的下述評(píng)說，現(xiàn)已被廣泛接受：“超聲造影劑和實(shí)時(shí)超聲造影，是繼實(shí)時(shí)二維成像、多普勒和彩色成像之后的第三次革命?！?2 超聲造影劑的類型及相關(guān)技 術(shù) 2.1 超聲造影劑的類型 目前造影劑根據(jù)劑型及成分的不同，可分為： (1)自由氣體； (2)包裹氣體； (3)混懸液； (4)膠體溶液； (5)水溶液。各種超聲造影劑： (1)靶相超聲造影劑； (2)微膠囊造影劑：包括蛋白質(zhì)空氣微膠囊超聲造影劑、氟碳?xì)怏w微膠囊超聲造影劑、可生物降解高分子微膠囊超聲造影劑； (3)團(tuán)注超聲造影劑； (4)微泡超聲造影劑； (5)多聚體聲學(xué)造影劑； (6)包膜超聲造影劑。 2.2 相關(guān)技術(shù) 2.2.1 二次諧波技術(shù) 不同 大小的微泡對(duì)應(yīng)于一定頻率的聲波不僅可散射相同頻率的回波（基波），尚可產(chǎn)生 2倍于發(fā)射頻率的回波（諧波），甚至 3倍、 4倍或 1/2頻率的回波，而人體的組織無此特性，即在諧波頻率時(shí)，微泡造影劑的背向散射強(qiáng)度遠(yuǎn)高于人體的組織。 2.2.2 瞬間反應(yīng)成像 利用瞬時(shí)能量散射特性研制出了間斷觸發(fā)成像技術(shù)，即當(dāng)暫時(shí)終止探頭發(fā)射后，再次啟動(dòng)探頭時(shí)，此時(shí)微泡造影劑的信號(hào)最強(qiáng)，圖像質(zhì)量最佳，該增強(qiáng)效應(yīng)是瞬時(shí)的，并且聲波是第一次接觸微泡時(shí)散射效果最佳。 2.2.3 定量檢測(cè)技術(shù) 團(tuán) 注聲學(xué)造影劑在組織局部形成二維或 Doppler增強(qiáng)的動(dòng)態(tài)過程，影可通過描繪局部的時(shí)間 -強(qiáng)度曲線進(jìn)行研究。 2.2.4 微膠囊技術(shù) 為了進(jìn)一步提高氣泡的穩(wěn)定性、降低氣泡的尺寸，研究人員使用了微膠囊技術(shù)。微膠囊技術(shù)是近 20 年來迅速發(fā)展的先進(jìn)技術(shù)。微膠囊是由芯材和壁材組成，壁材包括糖類、脂類、揮發(fā)性蛋白質(zhì)以及各種天然和合成的高分子等，芯材是不穩(wěn)定的化合物，包括液體或氣體 2， 3。 2.2.5 脈沖反相諧波顯像（ pulse inversion harmonic imaging， PIHI）技術(shù) 優(yōu)點(diǎn)是：二維圖像質(zhì)量好，檢測(cè)諧波信號(hào)更敏感 4，增加了造影劑的靈敏性和飽和度 5。國(guó)外 Kim AY 6在流動(dòng)的人體模型上，分別用基波、二次諧波和 PIHI 3種成像技術(shù)觀察血流，改變機(jī)械和超聲波發(fā)射方式（連續(xù)和間歇式發(fā)射），結(jié)果發(fā)現(xiàn)在流速為 10cm/s時(shí)， PIHI顯示的信號(hào)最好。 Lefevre F等 7采用脈沖反相顯像和間歇觸發(fā)技術(shù)觀察造影后移植腎，發(fā)現(xiàn)團(tuán)注造影劑 SHU580A后，存在皮質(zhì)病變和腎動(dòng)脈狹窄的移植腎峰值時(shí)間、灌注和清除斜率明顯升高（ P=0.0001），故 指出觸發(fā)脈沖反相顯像技術(shù)可以提供有關(guān)移植腎皮質(zhì)血管分布的形態(tài)學(xué)及定量信息。 3 超聲造影的診斷應(yīng)用 3.1 超聲造影在診斷乳腺腫塊中的應(yīng)用 本研究探討經(jīng)靜脈超聲造影增強(qiáng)彩色血流信號(hào)在乳腺腫塊鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值 8。 