紫杉醇提純產(chǎn)業(yè)化工程可行性研究報告

1 XX 縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司 紫杉醇提純產(chǎn)業(yè)化工程 可 行 性 研 究 報 告 XX市工程咨詢公司 二 一年十二月 2 XX 縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司 紫杉醇提純產(chǎn)業(yè)化工程可行性研究報告 項目編號： 編 制 單 位： XX市工程咨詢公司 證書編號： 工咨乙 發(fā)證機關(guān)： 國家計劃委員會 法人代表： （高級工程師） 總 工： （高級工程師） 編制負責(zé)人 ： （高級工程師） 審 核： （經(jīng) 濟 師） 審 定： （高級工程師） 3 目 錄 第一章 概 論 1 第一節(jié) 項目概況 1 第二節(jié) 建設(shè)單位概況 1 第三節(jié) 項目提出背景 2 第四節(jié) 項目建設(shè)的必要性、意義及產(chǎn)業(yè)關(guān)聯(lián)度分析 3 第五節(jié) 編制依據(jù)及研究范圍 5 第六節(jié) 主要技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo) 6 第七節(jié) 結(jié)論及建議 7 第二章 市場分析 9 第三章 項目技術(shù)基礎(chǔ) 12 第一節(jié) 紅豆杉人工繁育、種植技 術(shù) 12 第二節(jié) 紫杉醇提純技術(shù) 13 第四章 建設(shè)方案、建設(shè)規(guī)模 15 第一節(jié) 建設(shè)方案 15 第二節(jié) 建設(shè)規(guī)模 17 第五章 建廠條件和廠址方案 19 第一節(jié) 建廠條件 19 第二節(jié) 廠址方案 20 第六章 原、輔材料及燃料的供應(yīng) 21 第七章 設(shè)計方案 23 4 第一節(jié) 總圖運輸 23 第二節(jié) 工藝技術(shù)方案選擇 25 第三節(jié) 工藝流程 27 第四節(jié) 主要工藝設(shè)備、儀表選型 29 第五節(jié) 工藝平面布置方案 30 第六節(jié) 土建工程 31 第七節(jié) 公用工程 31 第八章 環(huán)保、消防、勞保、節(jié)能 35 第一節(jié) 環(huán)境保護 35 第二節(jié) 消防 38 第三節(jié) 勞動保護與安全生產(chǎn) 39 第四節(jié) 節(jié)能 42 第九章 建設(shè)進度安排 43 第十章 生產(chǎn)組織、勞動定員和人員培訓(xùn) 44 第十一章 投資估算及資金籌措 46 第一節(jié) 投資估算 46 第二節(jié) 資金籌措 47 第十二章 經(jīng)濟評價 47 第一節(jié) 基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及說明 47 第二節(jié) 紫杉醇提純加工部份財務(wù)評價 48 第三節(jié) 總項目財務(wù)評價 51 5 附表： 附表 1：建設(shè)項目總投資估算表 附表 2：投資計劃與資金籌措表 附表 3：銷 售收入及銷售稅金計算表 附表 4：總成本費用估算表 附表 5：損益表 附表 6：長期借款還本付息計算表 附表 7：現(xiàn)金流量表（全部投資） 附表 8：敏感性分析表 附表 9：提純加工部份總投資估算表 附表 10：提純加工部份流動資金估算表 附表 11：提純加工部份投資計劃與資金籌措表 附表 12：提純加工部份固定資產(chǎn)投資折舊費估算表 附表 13：提純加工部份無形及遞延資產(chǎn)攤銷費估算表 附表 14：提純加工部份銷售收入及銷售稅金計算表 附表 15：提純加工部份總成本費用估算表 附表 16：提純加工部份損益表 附表 17：提純加工部份長期投 資還本付息表 附表 18：提純加工部份現(xiàn)金流量表（全部投資） 附表 19：提純加工部份現(xiàn)金流量表（自有資金） 附表 20：提純加工部份現(xiàn)金流量表（中方投資） 附表 21：提純加工部份現(xiàn)金流量表（外方投資） 附表 22：提純加工部份資金來源與應(yīng)用表 附表 23：提純加工部份資產(chǎn)與負債表 附表 24：提純加工部份敏感性分析表 附件： 1 XX縣紅豆杉紫杉醇含量檢測報告書； 2紫杉醇加工技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同； 3科技成果鑒定書； 4合資經(jīng)營合同書。 6 第一章 概 論 第一節(jié) 項目概況 一、項目名稱： XX 縣南方紅豆杉 產(chǎn)業(yè)有限公司紫杉醇提 純產(chǎn)業(yè)化工程 二、建設(shè)單位： XX 縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司 三、建設(shè)地址： XX 縣雪峰鎮(zhèn)東新路 98號原制材廠廠址 四、項目負責(zé)人：陳友土（法人代表） 聯(lián)系電話： 8018 五、建設(shè)性質(zhì)：新建 六、建設(shè)規(guī)模：年產(chǎn) 99.5%紫杉醇 90kg 七、主要建設(shè)內(nèi)容：人工栽培紅豆杉原料基地 6000 畝，建設(shè)紫杉醇提純裝置一套。 八、投資規(guī)模：項目總投資 8311 萬元，其中人工種植紅豆杉原料基地投資 2844萬元，紫杉醇提純生產(chǎn)線投資 5467萬元。 九、資金來源：擬企業(yè)自籌 3911萬元，銀行貸款 1400 萬元，爭取國債資金 800萬元，爭取省專項補助資金 300萬元，地方配套 1900萬元。 十、建設(shè)工期：紫杉醇生產(chǎn)線 2年，紅豆杉基地 3 年。 第二節(jié) 建設(shè)單位概況 XX 縣紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司由福建宏源電業(yè)股份發(fā)展有限 7 公司、 XX天綠藥用植物發(fā)展有限公司和香港太平洋國際集團發(fā)展有限公司三家公司于 2000 年合資興建。 福建宏源電業(yè)股份發(fā)展有限公司在中國福建 XX 縣登記注冊，法定地址為中國福建 XX縣雪峰鎮(zhèn)東新路 98號，注冊資金3721.7 萬元，現(xiàn)有資產(chǎn)凈值 4700萬元，主要經(jīng)營水利發(fā)電、結(jié)晶硅生產(chǎn) 與銷售。 