潰瘍性結(jié)腸炎與腸道細菌研究進展.doc

潰瘍性結(jié)腸炎與腸道細菌研究進展【關(guān)鍵詞】 潰瘍性結(jié)腸炎【摘要】 潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性非特異性的炎癥性腸病，其病因和發(fā)病機制尚不明確。目前多認為是由多種因素共同作用的結(jié)果，主要包括感染、免疫、遺傳、精神及心理等因素，其中感染因素在UC起病中發(fā)揮重要作用，已在多項研究中得到證實。近年來，關(guān)于各種腸道病原微生物在UC中的損傷機制及其引起的一系列免疫學(xué)、微生態(tài)學(xué)、病理生理等方面的變化出現(xiàn)了研究和報道，同時由于微生態(tài)制劑在腸道免疫調(diào)節(jié)、控制炎癥反應(yīng)等方面的優(yōu)點已大量用于治療UC。本文就潰瘍性結(jié)腸炎與腸道菌群紊亂研究進展以及微生態(tài)制劑治療UC綜述如下。關(guān)鍵詞 潰瘍性結(jié)腸炎 細菌 微生態(tài)制劑潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種病因不十分明確的慢性非特異性腸道炎性疾病?，F(xiàn)在研究認為該疾病是由多種因素作用的結(jié)果，包括:基因易感性、腸道細菌作用、自身免疫失衡、環(huán)境因素等。近年來針對UC的病因、發(fā)病機制的研究，以及臨床治療均越來越重視腸道細菌及其他病原體在其間所起的作用。1 腸道病原體與UC發(fā)病的相關(guān)性感染因素一直被認為是UC的主要致病因素，雖尚未被證實，但許多研究均表明細菌是UC的始發(fā)因素，在無菌動物模式中不能誘發(fā)與UC類似的炎癥 14 ;改變宿主腸道內(nèi)菌群分布即可改變其腸道粘膜的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)過程 57 。Borody等 8 報道了6例經(jīng)過挑選的UC病人在經(jīng)過2周的抗炎治療后，即停用一切抗炎治療改用健康人腸道菌群灌注療法至少5年，分別停用113年后，該6例患者都未復(fù)發(fā)。故推測腸道內(nèi)多種具有抗微生物活性的菌群可保護腸道免受病原體入侵，同時正常的腸道細菌可分泌細菌素抑制病原體的生長 9 。由于炎性腸疾病（IBD）的癥狀與典型的腸道感染、Johnes病較相似，在過去的數(shù)十年中，許多病原體都被推測為IBD的病因，例如沙門菌屬、志賀菌屬、彎曲桿菌屬、耶爾森鼠疫桿菌、組織內(nèi)阿米巴屬及雙核阿米巴屬、分枝桿菌屬、副結(jié)核桿菌屬等 1013 。但是，沒有一種病原體可被持續(xù)發(fā)現(xiàn)或單獨證實。使用經(jīng)典的糞標(biāo)本腸道菌培養(yǎng)法來分析腸道菌群已超過15年了，然而，只有10%40%腸道細菌可用這種方法被鑒別出來。近年隨著RT-PCR、原位熒光雜交、PCR-單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析技術(shù)（SSCP）及其他基因片段分析技術(shù)的發(fā)展，可更加精確地分析腸道菌群的組成和變化。Ott等用SSCP技術(shù)發(fā)現(xiàn)在UC和CD的患者中，腸道細菌的多樣性較正常對照人群明顯增高 13 ，但仍需做進一步研究以明確該種變化是原發(fā)性還是繼發(fā)性的。Fite等用RT-PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)UC患者的腸粘膜活檢標(biāo)本中100%有脫硫弧菌屬的脫硫菌（SRB） 4 ，SRB在大腸中將硫酸鹽轉(zhuǎn)化成硫化物，后者對結(jié)腸上皮有細胞毒作用，而用常規(guī)細菌鑒別法，大約有92%UC患者和52%非炎癥性腸病患者的粘膜活檢組織中發(fā)現(xiàn)SRB 15。在一項回顧性研究中 16 ，除了考慮細菌感染為IBD的首發(fā)原因外，還發(fā)現(xiàn)了病毒感染也可能參與其間，在三個患者組織中發(fā)現(xiàn)腺病毒，一個患者發(fā)現(xiàn)了腸病毒，另一個患者發(fā)現(xiàn)有高滴度的巨細胞病毒（CMV）抗體并有血清學(xué)反應(yīng)。