新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)問題40193.ppt

新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 鄭筱萸主編 化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則 試行 北京 中國醫(yī)藥科技出版社2002 5第一版 化學(xué)藥品和生物制品臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 P85 P97 新藥臨床試驗(yàn)必須遵守 中華人民共和國藥品管理法 藥品注冊管理辦法 藥品質(zhì)量臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 GCP 藥品臨床研究的若干規(guī)定 以及其它相關(guān)規(guī)定 一 前言 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 GCP 對臨床試驗(yàn)方案的規(guī)定第十六條臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定試驗(yàn)方案 該方案應(yīng)由研究者與申辦者和統(tǒng)計(jì)學(xué)家共同商定并簽字 報(bào)倫理委員會審批后實(shí)施 一 前言 第十七條臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容 1 臨床試驗(yàn)的題目 2 試驗(yàn)的目的和目標(biāo) 試驗(yàn)的背景 非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果 已知對人體的可能危險(xiǎn)與受益 試驗(yàn)藥物作用 注 包括有效性和副作用 存在人種差異的可能 3 申辦者的名稱和地址 進(jìn)行試驗(yàn)的場所 試驗(yàn)研究者的姓名 資格和地址 一 前言 4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型 隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平 5 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn) 選擇受試者的步驟 受試者分配的方法 6 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù) 7 試驗(yàn)用藥和對照藥的劑型 劑量 給藥途徑 給藥方法 給藥次數(shù) 療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定 以及對包裝和標(biāo)簽的說明 8 擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目 測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等 9 試驗(yàn)用藥 包括安慰劑 對照藥的登記與使用記錄 遞送 分發(fā)方式及儲藏條件的制度 10 臨床觀察 隨訪步驟和保證受試者依從性的措施 11 中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定 12 規(guī)定的療效評定標(biāo)準(zhǔn) 包括評定參數(shù)的方法 觀察時(shí)間 記錄與分析 13 受試者的編碼 隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù) 14 不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法 處理措施 隨訪的方式 時(shí)間和轉(zhuǎn)歸 15 試驗(yàn)藥物編碼的建立和保存 揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定 16 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇 17 數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定 18 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 19 對試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)考慮 20 臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期 21 試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施 22 各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定 23 參考文獻(xiàn) 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的參考資料1 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范 培訓(xùn)教材主編 國家藥品監(jiān)督管理局中國醫(yī)藥科技出版社1 新藥臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)新進(jìn)展 主編 蘇炳華 副主編 何清波姚晨上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社2 姚晨等 新藥II期臨床試驗(yàn)方案的擬定 中國臨床藥理學(xué)雜志2000 05 1 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)是指能反映新藥療效或安全性的觀察項(xiàng)目 