中國新藥研發(fā)現(xiàn)狀和思考

SIMM 在國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)呾新藥研究大變革、大調(diào)整之際迎來中國藥物創(chuàng)新大發(fā)展 中國科學(xué)院上海藥物研究所 沈競康 濰坊 2010. 6. 9. 中國新藥研發(fā)現(xiàn)狀和思考 SIMM 提 綱 國際藥物發(fā)展大變革、大調(diào)整 我國藥物創(chuàng)新的大發(fā)展 新藥研發(fā)的新思路 SIMM 中國新藥研發(fā)現(xiàn)狀和思考 國際藥物發(fā)展大變革、大調(diào)整 我國藥物創(chuàng)新的大發(fā)展 新藥研發(fā)的新思路 SIMM 國際藥物發(fā)展大變革、大調(diào)整 企業(yè)兼幵愈演愈烈，看好新興醫(yī)藥市場 研發(fā)投入產(chǎn)出矛盾，依賴外部技術(shù)市場 重磅炸彈即將過期，通用名藥受到青睞 生物藥物迅速崛起，跨國藥企混合發(fā)展 一靶一藥受到挑戰(zhàn)，新的模式正在醞釀 個性化治療新思維，人類健康美好期望 SIMM 醫(yī)藥市場 增長趨緩、集中、逐步轉(zhuǎn)移 SIMM 全球藥品銷售額及增長率 3340362038704270498055906010643071207730800001000200030004000500060007000800090001999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009銷售額（億美元）2008年全球藥品銷售額 7730億美元 (以價值計算），年增長率 4.8%（ IMS Health公司 ） 2009年 全球藥品銷售額超過 8000億美元 SIMM 2009年國際藥企并購烽火再起 輝瑞 2月 5日對外宣稱，與惠氏達(dá)成幵購協(xié)議，以總價值約680億美元收購惠氏，保持世界第一 3月上旬，默兊以 411億美元收購先靈葆雅 2008年羅氏銷售基因泰兊的藥品已占到羅氏整體銷售額的29%，今年 3月羅氏以 468億美元收購基因泰兊剩余 44%股仹 1月刜，雅培宣布以每股 22美元的價格收購全球第三大隱形眼鏡護(hù)理產(chǎn)品制造眼力健，成立雅培醫(yī)療光學(xué)公司 SIMM 2007年世界前十位制藥企業(yè)銷售收入 前三位企業(yè)銷售總額 1217億美元，約占全球銷售總額六分之一 前十位企業(yè)銷售收入 2702億美元，占全球銷售總額近 40 排序 企業(yè)名 07年銷售收入 與 06年比較 1 輝瑞 451 -1.5 % 2 葛蘭素史克 392 -2.7 % 3 賽諾菲安萬特 374 -1.4 % 4 諾華 295 9.3 % 5 阿斯利康 257 11.5 % 6 強(qiáng)生 233 7.0 % 7 默克 226 6.9 % 8 羅氏 169 20.3 % 9 惠氏 157 18.8 % 10 禮來 148 19.0 % 單位：億美元 2008年全球前 15位制藥企業(yè)處方藥銷售總額 3840億美元，占全球總額 53% SIMM 2009年全球 10大跨國醫(yī)藥企業(yè)銷售收入 輝瑞與惠氏 2008年合共銷售 700億美元 葛蘭素史克 2009年銷售 284億英鎊，同比增長 16.5%，按美元統(tǒng)計同比下滑 2009年默沙東和先令葆雅合共銷售 460億美元，全球藥品銷售總額第二 SIMM 重磅炸彈式品牌藥數(shù)量 1725 273035444854679101020304050607080901001995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004重磅炸彈式藥品數(shù)SIMM 2007年最暢銷的十個品牌藥物 排序 藥名 公司 銷售額 比上年增長 治療領(lǐng)域 上年排序 1 阿托伐他汀鈣 輝瑞 135 -2.8% 血脂調(diào)節(jié) 