2 腸道細菌在UC發(fā)病過程中的作用近年來的研究表明可能是腸道細菌及其代謝產(chǎn)物作用于基因易感性宿主，使之產(chǎn)生免疫應(yīng)答，三者在炎癥的開始和持續(xù)發(fā)展中起了重要的協(xié)同作用，即“扳機”樣作用 17 。在IBD中，病原微生物引起的感染可導(dǎo)致組織損傷，腸上皮由于細菌、內(nèi)毒素的侵害可誘導(dǎo)細胞因子（如TNF-）分泌而增加了黏膜的滲透性。一旦腸黏膜屏障被突破，侵入的腸道內(nèi)抗原就可引起慢性的持續(xù)性刺激，招募各種免疫活性細胞，引發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)。在臨床，亦可發(fā)現(xiàn)季節(jié)性發(fā)病的IBD患者多于春秋季發(fā)病，可能與潛在的感染有關(guān) 18 。而非消化道感染亦可引起IBD的復(fù)發(fā)頻率增高，其中40%60%的復(fù)發(fā)與呼吸道感染有關(guān)。在UC活動期患者的腸黏膜活檢發(fā)現(xiàn)SRB，SRB可分解產(chǎn)生H 2 S，故推測SRB是導(dǎo)致UC的一個活躍的致病因素 19 ，它可提高腸道內(nèi)硫酸鹽的濃度而致結(jié)腸黏膜潰瘍。在動物模式中，用硫化鈉溶液灌注鼠結(jié)腸上皮細胞，在生理濃度范圍內(nèi)呈劑量效應(yīng)關(guān)系，現(xiàn)結(jié)腸上皮細胞凋亡、杯狀細胞減少、黏膜糜爛潰瘍 20 。丁酸酯類是結(jié)腸上皮細胞獲能的重要來源之一，而H 2 S卻會抑制丁酸醋類的氧化和利用。因此SRB干擾丁酸酯類的代謝可致腸絨毛層的萎縮，而腸絨毛層萎縮及杯狀細胞增生肥大正是活動性結(jié)腸炎的一個特征 21 。某些腸道菌群可引起腸道丁酸代謝紊亂，而丁酸代謝異常則導(dǎo)致腸黏膜UC樣改變。Ohkusa等 22 用變形梭菌（F varium）培養(yǎng)上清液灌注小鼠結(jié)腸細胞24h后的變化與用丁酸溶液（32mmol/L）灌注的變化相同，都出現(xiàn)黏膜下潰瘍、炎性細胞聚集及細胞凋亡樣表現(xiàn)。推測F varium中致病因子為丁酸，后者對結(jié)腸Vero細胞有細胞毒作用。研究發(fā)現(xiàn)，UC患者結(jié)腸上皮細胞氧化丁酸的能力較正常人群的結(jié)腸上皮細胞明顯降低，局部高濃度的丁酸超過了病變區(qū)域的腸上皮細胞代謝處理能力，而直接造成對粘膜的損傷。隨后在對活動性UC患者的結(jié)腸黏膜組織活檢并進行免疫化學(xué)分析證實，F(xiàn) varium可侵入結(jié)腸黏膜并在隱窩內(nèi)生存，其產(chǎn)生的丁酸直接對腸上皮有細胞毒性作用。3 菌群紊亂引起結(jié)腸上皮細胞的炎癥反應(yīng)在腸道常存在著大量的細菌、食物抗原及其他種類的抗原，而消化道相關(guān)淋巴結(jié)（GALT）可保護宿主免受潛在病原體的攻擊或由腸道內(nèi)抗原引起的異常免疫反應(yīng)。這是一個抑制和激活相互拮抗的過程。通常引起消化道病變的免疫反應(yīng)有以下幾個特點:（1）在IBD炎癥的腸段固有層中的T、B細胞較非炎癥區(qū)域表達更多的細胞活化標(biāo)志物。（2）IBD患者粘膜的T細胞表達的前炎癥因子增加，UC患者可能表現(xiàn)出來的是一系列Th2細胞激活的疾病，與CD的發(fā)病機制不同，當(dāng)然這種理論還未完全證實。（3）激活固有層T細胞引起炎癥反應(yīng)的是記憶性抗原，與引起正常粘膜免疫反應(yīng)的抗原不同，其引起組織增生為主。此外，抗原刺激誘導(dǎo)細胞凋亡而以免疫細胞增生的機制在IBD患者中也是異常的。（4）與正常對照組比較，IBD患者分泌血漿IgA細菌減少，而分泌血漿IgG和IgM的細胞增多，部分是針對原籍菌的。（5）在IBD患者中遞呈抗原的腸上皮細胞激活的是CD4 + Th細胞，而不是CD8 + Ts細胞。而在免疫反應(yīng)異常的開始階段，粘膜屏障的缺損似為一個重要的原因。在一個用N-鈣粘素陰性基因取代正常E-鈣粘素的小鼠模型中，它們的腸黏膜中既有正常的腸粘膜區(qū)域也有較薄弱的區(qū)域，在其較薄弱的區(qū)域中表現(xiàn)出慢性IBD樣改變 23 。