XX縣天綠藥用植物發(fā)展有限公司在中國福建 XX縣登記注冊，法定地址為中國福建 XX縣雪峰鎮(zhèn)新大路 69號，注冊資金100萬元，現(xiàn)有資產(chǎn)凈值 200萬元，主要經(jīng)營南方紅豆杉等珍貴樹種培育、種植與開發(fā)。 香港太平洋國際發(fā)展有限公司在中國香港登記注冊，法定地址為香港九龍基灣清山道 388號中國染廠大廈 13樓 B2，注冊資金 5000 萬元，主要經(jīng)營房地產(chǎn)、國際貿(mào)易、能源交通。 以上三家公司分別以人民幣 1302 萬元、 48 萬元和 1650萬元出資組建有限責(zé)任公司，各公司股份為 43.4%、 1.6%和55%.。合營目的為加強經(jīng)濟 、技術(shù)合作，充分發(fā)揮山區(qū)資源優(yōu)勢，發(fā)展高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。經(jīng)營范圍是南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)建設(shè)及紫杉醇原料提純加工。 第三節(jié) 項目提出背景 南方紅豆杉屬國家一級保護珍稀樹種，有“植物黃金”美稱。其所含的紫杉醇是一種結(jié)構(gòu)獨特、性能安全、能有效殺死癌細胞的廣譜抗癌的天然植物產(chǎn)物。紫杉醇在世界醫(yī)學(xué)界被專 8 家認為是人類今后 20年的最有效的抗癌藥物。 由于紫杉醇具有抗癌藥物的顯著作用，一問世就出現(xiàn)供不應(yīng)求的局面，目前紫杉醇世界年產(chǎn)量為 250公斤，我國年產(chǎn)量僅 47 公斤左右。據(jù)權(quán)威的美國 NCI 預(yù)測：目前全世界每年至少需要 1920-4800 公斤紫杉醇才能滿足 20%癌癥患者的需求。 制約紫杉醇生產(chǎn)的主要原因有：（ 1）生產(chǎn)原料紅豆杉屬瀕危的珍稀樹種，存量極少，各所有國均明令禁止動用。（ 2）需要尖端的技術(shù)和設(shè)備，否則生產(chǎn)成本太高，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。 XX 縣從 1995 年開始對南方紅豆杉的人工培養(yǎng)開展研究，并取得突破性成果?，F(xiàn)已成功營造人工紅豆杉林 600畝，經(jīng)權(quán)威部門鑒定，其三年期樹苗紫杉醇含量即有提取價值。該項研究成果為紫杉醇生產(chǎn)提供源源不斷的原料。 上海復(fù)旦大學(xué)天然藥物研究中心已研究提供了從人工栽培紅豆杉中提取純化紫杉醇的全套工藝和技術(shù)，并 保證其在同類產(chǎn)品中的先進性和低成本。 XX縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司擬利用原 XX縣制材廠的閑置廠房和設(shè)備，開發(fā)紫杉醇生產(chǎn)項目，并建設(shè)紅豆杉原料基地 6000 畝，項目建成后，對加快 XX農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)化進程，促進農(nóng)村經(jīng)濟結(jié)構(gòu)的調(diào)整和優(yōu)化，將起到積極的推動作用。 第四節(jié) 項目建設(shè)的必要性、意義及產(chǎn)業(yè)關(guān)聯(lián)度分析 一、 本項目的建設(shè)，將使人類攻克癌癥又向前邁進了一大步。 癌癥是人類的公敵。據(jù)統(tǒng)計，全球每年癌癥患者約 500萬 9 人，每年死于癌癥頑疾的不計其數(shù)。紫杉醇以其公認的廣普性最好，活性最強的抗癌藥效，倍受青睞。但受紫杉醇生產(chǎn) 能力及其價格昂貴的影響，每年只有少量的癌癥病人享受該藥物的有效治療。而本項目采用人工栽培紅豆杉及規(guī)?；峒冏仙即技夹g(shù)，增加了產(chǎn)量，降低了成本，使癌癥患者普遍得到使用。 二、本項目的建設(shè)，將使人工繁育栽培紅豆杉技術(shù)得到普遍推廣，有利于農(nóng)業(yè)結(jié)構(gòu)的調(diào)整，有利于生態(tài)環(huán)境的建設(shè)和國家一級林種的保護。 本項目新建優(yōu)質(zhì)種苗基地 120畝，利用天然優(yōu)質(zhì)南方紅豆杉種源，采用余能建專家的層積變溫催芽處理等育苗、造林新技術(shù)、方法，有效解決了紅豆杉種子休眠當(dāng)年發(fā)芽率低的關(guān)鍵技術(shù)，大大推動了南方紅豆杉優(yōu)質(zhì)種源選育及其規(guī)范化種植，而且對 條件相似的南方各地將發(fā)揮示范推廣作用。 三、本項目的建設(shè)，可提高中藥農(nóng)業(yè)的附加值和出口創(chuàng)匯。 目前，含量 30%的紫杉醇粗制品價格約 20 萬元 /公斤，含量 99.5%以上高純度紫杉約 200萬元 /公斤。進口紫杉醇針劑價格約為 1800 元 /針（含量 30mg/5ml），國產(chǎn)紫杉醇針劑約 1200元 /針（含量 30mg/5ml），經(jīng)測算，該藥在 21世紀(jì)全球每年的銷售額可達 60 億美元以上。本項目的建設(shè)，將有利于培植特色經(jīng)濟，促進地方經(jīng)濟的發(fā)展和農(nóng)民收入的提高。 四、本項目的建設(shè)，可推動中藥新產(chǎn)品的研制開發(fā)，有利于帶動其他產(chǎn)業(yè)的發(fā) 展。 本項目的生產(chǎn)工藝完全采用毒性小或無毒性的有機溶劑，徹底取代了氯仿等強毒溶劑，實現(xiàn)無污染排放，產(chǎn)品得率高， 10 純 度 高 、 質(zhì) 量 好 。 對 紫 杉 醇 提 純 過 程 中 的 副 產(chǎn) 品Cephalomannine、 10-DAB、 Baccstin等均可回收。由于Cephalomannine、 10-DAB和 Baccstin是作為合成紫杉醇、水溶性紫杉醇的主要原料，具有廣闊的市場前景，進行再次開發(fā)利用，也能創(chuàng)造可觀的經(jīng)濟效益。同時，該技術(shù)工藝可用于加工提純其他植物藥產(chǎn)品。 第五節(jié) 編制依據(jù)及研究范圍 一、編制依據(jù) 1 XX縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司委托書。 2業(yè)主提供的編制可行性研究報告的有關(guān)資料。 