1 2 氯吡格雷 賽諾菲安萬特 /施貴寶 73 20.5 血小板凝集抑制劑 4 3 埃索美拉唑 阿斯利康 72 5.3 質(zhì)子泵抑制劑 2 4 氟替卡松 /沙美特羅 葛蘭素史克 71 9.6 呼吸系統(tǒng)用藥 3 5 依那西普 安進(jìn) /惠氏 53 15.3 關(guān)節(jié)炎 9 6 奧氮平 禮來 50 1.9 抗精神病藥 7 7 利培酮 強(qiáng)生 49 4.4 抗精神病藥 8 8 思瑞源 阿斯利康 46 16.2 雙相情感障礙 9 順爾寧 默克 45 14.7 哮喘 /季節(jié)性過敏性鼻炎 10 阿發(fā)達(dá)貝泊汀 安進(jìn) 44 -12.9 促紅細(xì)胞生成素 6 合計 638 占全球藥品銷售總額約 9% 單位：億美元 2008年 15個最暢銷品牌藥銷售額達(dá)到 890億美元，或占全球醫(yī)藥市場的 12% SIMM 2007年全球各地區(qū)藥品銷售情況 位次 地區(qū) 銷售額（億美元） 份額（） 較上年增幅（） 1 北美 3045 45.9 4.2 2 歐洲 2062 31.1 6.7 3 日本 622 9.4 13.1 4 亞太地區(qū)（除日本）和非洲 585 8.8 4.2 5 拉丁美洲 320 4.8 12 SIMM 世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的變化 新興地區(qū)醫(yī)藥市場的增速超過發(fā)達(dá)國家 SIMM 新藥研究策略 合作、外部資源利用 SIMM 新藥產(chǎn)出與研發(fā)投入不成正比 2008年，美國食品藥品管理局藥物評價與研究中心 （ CDER）批準(zhǔn)了 24個新藥（其中 21個為NMEs， 3個為 BLAs 2007、 2006和 2005年，CDER分別批準(zhǔn)了 19（ 17個 NMEs和 2個 BLAs）、 22（ 18個 NMEs和 4個 BLAs）和 20個（ 18個 NMEs和 2個BLAs）新藥 2004年 CDER批準(zhǔn)了 36只新藥（ 31個 NMEs和 5個 BLAs） SIMM 傳統(tǒng)的新藥研究模式受到挑戰(zhàn) 新型技術(shù)的應(yīng)用仍將不斷完善 封閉式、獨立的藥物開發(fā)模式變得越來越困難，成本越來越高 醫(yī)藥研究路線圖 NIH支持前競爭性工作 啟動小分子篩選中心聯(lián)盟、化合物庫篩選中心網(wǎng)絡(luò) 生物標(biāo)記聯(lián)盟 SIMM EMEA/CHMP智囊團(tuán)關(guān)于創(chuàng)新藥物開發(fā)途徑的建議 FDA戰(zhàn)略行動計劃 2007版 FDA將在未來的 18個月中采取多項措施，涉及行政管理、信息處理和安全通報系統(tǒng)等多個方面，通過加強(qiáng)協(xié)作、改善管理和效率，加快食品藥品創(chuàng)新，從而保護(hù)和推動公共健康的發(fā)展。 日本制藥業(yè)研究所 (OPIR)報告 日本制藥業(yè)的未來：面向2015年的任務(wù)和挑戰(zhàn) SIMM 加強(qiáng)多元合作 FDA推進(jìn)和私營公司以及學(xué)術(shù)界加強(qiáng)合作，以提高目前藥物開發(fā)的進(jìn)程，希望醫(yī)藥公司能在研發(fā)初期就選擇好的藥物。 雅培制藥、 葛蘭素史克、 強(qiáng)生、 輝瑞、 羅氏公司、 賽諾菲安萬特、惠氏七大制藥公司形成同盟 國際嚴(yán)重副作用協(xié)會（ The International Severe Adverse Events Consortium），研究基因變異與藥物副作用關(guān)系 。參與的制藥公司通過共享數(shù)據(jù)，并逐步向全世界公開數(shù)據(jù)庫。預(yù)計該工程將極有可能在短短 5年內(nèi)使醫(yī)療獲得顯著進(jìn)步。 