Dionne等 24 在活檢組織中可以觀察到，隨著細菌的刺激，腫瘤壞死因子-（TNF-）、白介素-1（IL-1）、白介素-1受體拮抗物（IL-1RA）增加。在UC患者的直腸活檢組織中，TNF-非刺激性分泌明顯增加，且與炎癥的嚴重程度相關(guān)聯(lián)。脂多糖（LPS）在炎癥組織中只適度地刺激TNF-的分泌，而美洲商陸絲裂原（PWM）在UC患者和正常對照人群中都可引起TNF-的分泌，在UC患者中引起更明顯的增加。超抗原金葡菌腸毒素A（SEA）可引起炎似的效應(yīng)，程度較PWM輕。SEB在各組中是最強的TNF-誘導(dǎo)劑，在炎癥組織中尤為明顯。IL-1的分泌較TNF-相對減少。SE的誘導(dǎo)作用較LPS強，但較誘導(dǎo)TNF-的效應(yīng)減弱。此外，IL-1RA也是由細菌刺激產(chǎn)生的，IL-1RA/IL-1率相對穩(wěn)定。在炎癥組織中，炎癥因子TNF-和IL-1分泌增加，而抗炎因子IL-1RA只由正常腸上皮細胞分泌增加。由于細菌內(nèi)毒素和LPS協(xié)同可增加腸粘膜的滲透性，LPS或細菌毒素在IBD患者的血漿中測得，菌群失調(diào)及/或腸膜通透性增加進一步引起了內(nèi)毒血癥。Bene等5 發(fā)現(xiàn)在CD及UC患者中抗微生物熱休克蛋白65（HSP65）抗體明顯低于健康人群，在活動性CD及活動性、緩解期UC可測得低水平HSP65抗體，故推測可能是由細菌HSP65或其抗原決定簇引起的宿主針對腸道細菌感染的免疫反應(yīng)紊亂亦參與其間。過去一直認為腸上皮細胞只是被動地應(yīng)對細菌的侵襲，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腸上皮細胞在對病原微生物的識別及隨后的一系列反應(yīng)中都起著積極的作用。用細菌內(nèi)毒素刺激體外培養(yǎng)腸上皮細胞，可發(fā)現(xiàn)細胞低表達內(nèi)毒素受體TLR-4 26 。但近來有資料表明腸上皮細胞表達細胞內(nèi)TLR-4，且只在內(nèi)毒素區(qū)域表達。在內(nèi)毒素的影響下，腸上皮細胞還可調(diào)節(jié)內(nèi)毒素結(jié)合蛋白分泌（BPI，增強殺菌滲透性蛋白）。NF-B和絲裂原活化蛋白（MAP）激酶在腸上皮細胞內(nèi)調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的反應(yīng)，而核受體PPAR-途徑可抑制前二者的活化途徑。腸道細菌可誘導(dǎo)PPAR-表達，而在UC患者中表達相對較低。在結(jié)腸炎模型中，治療性激活PPAR-途徑可減輕炎癥的嚴重程度 27 。4 抗腸道病原體治療及微生態(tài)制劑的應(yīng)用柳氮磺胺吡啶類藥物是治療UC的傳統(tǒng)藥物。近來研 究發(fā)現(xiàn)它有抑制腸道內(nèi)氨基酸分解產(chǎn)生硫化物的作用?；前愤拎]有此項功能，5-ASA作用較小。而其新型制劑（Olsalazine和Balsalazide）的效果則較明顯 28 ?；诟腥纠碚摰倪\用，抗生素在臨床上使用較普遍。特別是甲硝唑、氯林可霉素、環(huán)丙沙星結(jié)合萬古霉素治療發(fā)作期的UC效果較好。這些抗生素主要針對厭氧菌和一些革蘭陽性菌（如腸球菌等）。然而在一組隨機對照實驗中，抗生素的治療效果卻不理想，這可能是由于還不明確何為致病菌，何時該給予抗生素、抗生素的配伍及使用療程的問題 29 。近年來發(fā)現(xiàn)CMV可加重用激素難以控制的IBD患者的病情 3031 ，故臨床上對這類病人加用抗病毒藥物治療，取得了較好的療效甚至有的病人進入了緩解期 3233 。在對UC的動物模型臨床研究中發(fā)現(xiàn)，UC發(fā)作期與健康對照組糞便菌群比較，腸桿菌和腸球菌呈有意義增加，尤以腸鏈球菌數(shù)增加顯著，而酵母菌變化不顯著，乳酸桿菌也略有減少。主要原籍菌雙歧桿菌、真桿菌、類桿菌和消化鏈球菌都呈有意義減少，雙歧桿菌檢出率尤其低 34 。因此微生態(tài)制劑已被廣泛用于治療和改善UC炎癥活動情況。微生態(tài)制劑一般包含乳酸菌、雙歧桿菌和消化鏈球菌，但其具體治療機制目前未完全明確。有研究認為，乳酸菌通過影響樹突狀細胞的活性，可介導(dǎo)白介素-12（IL-12）和TNF-分泌，上調(diào)MHC分子的表達。