其中定量指標(biāo)是借助儀器等進(jìn)行測量來反映研究對象的客觀狀態(tài)或觀察結(jié)果 屬于客觀指標(biāo) 定性指標(biāo)是由病人回答或醫(yī)生定性判斷來描述觀察結(jié)果 屬于主觀指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)學(xué)中常將觀察指標(biāo)稱為變量 variable 定量指標(biāo)稱為數(shù)值變量 定性指標(biāo)稱為分類變量 分類變量不論是二分類 是有序或無序 都必須在設(shè)計(jì)方案中有明確的定義和可靠的依據(jù) 不允許在事后隨意修改 必須指出 把數(shù)值變量轉(zhuǎn)化為分類變量時(shí) 往往會喪失部分信息 導(dǎo)致檢驗(yàn)效能 power 降低 二 整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題 主要變量 primaryvariable 又稱目標(biāo)變量或主要終點(diǎn) 主要變量能夠?yàn)榕R床試驗(yàn)?zāi)康奶峁┛尚抛C據(jù) 臨床試驗(yàn)的主要變量應(yīng)選擇易于量化 客觀性強(qiáng)的指標(biāo) 并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則或標(biāo)準(zhǔn) 主要變量必須在臨床試驗(yàn)前確定 在試驗(yàn)方案中要有明確的定義 必要時(shí)說明其選擇的理由 主要變量的數(shù)目不宜太多 次要變量 secondaryvariable 是指與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo) 也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo) 在試驗(yàn)方案中也需明確說明與定義 在評價(jià)臨床試驗(yàn)的療效或安全性時(shí)均應(yīng)以主要變量為依據(jù) 觀察指標(biāo) 主要變量和次要變量 如果從與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的多個(gè)指標(biāo)中難以確定單一的主要變量時(shí) 可按預(yù)先確定的計(jì)算方法 將多個(gè)指標(biāo)組合起來構(gòu)成一個(gè)復(fù)合變量 compositevariable 臨床上常采用的量表 ratingscale 就是一種復(fù)合變量 當(dāng)組成復(fù)合變量的某些單項(xiàng)指標(biāo)具有臨床意義時(shí) 也可以同時(shí)單獨(dú)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 觀察指標(biāo) 復(fù)合變量 將客觀指標(biāo)和研究者對病人的病情及其改變總的印象綜合起來所設(shè)定的指標(biāo)稱為全局評價(jià)變量 globalassessmentvariable 它通常是有序分類指標(biāo) 全局評價(jià)變量在最后判定 如分屬不同等級 時(shí)往往含有一定的主觀成份 如必須通過全局評價(jià)變量確認(rèn)療效或安全性時(shí) 在試驗(yàn)方案中一定要明確規(guī)定判斷等級的方法 并提供依據(jù)和理由 全局評價(jià)變量中的客觀指標(biāo)一般應(yīng)該同時(shí)單獨(dú)作為主要變量進(jìn)行分析 觀察指標(biāo) 全局評價(jià)變量 2 偏倚的控制偏倚 bias 又稱偏性 是指在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案 執(zhí)行臨床試驗(yàn) 分析評價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí) 有關(guān)影響因素的系統(tǒng)傾向 致使療效或安全性評價(jià)偏離真值 隨機(jī)化 randomization 和盲法 blinding 是控制偏倚的重要措施 二 整個(gè)臨床試驗(yàn)需考慮的問題 隨機(jī)化 randomization 是使臨床試驗(yàn)中的受試者有同等的機(jī)會被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M中 而不受研究者主觀意愿的影響 可以使各處理組的各種影響因素 不論是已知或未知的 分布趨于相似 隨機(jī)化包括分組隨機(jī)和試驗(yàn)順序隨機(jī) 與盲法合用 隨機(jī)化有助于避免在受試者的選擇和分組時(shí)因處理分配可預(yù)測性而導(dǎo)致的可能偏倚 偏倚的控制 隨機(jī)化 1 偏倚的控制 隨機(jī)化 2 臨床試驗(yàn)中可采用分層 stratified 分段 block 隨機(jī)化方法 分層隨機(jī)化有助于保持層內(nèi)的均衡性 balance 特別在多中心臨床試驗(yàn)中 中心就是一個(gè)分層因素 另外當(dāng)某些因素 如疾病的病情對療效有影響時(shí) 也應(yīng)按主要影響因素分層 分段隨機(jī)化有助于減少季節(jié) 氣溫及疾病流行波動等因素對療效的影響 每段的長度 blocksize 不宜太長或太短 視臨床試驗(yàn)的療程長短而定 否則不能達(dá)到隨機(jī)化分組的目的 偏倚的控制 隨機(jī)化 3 當(dāng)樣本大小 分層因素及分段長度決定后 由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員在計(jì)算機(jī)上使用統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表 臨床試驗(yàn)的隨機(jī)表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排 即處理 