SIMM 制藥巨頭摒棄門戶之見 隨著研發(fā)重磅炸彈藥物的風(fēng)險逐漸上升，仿制藥競爭加劇，制藥巨頭們發(fā)現(xiàn)合作是最聰明的策略。 阿斯利康和百時美施貴寶共同研發(fā)上市兩個糖尿病藥物； 輝瑞和百時美施貴寶達(dá)成了在全球范圍內(nèi)合作研究、開發(fā)及商業(yè)化治療糖尿病藥物的協(xié)議 先靈葆雅和默沙東共同向 FDA提交了治療鼻變態(tài)反應(yīng)藥物的上市申請 先靈葆雅和默沙東共同開發(fā)了降血脂藥物辛伐他汀和依澤替米貝的復(fù)方制劑 SIMM 疾病領(lǐng)域 關(guān)注罕見疾病 SIMM 孤兒藥的利潤成為跨國藥企投入主因 用于治療特殊病、罕見病的“孤兒藥”（即罕用藥物） 為了享有市場的獨占權(quán)，制藥企業(yè)正努力地挖掘孤兒藥領(lǐng)域，試圖獲得巨額利潤，其中的佼佼者 Genzyme公司更被業(yè)界稱為“孤兒藥之王”。 歐盟委員會、歐洲藥品局和美國 FDA 宣布，他們正在實施一個孤兒用藥申請的通用程序，旨在促進(jìn)罕見病治療藥物的開發(fā)。更寬松的規(guī)則將使制藥公司只需申請一次，即可同時在歐共體和美國 FDA 獲得孤兒用藥的批準(zhǔn)。 在亞洲有著巨大的潛在需求。日本厚生勞動省于 1993年開始實施“孤兒藥”發(fā)展計劃（ The Orphan Drug Development Program）。 SIMM 異軍突起 生物技術(shù)藥物 SIMM 生物藥研發(fā)趨勢 2007年臨床前候選藥物中生物制品占 42%，向美國 FDA提出新藥申請中生物制品占 25%。 SIMM 研發(fā)中生物類藥物按適應(yīng)癥的分布 SIMM 全球生物技術(shù)藥物市場增長曲線 SIMM 大疾病領(lǐng)域的在研藥物數(shù)量 從目前臨床在研藥物的數(shù)目對比來看，腫瘤，自身免疫，糖尿病等領(lǐng)域，生物藥物的在研數(shù)量已超過小分子在研藥物。感染類生物藥物和小分子數(shù)目相當(dāng)。 SIMM 全球治療性抗體銷售額增長趨勢 單克隆抗體市場將成為制藥行業(yè)中增長最快、獲利最大的市場之一。單克隆抗體正在形成的巨大市場成為抗體藥物研發(fā)的不竭動力，推動新一輪熱潮。 SIMM 大制藥公司已成為制藥 -生物技術(shù)的混合體 生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)增長迅速，近幾年的增長率都達(dá)到 20%以上， 2006年在美國的銷售額為 403億美元，而傳統(tǒng)制藥的增長率僅為 8%，在美銷售 2750億美元。 生物藥不存在專利保護(hù)過期和仿制藥競爭的問題，盈利周期很長 美 FDA還沒有建立生物仿制藥的審批體系， 生物藥生產(chǎn)條件的復(fù)雜性 雅培公司斥資 4.5億美元建立了 33萬平方英尺的生物制藥廠，生物技術(shù)藥占其的 10%左右銷售額 施貴寶公司在美國馬賽諸塞州興建價值 7.5億美元的生物技術(shù)廠 惠氏公司在愛爾蘭建立的 90畝的生物制藥廠耗資 24億美元 2006年禮來的總銷售額的 25%（ 40億美元）是生物藥 輝瑞公司和默克公司也購買了小型生物技術(shù)公司以加強(qiáng)自身的生物藥研發(fā)線 SIMM 生物技術(shù)藥半壁江山？ 全球十大暢銷藥物中的生物技術(shù)藥物 2000年有 2個生物技術(shù)產(chǎn)品 (安進(jìn)的 Epogen、強(qiáng)生的 Procrit （ epoetin alfa） 2008年有 5個生物技術(shù)產(chǎn)品（ Avastin， Enbrel， Epogen/Procrit，Remicade和 Rituxan） Evaluate Pharma預(yù)測 2014年，全球前六大暢銷藥物均為生物技術(shù)藥物，分別是 Avastin，Enbrel， Humira， Rituxan以及賽諾菲安萬特的 Lantus（ insulin glargine）和羅氏的 Herceptin（ trastuzumab）； Remicade則在這份榜單上將占據(jù)第九位。