3.2 超聲造影劑在診斷胰腺腫瘤中的應(yīng)用 胰腺腫瘤發(fā)病率居高不下，且惡性程度高，早期手術(shù)至關(guān)重要。目前診斷方法雖多，但對(duì)于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)仍有一定限制。而超聲造影劑可以增強(qiáng)腫瘤內(nèi)血流的顯現(xiàn)，通過觀察血流圖像，提高診斷 準(zhǔn)確率 9。 3.3 肝腫瘤超聲造影的血流動(dòng)力學(xué)診斷研究 彩色多普勒技術(shù)探測(cè)肝腫瘤血流動(dòng)力學(xué)變化，為腫瘤鑒別診斷提供了客觀依據(jù)。經(jīng)外周靜脈注射聲學(xué)造影劑為超聲造影的最新發(fā)展，其操作簡(jiǎn)便、安全，對(duì)提高超聲診斷的敏感性、特異性有重要價(jià)值 10。 3.4 經(jīng)周圍靜脈 SonoVue 超聲造影診斷腎動(dòng)脈狹窄價(jià)值的探討 經(jīng)周圍靜脈注入 SonoVue超聲造影劑后，多普勒信號(hào)增強(qiáng)時(shí)間可以滿足臨床工作的需要，選擇造影的適應(yīng)證可以提高造影劑應(yīng)用價(jià)值，分析造影結(jié)果時(shí)需正確認(rèn) 識(shí)造影偽像 11。 3.5 超聲造影診斷移植腎急性腎小管壞死的實(shí)驗(yàn)研究 超聲造影結(jié)合 TIC 定量分析，可客觀反映移植腎急性腎小管壞死血流灌注變化，為診斷移植腎急性腎小管壞死提供了可行的新方法 12。 4 超聲造影劑在治療上的應(yīng)用和發(fā)展前景 4.1 增強(qiáng)治療性超聲的溶栓作用 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn) 13， 14表明：治療性超聲 (US) 通過空化效應(yīng)能加速尿激酶 (UK) 等向血栓內(nèi)滲透，增強(qiáng)其生物活性。而超聲造影劑可增強(qiáng)超聲的這種溶栓作用。 Tachibana等 15， 16用 170kHz， 15W/cm2 的超聲照射注入 UK的離體血栓，并加入 Albunex，孵育 60min后測(cè)量血栓重量減少的百分率。結(jié)果表明：?jiǎn)斡?UK的溶栓率為 (2616 418)%， UK+US為 (3313 518)%， UK+US+Albunex(5113 17)%， Albunex明顯增強(qiáng)了超聲的助溶作用。這是因?yàn)?Albunex微泡能降低空化閾值，增加空化量，促進(jìn)空化效應(yīng)。 Albunex是第一代超聲造影劑，微泡氣體為空氣，屬于 RA SDA (room air filled sonicated dextrose albumin) 微泡。 Porter 等 17用 20kHz， 115W/cm2 的超聲照射輸入 UK的體外血栓，同時(shí)注入 RA SDA 或 PESDA(perfluorocarbon-exposed sonicated dextrose albumin) 微泡。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明： (1)PESDA+US的溶栓效果高于 RA SDA+US (43 17) (28 9)%) (P0.05)。 (2)PESDA+US 與 US+UK(48 9%)的溶栓效果相似，說明 PESDA+US不用溶栓藥也能促進(jìn)血栓溶 解。 (3)PES2DA+US+UK 的溶栓作用最大 (60 14)%。 4.2 微泡超聲造影劑 微泡超聲造影劑特別是氟碳類氣體的超聲造影劑的研制成功并應(yīng)用于臨床，推動(dòng)了超聲診斷的發(fā)展。目前，國(guó)外批準(zhǔn)上市的微泡超聲造影劑有：Albunex、 Sonovue、 AI 2700 和 Optison 069。