在交叉試驗(yàn)中為處理順序 的序列表 隨機(jī)表必須有可以重新產(chǎn)生的能力 也即當(dāng)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的初值 分層 分段長度決定后能使這組隨機(jī)數(shù)重新產(chǎn)生 申辦者應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)表對試驗(yàn)用藥品進(jìn)行編碼 經(jīng)過編碼后的藥品已達(dá)到了處理的隨機(jī)分配要求 研究者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用藥品編號的先后順序入組 不得隨意變動 否則會破壞隨機(jī)化效果 偏倚的控制 盲法 1 盲法 blindmethod 是為了控制在臨床試驗(yàn)的過程中以及對結(jié)果進(jìn)行解釋時(shí)產(chǎn)生有意或無意的偏倚 這些偏倚可能來自于對治療的了解而對篩選和安排受試者 照顧受試者 受試者對治療的態(tài)度 對終點(diǎn) endpoint 的評價(jià) 對脫落 dropout 的處理 在分析中剔除數(shù)據(jù)等等的影響 隨機(jī)盲法臨床試驗(yàn)的要求 臨床試驗(yàn)根據(jù)設(shè)盲的程度分為雙盲 單盲和非盲 如條件許可 應(yīng)采用雙盲試驗(yàn) 尤其在試驗(yàn)的主要變量易受主觀因素干擾時(shí) 如果雙盲不可行 則應(yīng)考慮單盲試驗(yàn) 在有些情況下 只有非盲試驗(yàn)才可行或符合倫理 采用單盲或非盲試驗(yàn)均應(yīng)制訂相應(yīng)控制試驗(yàn)偏倚的措施 使已知的偏倚來源達(dá)到最小 例如 主要變量應(yīng)盡可能客觀 采用信封隨機(jī)法入選受試者 參與療效與安全性評判的研究者在試驗(yàn)過程中盡量處于盲態(tài) 采用不同設(shè)盲方法的理由 以及通過其它方法使偏倚達(dá)到最小的措施 均應(yīng)在試驗(yàn)方案中說明 雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)要求 雙盲臨床試驗(yàn)的原則應(yīng)自始至終地貫徹于整個(gè)試驗(yàn)之中 從隨機(jī)數(shù)的產(chǎn)生 編制盲底 試驗(yàn)用藥品的編碼 受試者入組用藥 研究者記錄試驗(yàn)結(jié)果和做出評價(jià) 監(jiān)查員進(jìn)行檢查 數(shù)據(jù)管理直至統(tǒng)計(jì)分析 都必須保持盲態(tài) 監(jiān)查員必須自始至終地處于盲態(tài) 如果發(fā)生了任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露 并影響了該試驗(yàn)結(jié)果的客觀性 則該試驗(yàn)將被視作無效 雙盲臨床試驗(yàn) 相關(guān)技術(shù) 安慰劑在雙盲臨床試驗(yàn)中 不論是采用陰性對照還是陽性對照 申辦者應(yīng)保證所提供的安慰劑應(yīng)與所模擬的藥品在劑型 外形等方面完全一致 并不含有任何有效成份 雙模擬技術(shù) 即為試驗(yàn)藥與對照藥各準(zhǔn)備1種安慰劑 以達(dá)到試驗(yàn)組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致 這一技術(shù)有時(shí)也會使用藥計(jì)劃較難實(shí)施 以至影響受試者的依從性 膠囊技術(shù) 將試驗(yàn)藥與對照藥裝入一個(gè)外形相同的膠囊中以達(dá)到雙盲目的的技術(shù) 因改變劑型可能會改變藥代動力學(xué)或藥效學(xué)的特性 因此 需有相應(yīng)的技術(shù)資料支持 雙盲臨床試驗(yàn) 藥品編盲與盲底保存 由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對試驗(yàn)用藥品進(jìn)行分配編碼的過程稱為藥品編盲 隨機(jī)數(shù) 產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥品編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底 用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥品分配包裝的時(shí)間 編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄 完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封 交主要研究單位的國家藥品臨床研究基地和申辦者保存 雙盲臨床試驗(yàn) 應(yīng)急信件與緊急揭盲 從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮 雙盲試驗(yàn)應(yīng)為每一個(gè)編盲號設(shè)置一份應(yīng)急信件 信件內(nèi)容為該編號的受試者所分入的組別及用藥情況 應(yīng)急信件應(yīng)密封 隨相應(yīng)編號的試驗(yàn)用藥品發(fā)往各臨床試驗(yàn)中心 由該中心負(fù)責(zé)保存 非必要時(shí)不得拆閱 在發(fā)生緊急情況 如病人需要搶救必須知道該病人接受的是何種處理時(shí) 由研究人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱 一旦被拆閱 該編號病例將中止試驗(yàn) 研究者應(yīng)將中止原因記錄在病例報(bào)告表中 所有應(yīng)急信件在試驗(yàn)結(jié)束后隨病例報(bào)告表一起收回 以便試驗(yàn)結(jié)束后盲態(tài)審核 試驗(yàn)方案中要對嚴(yán)重不良事件 以及事先未預(yù)料的意外情況做出規(guī)定 包括如何緊急揭盲 