然而有些亞型的乳酸菌可引起相反的效應(yīng)，例如 reuteri介導(dǎo)IL-12和TNF-作用及上調(diào)MHC分子表達的作用較小，對IL-10無影響。L casei則可抑制IL-12、TNF-、IL-6的合成。Shibolet等 35 發(fā)現(xiàn)在用微生態(tài)制劑治療由不同誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的UC動物模型的療效有明顯不同。微生態(tài)制劑（VSL#3，包含4種亞型的乳酸菌、3種亞型的雙歧桿菌和一種消化鏈球菌）在治療由巰基阻滯劑誘導(dǎo)（Iodoacetamide）的動物模型療效明顯，而對由硫磺二硝基苯酸（DNBS）誘導(dǎo)的動物模型幾無療效，微生態(tài)制劑的保護效應(yīng)主要表現(xiàn)在結(jié)腸的損傷面積和結(jié)腸濕重減少，并伴有PGE2代謝物和MPO減少，NOS活性增加。巰基復(fù)合物在維持消化道上皮的完整性方面起到了重要的作用，有抗自由基的作用。Iodoacetamide誘導(dǎo)的UC動物模型反映了氧自由基損傷粘膜的生化過程，該研究揭示微生態(tài)制劑可能有增加內(nèi)源性巰基復(fù)合物的作用，或清除氧自由基的作用。Suhultz 36 用乳酸菌（L plantarum299V）治療IL-10基因敲除的小鼠UC模型，發(fā)現(xiàn)炎癥過程明顯和緩，粘膜中IgG、ITF-和IL-12含量降低。如繼續(xù)使用，則在組織學(xué)上可看到明顯改善。在體培養(yǎng)中還發(fā)現(xiàn)活性乳酸菌可增強血液中吞噬細胞和腹膜中吞噬細胞的活性。但目前在臨床上，微生態(tài)制劑一般只用于預(yù)防或緩解炎癥反應(yīng)加劇，而非急性期的治療。在另一項隨機對照的臨床試驗中，Ishikawa等 37 用含有雙歧桿菌的牛奶（BFM）作為日常食物提供給UC患者，BFM組劑量是100ml/d，持續(xù)1年。試驗結(jié)束后分別考察兩組的腸鏡表現(xiàn)、血液學(xué)檢查及腸道菌群培養(yǎng)結(jié)果。發(fā)現(xiàn)在BFM組（入選11人）中有3人病情加重，而在對照組中（入選10人）中有9人病情加重。腸道菌群培養(yǎng)結(jié)果顯示，BFM組中腸桿菌屬及丁酸鹽類的濃度較對照組明顯降低。故推測雙歧桿菌有預(yù)防UC復(fù)發(fā)的作用。而在比較抗生素和微生態(tài)制劑的作用方面，Marotta等 38 設(shè)計了以下這個試驗，選擇了26名緩解期UC患者隨機分為兩組，另選了對照組15人，分別先測定其血常規(guī)、內(nèi)毒素濃度、脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）的濃度。然后一組予以甲硝唑（250mg tid），另一組予以復(fù)合微生態(tài)制劑SCM-（包含嗜酸性乳酸菌和L helveticus、雙歧桿菌及維生素類，3ml tid），各治療2周，經(jīng)過6周洗脫期后再進行交換治療。在每次治療前后對各組進行血液學(xué)檢查。發(fā)現(xiàn)治療組與對照組的內(nèi)毒素水平無明顯差別，而內(nèi)毒素水平隨著病程的遷延反復(fù)和病變范圍的擴大可明顯升高，SCM-有降低內(nèi)毒素水平的作用，而甲硝唑無此作用。對于M-CSF，SCM-已有明顯的下調(diào)作用，而甲硝唑?qū)Υ艘酂o作用。而在LBP水平及血漿抑制內(nèi)毒素作用方面，SCM-組與甲硝唑組無明顯差別。故建議無論何種類型的UC患者都可長期加用微生態(tài)制劑治療。雖然微生態(tài)制劑有價廉、安全、無害等優(yōu)點，但能否長期應(yīng)用微生態(tài)制劑尚無定論，因其具體機制還未完全闡明，但可以確信微生態(tài)制劑在治療IBD方面是一類非常有前景的藥物。參考文獻1 Rath HC，Herfarth HH，Ikeda JS，et al.Normal luminal bacteria，especially Bacteroides species，mediate chronic colitis，gastritis，and arthritis 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