正在研制中的微泡超聲造影劑有 PESDA、 Aerosomes(MRX115)和 Sonovist SHU563A等。微泡超聲造影劑現(xiàn)用于體內(nèi)許多重要器官 (如肝、腎、子宮、卵巢等 ) 和心血管系統(tǒng)的 血流供應(yīng)情況的檢查，尤其對(duì)于左右心腔和心肌的超聲造影已取得了重大成就。微泡超聲造影劑在診斷上應(yīng)用日益廣泛，近來的研究表明，它在治療方面還有很大的潛力。 4.2.1 增強(qiáng)治療性超聲的溶栓作用 微泡在聲場(chǎng)中破壞時(shí)產(chǎn)生的空化作用可以有助于溶解血栓。 Luo 等 16研究表明，微泡超聲造影劑能加速體內(nèi) UK等向血栓內(nèi)滲透，可增強(qiáng)治療性超聲的溶栓作用。 Nishioka 等 18的體內(nèi)外研究表明， DDFP 微泡超聲造影劑能夠增強(qiáng)超聲的空化效應(yīng)，有明顯的溶栓功效。 4.2.2 攜帶藥物或治療基因的載體 微泡超聲造影劑作為一種能攜帶微粒穿過內(nèi)皮層進(jìn)入靶組織的非創(chuàng)性載體，可增加靶組織的藥物濃度和基因表達(dá)量。運(yùn)用超聲破壞含有載體的微泡可在特定組織釋放藥物或治療基因 19。例如，超聲聯(lián)合造影劑的基因治療，通過超聲破壞造影劑微泡，把循環(huán)中的基因輸送到靶組織。若用配體和基因標(biāo)記的造影劑，會(huì)提高靶組織的基因表達(dá)量。運(yùn)用此法能輸送常用的基因治療載體到達(dá)靶組織，并能高水平表達(dá)轉(zhuǎn)基因。 Unger 等 20體外研究表明，利用自制的 MRX2552 微泡超聲造影劑作為紫杉醇藥物遞送載體，結(jié)合 超聲技術(shù) (持續(xù)超聲和脈沖超聲 ) 可望實(shí)現(xiàn)局部定位釋藥的目的。 4.2.3 治療腫瘤 超聲造影劑中微氣泡的破壞可促使供應(yīng)腫瘤的微血管破裂而引起腫瘤退變；攜帶血栓形成物的造影劑在腫瘤內(nèi)被超聲破壞，可形成血栓或阻塞血管，使腫瘤壞死。 5 小結(jié) 治療性超聲、超聲造影劑、溶栓藥聯(lián)合應(yīng)用溶栓效果更有效、更快速，明顯高于超聲與藥物聯(lián)合應(yīng)用或單獨(dú)藥物溶栓，并能減少溶栓藥的劑量；且為無創(chuàng)性治療，安全性大而危險(xiǎn)性小，患者樂于接受。診斷性超聲介導(dǎo)的造影劑微氣 泡破壞引起的微血管破裂，可用于血管發(fā)生和改建；供應(yīng)腫瘤的微血管破裂，可引起腫瘤退變；攜帶血栓形成物的造影劑在腫瘤內(nèi)被超聲破壞，可形成血栓或阻塞血管，使腫瘤壞死。由此可以推斷，隨著超聲造影劑及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，其在治療方面會(huì)有更廣闊的前景。 【參考文獻(xiàn)】 1 趙玉英，智光，徐勇，等 .新型多聚體超聲造影劑的初步實(shí)驗(yàn)研究 .中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志， 2004， 20(2)： 84-87. 2 羅艷，陳水林 .微膠囊技術(shù) .日用化學(xué)品 科學(xué)， 1999， (5)： 1-5. 3 王毓明 .微膠囊技術(shù) .化學(xué)教育， 1999， 4： 4-9. 4 Thoms A， Christian WH， Stefan S， et al.Phase-inversion sonography during the liver-specific late phase of contrast 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