二、研究范圍 本可行性研究報告從分析紫杉醇產(chǎn)品的特點和市場前景入手，對 XX 縣的紅豆杉的人工培育、種植的基本情況進行調(diào)查研究，對技術(shù)轉(zhuǎn)讓方提供的紫杉醇提純技術(shù)經(jīng)濟資料進行分析，對建設(shè)規(guī)模、產(chǎn)品方案、市場分析、方案設(shè)計、工藝技術(shù)、設(shè)備選型、建設(shè)條件、總圖運輸、環(huán)境保護、投資估算、經(jīng)濟效益等方面進行研究分析，從而提出可行的建設(shè)方案。環(huán)境影響評價由業(yè)主另行委托有關(guān)部門編寫，不在本可行性研究范圍內(nèi)。 第六節(jié) 主要技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo) 本項目主要技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo)詳見下表。 11 技 術(shù) 經(jīng) 濟 指 標(biāo) 表 序號 內(nèi)容 單位 數(shù)值 備注 一、基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 1 年產(chǎn)量（達產(chǎn)正常年） 1.1 紫杉醇（ 99.5%） Kg/年 90 2 廠區(qū)占地面積 M2 9748 3 建筑面積 M2 7112 4 設(shè)備臺數(shù) 臺 (套 ) 50 5 職工總數(shù) 人 73 6 物耗與能耗 6.1 紅豆杉原料 噸 /年 3285 6.2 有機溶劑 噸 /年 2700 6.3 固定柱 支 /年 4500 6.4 輕柴油 噸 /年 900 6.5 水 萬噸 /年 2.56 6.6 電 萬度 /年 11.25 7 電力裝機容量 KVA 160 8 總投資 萬元 8311 8.1 其中 :固定資產(chǎn)投資 萬元 6880.51 8.2 建設(shè)期利息 萬元 79.08 8.3 投資方向調(diào)節(jié)稅 萬元 0 8.4 流動資金 萬元 1351.41 9 年銷售收入 (年均 ) 萬元 16812 10 年利稅 (年均 ) 萬元 9215.38 10.1 其中 :利潤 (年均 ) 萬元 4515.14 10.2 稅收 (年均 ) 萬元 4700.24 二、技術(shù)經(jīng)濟指標(biāo) 1 財務(wù)內(nèi)部收益率 % 48.29 2 投資利潤率 % 52.43 3 投資利稅率 % 107.02 4 財務(wù)凈現(xiàn)值 (i=10%) 萬元 17865.83 5 投資回收期 (含建設(shè)期 ) 年 4.35 6 貸款償還期 (含建設(shè)期 ) 年 3.07 7 盈虧平衡點 % 19.8 12 第七節(jié) 結(jié)論及建議 一、結(jié)論 1本項目符合國家產(chǎn)業(yè)政策，投資方向正確。 該項目以 XX 縣人工栽培南方紅豆杉為原料，加工生產(chǎn)科技含量 高、市場緊俏的抗癌藥物，生產(chǎn)組織以紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司為龍頭，建立產(chǎn) 加 銷、農(nóng) 工 貿(mào)一體化經(jīng)營體系。產(chǎn)品符合國家產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向，項目符合國家產(chǎn)業(yè)政策，并能大大提高了土地的產(chǎn)出效益，促進農(nóng)村產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)得到較大調(diào)整。 2產(chǎn)品市場缺口大，前景看好。 該項目生產(chǎn)的紫杉醇純度 99.5%，經(jīng)藥品企業(yè)再加工后可作為抗癌藥物入藥，目前全球潛在的市場需求量在 1000 公斤以上，國內(nèi)需求量也在 300 公斤以上，而全球年生產(chǎn)能力僅 200多公斤，我國只有 40多公斤，產(chǎn)品供不應(yīng)求，供需缺口很大，市場前景極為看好。 3項目所需原料有保證 ，選用設(shè)備先進，工藝合理，技術(shù)可靠。 XX縣自然條件適合南方紅豆杉生長。該縣通過長期研究，已攻克紅豆杉種子休眠當(dāng)年發(fā)芽率低的關(guān)鍵難題，在人工種植紅豆杉方面取得重大突破，使項目所需原料資源得到 充分保證。提純技術(shù)方面與上海復(fù)旦大學(xué)植物藥科研基地、上海復(fù)旦大學(xué)紫杉醇新技術(shù)有限公司合作，采用其專利技術(shù)以及其推薦 13 的先進適用設(shè)備。因此，項目的技術(shù)先進、適用、可靠。 4產(chǎn)業(yè)帶動作用強，產(chǎn)品可出口創(chuàng)匯。 該項目為示范性工程，年產(chǎn) 99.5%紫杉醇 90公斤，配套建設(shè)人工栽培紅豆杉基地 6000 畝。由于該產(chǎn)品市場缺口極大，而我 國南方有大面積土地適宜人工栽培紅豆杉。因此，該項目的建設(shè)將對其他地區(qū)發(fā)揮典型的示范作用，帶動紫杉醇產(chǎn)業(yè)的整體發(fā)展。 同時，該產(chǎn)品的大量生產(chǎn)，不僅以產(chǎn)頂進，節(jié)約外匯，而且可大量出口，為國家創(chuàng)造國民經(jīng)濟建設(shè)所需的外匯。 5經(jīng)濟效益好，社會效益顯著。 項目建成后，平均每年可新增銷售收入 16812萬元，新增利潤 4515.14 萬元，財務(wù)內(nèi)部收益率 48.29%，財務(wù)凈現(xiàn)值（ i=10%） 17865.83 萬元，投資回收期（含建設(shè)期） 4.35 年，貸款償還期（含建設(shè)期） 3.07 年，投資利潤率 52.43%，經(jīng)濟效益好。同時，可 為國家和地方增加稅收 4700萬元 /年，可帶動原料基地的發(fā)展，增加就業(yè)崗位，社會效益、生態(tài)效益顯著。 二、建議 1該項目產(chǎn)品為國際、國內(nèi)市場上緊俏商品，經(jīng)濟效益、社會效益顯著，建議業(yè)主盡快組織實施，各有關(guān)部門給予必要的支持。 2該項目建設(shè)應(yīng)首先抓好原料基地建設(shè)，做好苗木繁育、人工栽培的管理工作，確保原料滿足供應(yīng)。同時抓好專業(yè)技術(shù)人員的引進和企業(yè)員工的上崗培訓(xùn)。 14 第二章 市場分析 一、產(chǎn)品用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)情況 紫杉醇作為抗癌藥物，是近二十年來抗癌藥物研究領(lǐng)域的重大發(fā)現(xiàn)。