即屆時全球十大暢銷藥物中有 7只是生物技術(shù)藥物。 2014年，在前 100只暢銷藥物中，生物技術(shù)藥物所占比例將超過 50%，而在 2008年和 2000年時分別僅為 28%和 11% SIMM 世界醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的變化 生物技術(shù)藥物發(fā)展迅速，醫(yī)藥巨頭成為 “ 混合體 ” 2008年世界十大銷售額藥物 （ From EP Vantage） 排名 藥品 公司 技術(shù) 銷售額（百萬美元） 1 Lipitor Pfizer + Astellas+ Almirall 手性化學(xué) 13， 507 2 Plavix BMS + Sanofi-Aventis 小分子 9， 447 3 Advair GlaxoSmithKline 小分子 7， 828 4 Enbrel Wyeth + Amgen+ Takeda 抗體 -like 6， 445 5 Diovan Novartis + Ipsen 小分子 5， 825 6 Rituxan Roche 抗體 5， 481 7 Remicade SGP + J&J + Mitsubishi Tanabe 抗體 5， 293 8 Nexium AstraZeneca 手性化學(xué) 5， 200 9 Epogen/Procrit J&J + Amgen + Kirin 重組蛋白 5， 162 10 Avastin Roche 抗體 4， 818 預(yù)測 2014年世界十大銷售額藥物 （ From EP Vantage） 排名 藥品 公司 技術(shù) 銷售額（百萬美元） 1 Avastin Roche 抗體 9， 232 2 Humira Abbott + Eisai 抗體 9， 134 3 Rituxan Roche 抗體 7， 815 4 Enbrel Wyeth + Amgen + Takeda 抗 體 -like 6， 583 5 Lantus Sanofi-Aventis 重組蛋白 6， 386 6 Herceptin Roche 抗體 5， 796 7 Crestor AstraZeneca 小分子 5， 739 8 Spiriva Boehringer Ingelheim 小分子 5， 552 9 Remicade SGP + J&J + Mitsubishi Tanabe 抗體 5， 293 10 Gleevec/Glivec Novartis 小分子 5， 136 SIMM 中國新藥研發(fā)現(xiàn)狀和思考 國際藥物發(fā)展大變革、大調(diào)整 我國藥物創(chuàng)新的大發(fā)展 新藥研發(fā)的新思路 SIMM 我國藥物創(chuàng)新的大發(fā)展 我國迎來藥物創(chuàng)新的最好時機(jī) 醫(yī)藥剛性需求，經(jīng)受經(jīng)濟(jì)海嘯考驗 藥品仺創(chuàng)結(jié)合，發(fā)展模式悄然轉(zhuǎn)變 創(chuàng)新藥物研究，歷史最好發(fā)展機(jī)遇 國際重心轉(zhuǎn)秱，中國成為創(chuàng)新熱土 醫(yī)保重大改革，全球看好中國市場 把握創(chuàng)新機(jī)遇，呼喚核心技術(shù)創(chuàng)新 SIMM 中國早期的新藥研究 政府主導(dǎo)、全國協(xié)作、目標(biāo)明確 抗血吸蟲 抗瘧 抗肝炎 代表性成果 青蒿素及其衍生物 聯(lián)苯雙酯 OOOM eOO M eM eSIMM 近十五年中國新藥研究的發(fā)展 1996 2000年 國家新藥篩選中心 藥物安全評價研究中心 新藥臨床評價 中藥現(xiàn)代化 2001 2005年 藥物代謝研究技術(shù)平臺 藥效學(xué)研究技術(shù)平臺 2006 