臨床試驗表明，紫杉醇對晚期卵 巢癌、轉(zhuǎn)移性乳癌和非小細胞肺癌有良好的療效。除對癌癥有良好治療效果外，對瘧疾、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病、早老性癡呆和中風(fēng)等病癥也有良好的療效。 國際上紫杉醇藥用標(biāo)準(zhǔn)為：純度 99.0%，單組分 0.5%，國內(nèi)紫杉醇的藥用標(biāo)準(zhǔn)為純度 98.2%。 紫杉醇具有優(yōu)良的抗癌特性，副作用小，國家科技部、財政部和稅務(wù)總局在 2000 年 9 月頒布的中國高新技術(shù)產(chǎn)品目錄中確認紫杉醇為高新技術(shù)產(chǎn)品（編號 05030206），鼓勵發(fā)展。 二、產(chǎn)品國內(nèi)、外市場供需現(xiàn)狀和主要消費方向 自 1992 年 12 月底，美國 FDAE 正式批準(zhǔn)紫杉醇用于 治療卵巢癌和乳腺癌以來，至今已有美國、英國、法國、日本、意大利、挪威、丹麥、瑞典、中國、澳大利亞、巴西等 40 多個國家獲準(zhǔn)藥用紫杉醇。 目前有數(shù)國在生產(chǎn)紫杉醇。規(guī)模較大的為美國百時施貴寶公司（ BMS）。我國也有多家企業(yè)（大多為合資企業(yè)）生產(chǎn)紫杉醇原料或針劑。如北京協(xié)和、云南大成、?？谥扑?、四川九峰 15 等 ,但生產(chǎn)規(guī)模很小，年產(chǎn)量數(shù)公斤到數(shù)十公斤不等，年總產(chǎn)量 47公斤，大部分產(chǎn)品出口。 1999 年全世界紫杉醇銷售量為 250-300 公斤， 2000 年銷售量約 500 公斤，與市場需求量 800-1000 公斤，還存在很大的市場缺 口。目前國內(nèi)外紫杉醇的生產(chǎn)方法主要是從含量極微的珍稀樹種紅豆杉中提取，因資源短缺，產(chǎn)量難以成規(guī)模地擴大。 三、國內(nèi)外紫杉醇或可替代產(chǎn)品生產(chǎn)情況 根據(jù)目前已有的生產(chǎn)能力及發(fā)展趨勢預(yù)測，近期國內(nèi)外紫杉醇的生產(chǎn)規(guī)模比較小，制約生產(chǎn)能力主要原因有二：（ 1）天然紅豆杉存量極少；（ 2）紅豆杉的提取紫杉醇需要尖端的科學(xué)技術(shù)，先進設(shè)備和復(fù)雜的工藝。 據(jù)有關(guān)文獻報導(dǎo)，我國汕頭華菌生物技術(shù)應(yīng)用研究所于1994年開始開發(fā)紅豆杉真菌中，篩選獲得三株紫杉醇種菌，該菌種通過發(fā)酵生產(chǎn)紫杉醇，解決了紫杉醇的來源并大大降低生產(chǎn)成本和銷售價格 ，但受放大實驗，臨床實驗，審批手續(xù)等諸多因素的限制，樂觀計算要 5-6年方可上市。 癌癥轉(zhuǎn)基因治療技術(shù)已出現(xiàn)世人面前，但據(jù)專家的預(yù)測，轉(zhuǎn)基因治療技術(shù)尚未明顯突破，紫杉醇作為抗癌新藥具有 15年左右的市場生命期。 四、產(chǎn)品競爭能力、銷售預(yù)測和國際市場的發(fā)展前景 1產(chǎn)品競爭力 16 由于紫杉醇具有廣譜抗癌和對非腫瘤性疾病有良好的治療效果，是繼阿霉素及順鉑后最熱銷的抗癌新藥，產(chǎn)品競爭力強，價格昂貴，目前，市場上紫杉醇原料價格為：含量 30%的紫杉醇粗制品約 20萬元 /公斤，含量 99.5%以上高純度紫杉醇約 200 萬元 /公斤。進 口紫杉醇價格約 1800 元 /支（含量300mg/5ml、針劑）。國產(chǎn)紫杉醇針劑 1200 元 /支（含量300mg/5ml、針劑）。 2銷售預(yù)測 紫杉醇針劑治療癌癥患者一般需要 3-6個療程，每療程 10支針劑，每針劑紫杉醇含量為 30mg， 1 個患者約需紫杉醇 1-2g。現(xiàn)在世界上癌癥患者達 500 萬人以上，（據(jù)有關(guān)材料報導(dǎo)，近年我國經(jīng)治療部門確診的癌癥患者約 160 萬人），并有增多的趨勢。美國 NCI預(yù)測，全世界每年至少需要 1920-4800公斤紫杉醇才能滿足 20%癌癥患者的需要，預(yù)計 21世紀(jì)全球每年銷售額可達 60億美元。 3國際市場發(fā)展前景 美國知名咨詢機構(gòu)丹魯特拓公司發(fā)表的 1998 年制藥行業(yè)全球形勢與對策調(diào)查報告稱：“實現(xiàn)全球化戰(zhàn)略，研制和開發(fā)新產(chǎn)品，以及加強企業(yè)協(xié)作是制藥行業(yè) 2000 年后發(fā)展的出路所在”，并要求企業(yè)不斷擴展未來市場，發(fā)揮企業(yè)研究和開發(fā)的潛力，培育特定的市場，才能對全球市場造成一定的影 17 響力。 XX縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司提出建設(shè)紫杉醇產(chǎn)業(yè)化工程，產(chǎn)品符合國內(nèi)外市場需求，具有良好的發(fā)展前景。 第三章 項目技術(shù)基礎(chǔ) 第一節(jié) 紅豆杉人工繁育、種植技術(shù) 1995年開始，由享受國務(wù)院特殊津貼的余能建專家牽 頭，經(jīng)南京林業(yè)大學(xué)黃寶龍教授的指導(dǎo)，對南方紅豆杉的人工培育開展了專題研究，在育苗、造林技術(shù)等方面取得了重大突破。他們采用層積變溫催芽處理技術(shù)，解決了紅豆杉種子休眠當(dāng)年發(fā)芽率低的關(guān)鍵問題，目前已成功育苗 72萬株，發(fā)芽率達 80%以上（預(yù)計 2002年可完成育苗 220 萬株）；已完成人工營造紅豆杉 3000余畝，造林成活率達 96%以上；一年生幼林平均樹高56cm，平均抽高 38cm，平均地徑達 0.7cm，生長量均大大高于目前國內(nèi)其他地區(qū)，縮短了苗木的培育時間，降低了苗木的生產(chǎn)成本， 為本項目建設(shè) 6000畝原料基地提供了堅實 的技術(shù)基礎(chǔ)。 同時， XX 縣為國家林業(yè)局批準(zhǔn)實施的全國六個森林經(jīng)營示范縣之一，而且主要針對南方紅豆杉等珍稀瀕危保護樹種進行開發(fā)研究，按實施方案要求，計劃在山地完成 15341畝造林任務(wù)，這將為本項目的實施提供政策支持。 18 第二節(jié) 紫杉醇提純技術(shù) 國際上，從紅豆杉中提取紫杉醇常用的方法主要是用甲醇或 95%乙醇浸提紅豆杉的樹皮，除去溶劑得到浸膏；浸膏用水溶解，經(jīng)脫脂后用二氯甲烷或三氯甲烷萃取；對萃取組分濃縮，濃縮后再經(jīng)色譜層析得到杉烷類化合物的單體或混合物。該工藝操作復(fù)雜，且大量使用有機、有毒溶劑，造成嚴重的環(huán) 境污染，產(chǎn)品得率一般為 87%，純度不高（最高只能達到 98%）。 針對天然紫杉醇的特性和目前提取技術(shù)存在的問題，為獲得高純度的紫杉醇（含量 99.5%），并實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，本項目與上海復(fù)旦大學(xué)紫杉新技術(shù)有限公司合作，進行如下創(chuàng)新性研究： 1、對紫杉醇粗制品進行脫糖處理，以提高粗制品的紫杉醇含量。一般認為，紫杉醇的合成部位是嫩芽、枝葉或根、莖等，而儲存部位是樹皮。一方面非水溶性的紫杉醇要從合成部位轉(zhuǎn)到樹皮中，必須要結(jié)合一個水溶性的基團（糖基），才能實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)運過程；另一方面，在紅豆杉中不但存在非水溶性的紫杉醇， 而且也存在糖基化束縛態(tài)的水溶性紫杉醇。如果進行脫糖處理，則水溶性的糖基化紫杉醇就會轉(zhuǎn)化為非水溶性的紫杉醇，避免了糖基化紫杉醇在萃取過程中可能進入水相而損失，使得自由態(tài)和糖化束縛態(tài)的紫杉醇幾乎同時都能得到有效的提取。 19 2、采用新型的組合萃取劑和攪拌技術(shù)，提高紫杉醇粗制品的萃取率。 3、通過氧化反應(yīng)，改變紫杉醇伴生物三尖杉磷堿 C13測鏈末端的烯鍵結(jié)構(gòu)，提高伴生物之間的極性差別，為后續(xù)分離打下基礎(chǔ)。 4、采用先進的多級分離技術(shù)。先以人工種植紅豆杉的樹枝、樹葉、樹皮為原料，經(jīng)涼干、粉碎后，進行初級萃取，脫糖處理，再 次級萃取制得粗制品紫杉醇，然后用閃蒸色譜柱提純制得低純品紫杉醇，最后用制備型高壓液相色譜純化制得高純品紫杉醇。 5、在色譜分離中采用多元低毒性的組合溶劑和多級淋洗技術(shù)，并實現(xiàn)循環(huán)回收。通過實驗，經(jīng)化學(xué)氧化后的三尖杉寧堿及其他副產(chǎn)品，雖然結(jié)構(gòu)有所改變，但比通過其他工藝提純得到的副產(chǎn)品更有利于合成其他產(chǎn)品。 高純度紫杉醇提純技術(shù)目前已完成中試并投入使用。其工藝簡單、易分離去除紫杉醇的伴生物，產(chǎn)品純度和得率高，生產(chǎn)成本低，并且溶劑和試劑可回收利用，無污染，實現(xiàn)了清潔化生產(chǎn)，該項技術(shù)對合理開發(fā)利用種植的紅豆杉開辟了 道路，適用于人工種植紅豆杉提取紫杉醇的工業(yè)化生產(chǎn)。經(jīng)教育部組織專家鑒定，認為該項技術(shù)達國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進水平。 20 第四章 建設(shè)方案、建設(shè)規(guī)模 第一節(jié) 建設(shè)方案 為進一步推行無公害生產(chǎn)模式，使南方紅豆杉種植基地符合 GAP 要求，紫杉醇提純加工生產(chǎn)線（ 99.5%純度的生產(chǎn)線）符合 GMP標(biāo)準(zhǔn)要求，實現(xiàn)全過程技術(shù)監(jiān)控和建立質(zhì)量檢測體系。在國家施行 GAP認證制度后，原料基地建設(shè)能通過 GAP認證，達到高技術(shù)性、規(guī)范性、示范性、可操作性和高效益的目的。本項目建設(shè)方案如下： 一、原料基地 原料基地建設(shè)的指導(dǎo)思想：一是根據(jù) 南方紅豆杉幼苗和幼林階段耐陰，成林后喜生于肥沃、濕潤、土壤中性、微酸性或酸性的耕地、山坡、山腰、山谷的生物學(xué)特性，充分考慮紅豆杉產(chǎn)地環(huán)境，選擇土壤、大氣、水質(zhì)無污染的區(qū)域（ XX境內(nèi)幾乎全范圍適宜）作為種植基地，規(guī)劃安排在 XX到 XX沿線的五個鄉(xiāng)鎮(zhèn)進行種植，以達到集中連片、規(guī)模種植，便于技術(shù)指導(dǎo)和規(guī)范管理；二是在種質(zhì)資源方面，考慮南方紅豆杉種植適應(yīng)性，主要是以 XX 縣境內(nèi)的天然紅豆杉種子為繁殖材料，采用先進的層積變溫催芽處理技術(shù)，有效地解決了紅豆杉種子休眠當(dāng)年發(fā)芽率低的關(guān)鍵問題。為了達到南方紅豆杉定向培育、速生豐 產(chǎn)的要求，其具體方案是： 1良種選育：通過不同海拔、不同地理種源試驗，篩選 21 生長力高，適應(yīng)性強，紫杉醇含量高的優(yōu)良種源。 2壯苗培育：從種子處理、育苗密度、水肥管理、土壤條件、透光要求、病蟲害防治等技術(shù)方面強化管理，特別是通過層積變溫催芽處理技術(shù)和無性繁育技術(shù)，以提高種子的發(fā)芽率和苗木的生產(chǎn)速率，降低苗木的成本，確?；亟ㄔO(shè)的苗木需要。 3基地選擇：應(yīng)選擇土壤肥沃、中性偏酸、給水排水良好、交通便利、適應(yīng)農(nóng)機耕作的連片耕地和山地；在基地種植過程中，首先對土壤的自然肥力即土壤成土過程的肥力進行考察，然后對耕 作熟化過程中產(chǎn)生的肥力即人為肥力進行調(diào)控，保持穩(wěn)定的生產(chǎn)能力。同時對土壤環(huán)境質(zhì)量進行評價，包括基地土壤環(huán)境特征、土壤背景值、主要污染源、污染物等內(nèi)容，重點是土壤污染物殘留量現(xiàn)狀、預(yù)測，并采取預(yù)防措施。 4大田移栽的技術(shù)措施：采取整畦移栽方式，每畝定植1500株，株行距 0.6 0.6m，并搭蓋遮陽物，每年撫育鋤草 8次，并加強田間管理、病蟲害防治等措施。 5種植以“底肥為主，追肥為輔”，經(jīng)營管理過程中，考慮紅豆杉的生物特性、營養(yǎng)生理、土壤供肥特性，進行科學(xué)施肥，按要求只使用生產(chǎn)綠色食品的肥料使用準(zhǔn)則 3.5.1 至3.5.8 所述的肥料和符合生產(chǎn)綠色食品的農(nóng)藥使用準(zhǔn)則5.2.2要求的農(nóng)藥，同時，探討采用生物肥料和生物農(nóng)藥。在條件成熟情況下，研究開發(fā)“紅豆杉生產(chǎn)專用肥料”，以確保 22 紫杉醇提純原料的“安全、高效、穩(wěn)定、可控”。 