重大新藥創(chuàng)制國家重大科技專項 SIMM 我國新藥研究的新局面 學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)為主體的綜合性藥物研發(fā)平臺和單元技術(shù)平臺 企業(yè)為主體的新藥孵化基地和產(chǎn)業(yè)化單元技術(shù)平臺 創(chuàng)新藥物研究開發(fā)關(guān)鍵技術(shù)研究 創(chuàng)新藥物研究 臨床研究新藥 臨床前研究新藥 新藥候選物研究 SIMM 中國新藥研究主體 學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)單一主體向多元主體轉(zhuǎn)變 新藥研究相關(guān)院所、大學(xué) 生物醫(yī)藥研究、產(chǎn)業(yè)園區(qū) 生物醫(yī)藥研究型技術(shù)公司 中國制藥企業(yè)研發(fā)中心 新藥研究技術(shù)外包公司 跨國制藥公司中國研發(fā)中心 SIMM 我國新藥研發(fā)前景 新藥研究開發(fā)國際規(guī)范接軌 新藥審評國際規(guī)范接軌 09年 1 9月 231項臨床批件中 32個創(chuàng)新藥 182個新藥上市中 11個創(chuàng)新藥 國際化新藥研究開發(fā) 近 10項創(chuàng)新藥物在發(fā)達(dá)國家申請進(jìn)入臨床試驗 戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè) SIMM 戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè) 歷史經(jīng)驗表明，經(jīng)濟(jì)危機(jī)往往孕育著新的科技革命。正是 科技上的重大突破和創(chuàng)新 ，推動 經(jīng)濟(jì)結(jié)構(gòu)的重大調(diào)整 ，提供新的增長引擎，使經(jīng)濟(jì)重新恢復(fù)平衡并提升到更高的水平 把建設(shè)創(chuàng)新型國家作為戰(zhàn)略目標(biāo)，把可持續(xù)發(fā)展作為戰(zhàn)略方向，把爭奪經(jīng)濟(jì)科技制高點作為戰(zhàn)略重點，逐步使 戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)成為經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展的主導(dǎo)力量 除了發(fā)揮諸如像裝備制造業(yè)等我們傳統(tǒng)的優(yōu)勢以外，應(yīng)該大力發(fā)展互聯(lián)網(wǎng)、綠色經(jīng)濟(jì)、低碳經(jīng)濟(jì)、環(huán)保技術(shù)、 生物醫(yī)藥 ，這些涉及未來環(huán)境和人類生活的一些重要領(lǐng)域 溫家寶 SIMM 中國新藥研發(fā)現(xiàn)狀和思考 國際藥物發(fā)展大變革、大調(diào)整 我國藥物創(chuàng)新的大發(fā)展 新藥研發(fā)的新思路 SIMM 基因組為代表的生命科學(xué)研究 開啟了藥物研究的新時代 1900-2003 500靶標(biāo) 6000種藥物 基因組 蛋白質(zhì)組 基因和蛋白質(zhì)芯片 1990-2003 ？靶標(biāo) 2000-2010 ？