二、紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn) 本工程已根據(jù)國家 GMP標(biāo)準(zhǔn)籌建廠房，目前 30-50%含量紫杉醇提純生產(chǎn)線已完成并投入生產(chǎn)，年內(nèi)將建立 1%紫杉醇生產(chǎn)線，以充分利用當(dāng)?shù)刎S富的紅豆杉資源，明年 6月底將引進含量 99.5%紫杉醇生產(chǎn)線，并申報 GMP論證。 1以人工紅豆杉的樹枝、樹葉、樹皮為原料，采用常規(guī)方 法浸提萃取得 1%紫杉醇浸膏； 1%紫杉醇浸膏內(nèi)含紫杉醇、紫杉素、巴苦丁、三尖杉寧堿， 10-堿去乙酰巴卡?。?10-DAB）、巴卡丁等，系抗癌有效成份，或合成紫杉醇的化學(xué)中間體。 2用氧化法對紫杉醇浸膏伴生物三尖杉寧堿等雜質(zhì)進行氧化，改變雜質(zhì)結(jié)構(gòu)性質(zhì)，提高伴生物之間的極性差別。 3采用 Flash 中壓正相色譜柱，以正已烷、乙酸乙酯為洗脫液，制得純度 95-98%的紫杉醇。 4使用 HPLC 方法，對 95-98%的紫杉醇再純化到99.2-99.9%的紫杉醇。 第二節(jié) 建設(shè)規(guī)模 一、人工紅豆杉工業(yè)原 料基地建設(shè) 建立 120 畝高標(biāo)準(zhǔn)種苗繁育基地，年產(chǎn)合格種苗 300 萬株 23 以上；建立 6000 畝高度集約經(jīng)營管理的南方紅豆杉人工種植工業(yè)原料生產(chǎn)基地（不含林業(yè)部門完成的山地造林）。 種苗基地以 XX 縣綠色生態(tài)研究所和縣苗圃為主，完善配套設(shè)施，加強紅豆杉優(yōu)良品種的選育和改良，為人工大規(guī)模種植紅豆杉提供充足的種苗來源。原料基地沿省道 206線在夏陽、沙溪鄉(xiāng)、瀚仙鎮(zhèn)、城關(guān)鎮(zhèn)、城關(guān)鄉(xiāng)、蓋洋鎮(zhèn)，選擇土壤肥沃、中性偏酸、給排水良好的連片的連片耕地、旱地，每年人工種植紅豆杉 2000畝，三年建成 6000畝高度集約經(jīng)營管理的人工紅豆杉工業(yè) 原料基地?；亟ㄔO(shè)擬采取二種方法：一是“紅豆杉公司”投資，向農(nóng)民租地建立 600畝的高標(biāo)準(zhǔn)示范基地。二是以“公司帶農(nóng)戶”的方式，由公司統(tǒng)一供應(yīng)苗木，統(tǒng)一技術(shù)指導(dǎo)，產(chǎn)品統(tǒng)一定價收購。農(nóng)戶出地，以投工投勞及相應(yīng)的資金生產(chǎn)，建立大田 5400畝的紅豆杉工業(yè)原料生產(chǎn)基地。 在規(guī)劃種植基地的同時，聘請有關(guān)專家重點對鄉(xiāng)鎮(zhèn)農(nóng)業(yè)技術(shù)人員和種植大戶進行 GAP培訓(xùn)，讓他們了解 GAP，掌握紅豆杉種植的產(chǎn)地環(huán)境生態(tài)要求、種植操作規(guī)程。根據(jù)紅豆杉生物特性，確定施肥種類、時間和數(shù)量，做到以有機肥為主，化肥為輔。同時堅持“最大持續(xù)產(chǎn)量”原則 ，進行輪采與封育，以利生物的繁衍和更新，并統(tǒng)一規(guī)定紅豆杉采集的時間及包裝、運輸與貯藏的標(biāo)準(zhǔn)，以確保 6000 畝種植面積的落實，達到高產(chǎn)、優(yōu)質(zhì)、高效的目的。 二、紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn)建設(shè) 由福建省 XX 縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司引進上海復(fù)旦大 24 學(xué)紫杉新技術(shù)有限公司先進的紫杉醇提純技術(shù)，選購國內(nèi)外先進的設(shè)備，在 XX 縣城關(guān)建立一座現(xiàn)代化、高科技的紫杉醇提純加工企業(yè)，年產(chǎn)含量 30-50%的粗制品紫杉醇 600 公斤，含量 99.5%的高純度紫杉醇精品 90公斤。 第五章 建廠條件和廠址方案 第一節(jié) 建廠條件 一、地理位置 XX 縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司選址為原 XX 縣制材廠址。該廠址地處縣城關(guān)，距縣城中心 1.5 公里，交通方便。企業(yè)附近無大量居民區(qū)。因原制材廠破產(chǎn)，其閑置廠房、場地及公用設(shè)施由公司購進并出資改造利用。 二、廠址概況 該廠址占地 44.6 畝，其周邊相關(guān)位置：原廠區(qū)中可利用建筑物四座：包括工藝車間、薄板車間、鋸材車間、鍋爐房、煤棚、原木堆場。廠區(qū)周邊的零星建（構(gòu)）筑物擬拆除，種植紅豆杉，擴大綠化用地。 三、氣象條件 XX 縣位于福建省西北部，武夷山東南側(cè)支脈，海拔300-800M，屬中亞熱帶季風(fēng)氣候，溫和濕潤，雨量充沛，水源條件優(yōu)越。 25 1氣溫 年平均氣溫： 15.5-18.4 最熱月平均氣溫： 24.5-27.2（ 7 月） 最冷月平均氣溫： 4.7-8.2（ 1月） 極端最高氣溫： 38.5-39.2 極端最低氣溫 -10.9 - -8.9 2日照 全年日照時數(shù)： 1761.1h 3霜、霧日數(shù) 無霜期： 227-269 天 年平均霧日： 36天 四、工程地質(zhì) 本工程為利用舊廠房改造，目前尚未作地質(zhì)勘察，從現(xiàn)場踏勘了解到：該地分三個階梯形構(gòu)成。主要為山坡地，工程地質(zhì)條件尚好，詳細資料廠方應(yīng)進行工程地質(zhì)勘察提供。 五、地震烈度 根據(jù)： “中國地震烈度區(qū)劃圖（ 1990）”，該廠區(qū)地震基本烈度為度。 第二節(jié) 廠址方案 本工程用地是先期選定并經(jīng)公司各股東認可的。該廠址四周無污染，空氣潔凈新鮮、環(huán)境優(yōu)雅，公用工程設(shè)施可在利用 26 原有設(shè)施基礎(chǔ)上進行擴建改造和配套利用，做到節(jié)省投資，快速上馬、早創(chuàng)效益，縮短還貸期。因此，建設(shè)條件和廠址方案均是可行的。 第六章 原、輔材料及燃料供應(yīng) 一、原材料單耗（ 1 公斤 99.5%紫杉醇消耗為基礎(chǔ)） 主 要 原 材 料 及 燃 料 消 耗 表 序號 原材料名稱 單 位 消耗量 備 注 1 人工紅豆杉 原料 噸 36.5 有機溶劑 噸 30 固定柱 支 50 二、原材料及包裝材料供應(yīng) XX縣在中國植被區(qū)劃中屬亞熱帶常綠闊葉林區(qū)，全縣喬、灌、草植物資源有 1059 個種，是馬尾松、杉木、毛竹、南方豆紅杉等樹種的中心產(chǎn)區(qū)之一。 1999 年通過珍稀野生植物資源調(diào)查，全縣有 19 個屬國家重點保護樹種，其中國家一級保護珍稀樹種南方紅豆杉約 2 萬株，掛牌保護的有 429 株，為發(fā)展人工紅豆杉種植基地提供了豐富的種質(zhì)資源。 在余能建專家的指導(dǎo)下，該縣已成功營造人工紅豆杉林3000 多畝，長勢良好。一年生幼林平均樹高 56CM，平均抽高38CM，平均地徑達 0.7CM，其生長量均大大高于目前國內(nèi)其他地區(qū)。三年苗木即可采集利用。以每畝 1500 株計算，三年期 27 苗木樣量為 1.5噸 /畝 (生物量 )。每公斤 99.5%紫杉醇單耗紅豆杉生物量 35噸。項目建成正式投產(chǎn)后，每年需 3000 畝的紅豆杉林供應(yīng)原料。 XX縣委、縣政府高度重視紅豆杉開發(fā)項目，已將該項目列為縣 2000 年及“十五”計劃的農(nóng)業(yè)重點開發(fā)項目，并成立紅豆杉開發(fā)領(lǐng)導(dǎo)小組，負責(zé)開發(fā)種植南方紅豆杉工業(yè)原料基地?；亟ㄔO(shè)內(nèi)容：（ 1）建立 250畝高標(biāo)準(zhǔn)的種苗圃，年產(chǎn)合格苗800萬株以上；（ 2）建立 2萬畝高度集約經(jīng)營管理的大田人工栽培南方紅豆杉工業(yè)原料生產(chǎn)基地，同時在現(xiàn)有人工林中套種紅豆杉苗 3萬畝?；亟ㄔO(shè)擬采用三種經(jīng)營模式：（ 1）公司直接投資，向農(nóng)民租地建設(shè)高標(biāo)準(zhǔn)基地示范區(qū)；（ 2）公司帶農(nóng)戶，由公司統(tǒng)一供應(yīng)苗木，統(tǒng)一技術(shù)指導(dǎo)，統(tǒng)一定價收購。農(nóng)戶出地，以投工投勞及相應(yīng)的資金培育基地；（ 3）以林業(yè)科技中心為主體，爭取上級林業(yè)部（市、省及國家林業(yè)局）的資金扶持，加快基地發(fā)展。 原輔材料中的有機溶劑可立足于省內(nèi)，或從鄰省采購解決。 包裝材料 與包裝物可與有關(guān)供應(yīng)廠家訂立長期供貨合同，但供應(yīng)廠家必須持有藥用包裝材料合格證。 28 第七章 設(shè)計方案 第一節(jié) 總圖運輸 一、總平面布置 1布置原則 本著“適用、經(jīng)濟、美觀”的設(shè)計指導(dǎo)思想，努力創(chuàng)造一個和諧的生產(chǎn)與生活環(huán)境，把企業(yè)建成一個有利生產(chǎn)、方便生活、環(huán)境優(yōu)美的現(xiàn)代化“花園式”工廠，設(shè)計中應(yīng)遵循如下原則： （ 1）在遵守國家各類防火、衛(wèi)生、安全和勞動保護等有關(guān)規(guī)范的前提下，因地制宜，合理布局，力求做到區(qū)域功能明確，工藝流程順暢便捷，減少能耗，節(jié)約用地。 （ 2）因地制宜，統(tǒng)籌 安排，一次性規(guī)劃到位，分步實施建設(shè)，最大限度地節(jié)約投資。 （ 3）實行人流、貨流分行、避免交叉影響。 （ 4）留有足夠的彈性，使項目在今后實施過程中具有靈活性和可操作性。 （ 5）充分利用廠區(qū)邊角宜地盡可能擴大綠化面積，為企業(yè)創(chuàng)造一個良好的生產(chǎn)環(huán)境和舒適的工作、生活空間。 2廠區(qū)布置 從本工程全局出發(fā)，廠區(qū)布置既要求在短時間內(nèi)建成投入生產(chǎn)，又要考慮企業(yè)今后發(fā)展的可持續(xù)性，做到能夠邊實施， 29 邊發(fā)展，逐步完善，最終形成一個高品位、高質(zhì)量、現(xiàn)代化的高新科技企業(yè)。 本工程改造方案：原三層的工藝車間改造成為生產(chǎn)主車間，作為 提取闐合成紫杉醇場地，原薄板車間改造成為紅豆杉處理后倉庫，原鋸材車間做為紅豆杉生物量處理車間，原木堆場做為紅豆杉生物量收購、晾干場地。廠前區(qū)是對外聯(lián)絡(luò)、樹立公司良好形象的重要窗口，要求具有較好的空間視野和便利的對外交通條件。因此，除合理的布局外，設(shè)計中應(yīng)考慮建筑物的造型和立面效果，以廠牌為中心，配以水下彩色射燈的噴水池及環(huán)池花圃、旗桿及綠化小品，結(jié)合縱深大片綠化場地，體現(xiàn)莊嚴氣派、典雅大方，令人賞心悅目。 廠區(qū)設(shè)二個大門，一個作為人流大門（西側(cè)），一個作為貨流大門（東側(cè)），確保廠區(qū)內(nèi)部人流、物流分行。既保障 安全生產(chǎn)和潔凈環(huán)境，又便于貨物運輸和人員進出便利。上述布置后，基本上做到街區(qū)分明，功能突出，流程順暢，管線短捷。 二、交通組織 廠區(qū)的交通組織是人、物分流，各行其道、避免彼此交叉和干擾。 廠區(qū)道路設(shè)計為水泥混凝土路面，采用城市型道路路面結(jié)構(gòu)形式。路網(wǎng)由車道與人行道結(jié)合，呈環(huán)狀布置，既滿足生產(chǎn)運輸需要，又能符合消防要求。道路轉(zhuǎn)彎半徑 6M、 9M。 三、綠化 在滿足功能需要的前提下，搞好廠區(qū)的景觀和綠化。在各 30 建筑之間規(guī)劃作為綠地，沿圍墻、道路種植紅豆杉，營造舒適的視覺效果，樹立良好的企業(yè)形象。 第二節(jié) 工藝技 術(shù)方案選擇 一、原料路線確定的原則和依據(jù) 紫杉醇屬細胞毒類化合物，能促使微量蛋白二聚體構(gòu)成微管，對迅速分裂的腫瘤細胞能充分抑制其紡錘體的解聚，促進細胞微量的構(gòu)成和體外組裝，阻止細胞的有效分裂，從而起到抑制癌細胞生長，直至其死亡，且不影響 DNA、 RNA 和蛋白質(zhì)的合成。 紫杉醇的化學(xué)名稱： 5b， 20-環(huán)氧 -1， 2a， 4， 7b， 10b，13a-六羥基紫杉烷 -11 烯 -9 羧 -4， 10-二乙酸酯 -2-乙甲酸酯-13-（ 2 R， 3 R） -N-苯甲酰 -3-苯基異絲氨酸酶 。 分子式（結(jié)構(gòu)式）： 分子量： 純凈紫杉醇不溶于水，全白色結(jié)晶狀粉末。 1971年美國首先從太平洋紫杉樹的樹皮、針葉中分離出紫杉醇。經(jīng)世界各國科學(xué)家研究，目前制備紫杉醇工藝路線有四種：（ 1）化學(xué)半合成法，以紅豆杉為原料提取中間體后合成制 31 取。（ 2）化學(xué)合成法：該法流程長，效率低，成本昂貴。（ 3）紅豆杉植物細胞組織培養(yǎng)。該法周期長（生長周期 1.5-2個月），穩(wěn)定性差，尚需產(chǎn)業(yè)化設(shè)備的實驗。