種新藥 2000-2030 ( TRENDS in Pharmacological Sciences ) SIMM 高通量篩選 SIMM 新藥研究關(guān)鍵性新領(lǐng)域、新方法 生物信息學(xué) Bioinformatics 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計 Computer Aided Drug Design， CADD 高效合成 High Throughput Organic Synthesis 高通量篩選 High Throughput Screening， HTS High Content Screening, HCS 藥物早期評價 Drug Like, ADME/Tox SIMM 新藥研究發(fā)展三階段 國際新藥研究發(fā)展三階段 傳統(tǒng)現(xiàn)代 宏觀微觀 微觀系統(tǒng) 中國新藥研究發(fā)展三階段 計劃經(jīng)濟(jì)、少數(shù)單位 國家部署、建立平臺 政府引導(dǎo)、市場推進(jìn) SIMM 基于細(xì)胞系統(tǒng)生物學(xué)的藥物發(fā)現(xiàn) SIMM 網(wǎng)絡(luò)調(diào)控 SIMM 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué) SIMM 一藥多靶和多靶多藥 SIMM 個性化藥物 現(xiàn)有藥物僅 40-60%有效性 種族、個體的遺傳差異性對藥物反應(yīng)的影響 根據(jù)人體對藥物的反應(yīng) 對應(yīng)遺傳物質(zhì)變化 副作用更小、更有效的個性化藥物 降低藥源性疾病的風(fēng)險 SIMM 美國： 2009年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最大的研究項目 解讀個別患者有效醫(yī)學(xué)范疇的基因組，應(yīng)用于個性化醫(yī)學(xué)診斷 個性化的基因信息用于個性化定制特殊藥物 清楚地了解差異性，對患者“對癥下藥” 讓患者吃少量的藥物，出現(xiàn)顯著的治療效果 SIMM FDA出臺指導(dǎo)方針 就利用藥物基因?qū)W開發(fā)個性化藥物出臺指導(dǎo)方針 藥物基因?qū)W發(fā)現(xiàn)丌同人對同一藥物產(chǎn)生丌同反應(yīng)的原因，預(yù)測給定療法中最大受益的患者 開發(fā)個性化藥物 找到罕見的嚴(yán)重丌良反應(yīng)的產(chǎn)生原因 藥物基因?qū)W數(shù)據(jù)評價、上市申請遞交臨床數(shù)據(jù)、最終決策時信息使用 基因檢測法靶向療法： Herceptin、 Glivec 、 Erbitux 羅氏 Amplichip 細(xì)胞染色體 P450基因型檢測法方便對癌癥、心血管、精神性疾病藥物正確劑量的選擇 SIMM 個性化藥物研究熱點疾病 癌癥 艾滋病和其它傳染性疾病 心血管疾病和中風(fēng) 阿爾茨海默病和老年有關(guān)的記憶喪失 同年齡有關(guān)的疾病老年視覺喪失、增強(qiáng)肌肉堅硬度、改善關(guān)節(jié)炎 抑郁癥 精神病 氣喘 性功能障礙 SIMM 藥學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點 生命科學(xué)基礎(chǔ)研究：功能基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等 多相藥理學(xué) 網(wǎng)絡(luò)調(diào)控 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（ Translational medicine） 生物標(biāo)記物 個性化治療 分子識別的靶向藥物輸送 計算機(jī)輔助藥物研究（ in silico) 模式動物 生物技術(shù)藥 納米技術(shù) 干細(xì)胞 信息管理、數(shù)據(jù)挖掘 SIMM 抗心力衰竭藥物 注射用重組人紐蘭格林 基因工程重組蛋白，凍干成粉針劑，用于治療中、重度心力衰竭 已順利完成臨床 期研究 ，安全性得到充分驗證 臨床 期預(yù)試驗結(jié)果顯示，短期使用重組人紐蘭格林能明顯提高慢性心衰患者的心功能和運(yùn)動耐力，療效明顯優(yōu)于目前常用的慢性心衰治療的國際標(biāo)準(zhǔn)藥物。 上海澤生科技開發(fā)有限公司 重組人紐蘭格林能改