（ 4）微生物發(fā)醇生產(chǎn)，此法難以篩選到高產(chǎn)菌種，轉(zhuǎn)化率低，目前不適合工業(yè)化生產(chǎn)。目前國際上大都是采用以天然紅豆杉的樹皮或枝葉為原料的半合成工藝路線。本項目以人 工紅豆杉為原料，采用半合成工藝路線制取紫杉醇。 天然紅豆杉為各國重點保護的珍稀樹種，資源稀少，而紫杉醇的需求量日益增多，導(dǎo)致紅豆杉資源日趨瀕危， 90年代初開始，國際市場的紫杉醇原料主要來源于印度和中國，隨著印度紅豆杉資源逐步匱乏，紫杉醇的原料供應(yīng)更加依賴中國。2000年開始，我國云南、四川、西藏等當(dāng)?shù)卣畬μ烊患t豆杉的采集和紫杉醇的生產(chǎn)進行了嚴格管制。因此，紅豆杉的來源成為制約紫杉醇生產(chǎn)的瓶頸。 目前 XX 縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司已成功地營造了紅豆杉人工林 600 畝，育苗 14 萬株。經(jīng)復(fù)旦大學(xué)和四川抗腫瘤藥研究所 的測定， XX 四年生的人工紅豆杉中紫杉醇含量：根系4.2/10000，樹皮 4.1/10000，地上物樹葉 1/10000，適合紫杉醇工業(yè)化生產(chǎn)需求。 二、工藝技術(shù)方案的比較和選擇 國際上從紅豆杉提取紫杉醇常用的方法為：甲醇或乙醇浸提紅豆杉樹皮，制得浸膏，浸膏經(jīng)水解、脫脂后用二氯甲烷或 32 三氯甲烷萃取，對萃取組分進行濃縮后，再經(jīng)色譜層析得到紫杉烷類化合物單體或混合物，產(chǎn)品得率一般為 87%，純度不高（最高只能達到 98%）。該工藝操作復(fù)雜，且大量使用有毒的有機溶劑，會造成嚴重的環(huán)境污染。 為獲得高純度紫杉醇并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生 產(chǎn)， XX縣南方紅豆杉產(chǎn)業(yè)有限公司與上海復(fù)旦大學(xué)天然藥物研究中心合作，引進其先進工藝技術(shù)。該項目技術(shù)負責(zé)人陳建民博士是上海復(fù)旦大學(xué)植物藥科研基地主任，在紫杉醇研究與開發(fā)等方面有很深的造詣。合作單位在技術(shù)力量和設(shè)備儀器儀表方面，擁有雄厚的實力和可靠信息網(wǎng)絡(luò)支撐，為本項目的實施提供了堅實的技術(shù)基礎(chǔ)。以紅豆杉為原料提取紫杉醇，粗制品紫杉醇含量 1-30%，提純后含量達 99.5-99.9%。生產(chǎn)工藝經(jīng)教育部鑒定認為：該工藝簡便，生產(chǎn)成本低，易除去紫杉醇伴生物，克服了傳統(tǒng)生產(chǎn)過程中使用氯化物等有毒有害物質(zhì)的缺點，純化過程 污染少，并可循環(huán)利用洗脫液，符合清潔生產(chǎn)技術(shù)路線，適用于較大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，達到國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進水平。 第三節(jié) 工藝流程 一、工藝流程說明 本項目引進上海復(fù)旦大學(xué)天然藥物研究中心生產(chǎn)工藝技術(shù)。（其引進單位準(zhǔn)備申請專利）為尊重其知識產(chǎn)權(quán)，本可研報告中采用簡約說明和工藝流程示意圖加以闡述。 33 以人工紅豆杉為原料，采用國內(nèi)先進的動態(tài)醇提生產(chǎn)工藝及最大限度的提取溶劑，使原料中有效成份得到最大限度的提取。浸提萃取的紫杉醇浸膏，用臭氧進行氧化處理紫杉醇伴生物三尖杉寧堿基團和側(cè)鏈，改變?nèi)馍紝帀A的極性和性 質(zhì)，采用多級分離技術(shù)分離去除雜質(zhì)后，先用層析色譜提純至 99%，再用液相色譜純化得 99.5-99.9%高純度紫杉醇。生產(chǎn)工藝流程中采用的多元多級低毒性的組合溶劑洗脫液可循環(huán)使用。 該工藝流程及產(chǎn)品質(zhì)量均經(jīng)教育部驗證通過。 二、工藝流程示意圖 人工紅豆杉樹枝、葉、樹皮 組合溶劑 A 減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 1-30%紫杉醇粗制品 Flash中壓快速色譜柱 組合溶劑 B淋洗 減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、極性調(diào)配 95-98紫杉醇制品 Prep.Hplc 組合溶劑 C 減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，極性調(diào)配 99.5-99.9%紫杉醇 34 第四節(jié) 主要工藝設(shè)備、儀表選型 一、計算數(shù)據(jù) 1生產(chǎn)能力：年產(chǎn) 99.5%紫杉醇 90公斤 2成品純度： 99.5%（重量百分數(shù)） 3總得率： 97% 4年工作日： 300 天 5生產(chǎn)班次：三班 二、生產(chǎn)、檢測設(shè)備和儀器儀表 生 產(chǎn) 設(shè) 備 和 儀 器 一 覽 表 序號 設(shè)備儀器名稱 單位 數(shù)量 備注 1 制備型中壓液相色譜儀 套 4 專用 2 制備型高壓液相色譜儀 套 3 專用 3 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（ 30L） 套 5 通用 4 粉末干燥機 臺 1 專用 5 冷凍干燥機 臺 1 通用 6 萃取槽 臺 3 通用 7 粉碎機 臺 2 通用 8 超級數(shù)量恒溫器 臺 5 專用 9 自動包裝機 臺 1 通用 10 真空泵 臺 5 通用 11 重壓機 臺 1 通用 12 臭氧發(fā)生器 套 1 專用 13 精餾塔 套 2 通用 14 蒸汽鍋爐 套 1 通用 15 粗加工反應(yīng)釜 套 6 通用 35 檢 測 設(shè) 備 和 儀 器 一 覽 表 序號 設(shè)備儀器名稱 單位 數(shù)量 備注 1 分析型高壓液相色譜儀 套 1 檢測 2 數(shù)學(xué)熔點儀 臺 1 檢測 3 自動旋光儀 臺 1 檢測 4 紫外光分光光度計 臺 1 檢測 5 氣相色譜 套 1 檢測 6 高精度電子天平 臺 2 檢測 7 電腦 臺 2 檢測 注：表中的設(shè)備、儀表的規(guī)格型號等性能參數(shù)，為遵守對技術(shù)所有者的承諾，不一一列出。 第五節(jié) 工藝平面布置方案 一、工藝平面布置原則 本工程利用原 XX 縣制材廠舊