如何處理 如何報(bào)告等 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)應(yīng)對破盲的原因 范圍和時(shí)間做出分析 作為對療效及安全性評價(jià)的參考 雙盲臨床試驗(yàn) 揭盲規(guī)定 試驗(yàn)方案中 當(dāng)試驗(yàn)組與對照組的例數(shù)相等時(shí) 一般采用兩次揭盲法 兩次揭盲都由保存盲底的有關(guān)人員執(zhí)行 臨床試驗(yàn)結(jié)束后 試驗(yàn)方案中所規(guī)定的入組病例的病例報(bào)告表全部輸入計(jì)算機(jī) 并經(jīng)過監(jiān)查員 數(shù)據(jù)管理員 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員審核檢查 數(shù)據(jù)文件經(jīng)過盲態(tài)審核并認(rèn)定可靠無誤后將被鎖定 這時(shí) 由保存盲底的有關(guān)人員進(jìn)行第一次揭盲 此次揭盲只列出每個(gè)病例所屬的處理組別 如A組或B組 而并不標(biāo)明哪一個(gè)為試驗(yàn)組或?qū)φ战M 交由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員輸入計(jì)算機(jī) 與數(shù)據(jù)文件進(jìn)行聯(lián)接后 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 同時(shí)將標(biāo)明A或B所屬組別的資料作為盲底再次封存 當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后進(jìn)行第二次揭盲 此次揭盲標(biāo)明即A B兩組中哪一組為試驗(yàn)組 當(dāng)試驗(yàn)方案的試驗(yàn)組和對照組例數(shù)不相等時(shí) 只有一次揭盲 1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型平行組設(shè)計(jì) parallelgroupdesign 交叉設(shè)計(jì) crossoverdesign 析因設(shè)計(jì) factorialdesign 三 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題 平行組設(shè)計(jì)是最常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型 可為試驗(yàn)藥設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對照組 試驗(yàn)藥也可按若干種劑量設(shè)組 對照藥的選擇應(yīng)符合試驗(yàn)方案的要求 對照組可分為陽性或陰性對照 陽性對照一般采用按所選適應(yīng)證的當(dāng)前公認(rèn)的有效藥物 陰性對照一般采用安慰劑 但必須符合倫理學(xué)要求 試驗(yàn)藥按一個(gè)或若干個(gè)劑量分組完全取決于試驗(yàn)方案 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型 平行組設(shè)計(jì) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型 交叉設(shè)計(jì) 1 交叉設(shè)計(jì)是按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序 在各個(gè)時(shí)期對受試者逐一實(shí)施各種處理 以比較各處理組間的差異 交叉設(shè)計(jì)是將自身比較和組間比較設(shè)計(jì)思路綜合應(yīng)用的一種設(shè)計(jì)方法 可以控制個(gè)體間的差異 同時(shí)減少受試者人數(shù) 最簡單的交叉設(shè)計(jì)是2 2形式 對每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗(yàn)階段 分別接受兩種試驗(yàn)用藥品 而第一階段接受何種試驗(yàn)用藥品是隨機(jī)確定的 第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗(yàn)用藥品 每個(gè)受試者需經(jīng)歷如下幾個(gè)試驗(yàn)過程 即準(zhǔn)備階段 第一試驗(yàn)階段 洗脫期和第二試驗(yàn)階段 在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別觀察兩種試驗(yàn)用藥品的療效和安全性 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型 交叉設(shè)計(jì) 2 每個(gè)試驗(yàn)階段的處理對后一階段的延滯作用稱為延滯效應(yīng) 采用交叉設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)避免延滯效應(yīng) 資料分析時(shí)需檢測是否有延滯效應(yīng)存在 因此 每個(gè)試驗(yàn)階段后需安排足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段 以消除其延滯效應(yīng) 交叉設(shè)計(jì)常用于比較同一藥物的兩種或多種不同配方的臨床療效 如生物等效性 bioequivalence 或臨床等效性 clinicalequivalence 試驗(yàn) 交叉設(shè)計(jì)應(yīng)盡量避免受試者的失訪 lostoffollowup 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型 析因設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì)是通過試驗(yàn)用藥品劑量的不同組合 對兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)用藥品同時(shí)進(jìn)行評價(jià) 不僅可檢驗(yàn)每個(gè)試驗(yàn)用藥品各劑量間的差異 而且可以檢驗(yàn)各試驗(yàn)用藥品間是否存在交互作用 interaction 或探索兩種藥物不同劑量的最佳組合 2 多中心試驗(yàn) multicentertrial 由一個(gè)或幾個(gè)單位的主要研究者總負(fù)責(zé) 多個(gè)單位的研究者合作 按同一個(gè)試驗(yàn)方案同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn) 各試驗(yàn)中心必須遵循一個(gè)共同制定的試驗(yàn)方案完成整個(gè)試驗(yàn) 各中心試驗(yàn)組和對照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同 以保證各中心齊同可比 各中心的研究人員采用相同的試驗(yàn)方法 試驗(yàn)前對人員統(tǒng)一培訓(xùn) 試驗(yàn)過程要有監(jiān)控措施 當(dāng)主要變量可能受主觀影響時(shí) 必要時(shí)需進(jìn)行一致性檢驗(yàn) 多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問題 當(dāng)各中心實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果有較大差異或參考值范圍不同時(shí) 應(yīng)采取相應(yīng)的措施 如統(tǒng)一由中心實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn) 進(jìn)行檢驗(yàn)方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性測定等 在多中心臨床試驗(yàn)中 對主要變量的分析需考慮中心效應(yīng) 可用CMH方法或混合效應(yīng)模型 mixedeffectmodel 等 在雙盲多中心臨床試驗(yàn)中 盲底是一次產(chǎn)生的 當(dāng)中心數(shù)不多時(shí) 應(yīng)按中心分層隨機(jī) 當(dāng)中心數(shù)很多且每個(gè)中心的病例數(shù)不多時(shí) 可不按中心隨機(jī) 多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)注意的問題 3 比較的類型優(yōu)效性 superiority 檢驗(yàn)等效性 equivalence 檢驗(yàn)非劣效性 non inferiority 檢驗(yàn) 三 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題 優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對照藥 包括 試驗(yàn)藥是否優(yōu)于安慰劑 試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽性對照藥 或劑量間效應(yīng)的比較 等效性檢驗(yàn)的目的是確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義 即試驗(yàn)藥與陽性對照藥在治療上相當(dāng) 非劣效性檢驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥 三種試驗(yàn)的檢驗(yàn)?zāi)康?陽性對照藥非劣效 等效性試驗(yàn)的要求 陽性對照藥的選擇要慎重 所選陽性對照藥 需是已被國家批準(zhǔn)上市 對相應(yīng)適應(yīng)證的療效和用量已被證實(shí) 使用它可以在一定的顯著性水平下推斷在陽性對照試驗(yàn)中表現(xiàn)出相似的效果 陽性對照藥原有的用法與用量不得任意改動 進(jìn)行等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)時(shí) 需預(yù)先確定一個(gè)等效界值 上限和下限 或非劣效界值 下限 這個(gè)界值應(yīng)不超過臨床上能接受的最大差別范圍 并且應(yīng)當(dāng)小于陽性對照的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異 等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者從臨床上認(rèn)可 非劣效 等效性試驗(yàn) 界值 非劣效 等效 S T noninferior S equivalent T S S S 5 樣本含量 samplesize 樣本含量的確定與以下因素有關(guān) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型 主要變量的性質(zhì) 數(shù)值變量或分類變量 臨床上認(rèn)為有意義的差值 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 檢驗(yàn)假設(shè) 型和 型錯(cuò)誤等 主要療效指標(biāo)為定量指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案 主要療效指標(biāo)為定性 分類 指標(biāo)的樣本量估計(jì)方案 樣本含量估計(jì) EXAMPLE療效相等被預(yù)先定義為伏立康唑與兩性霉素B脂質(zhì)體治療成功率的差異不超過10個(gè)百分點(diǎn) 假設(shè)治療的成功率為50 則每個(gè)治療組中能接受評價(jià)的病人樣本數(shù)必須達(dá)到393例 總共786例 這樣才能在雙側(cè)顯著性水平為5 檢驗(yàn)效能為80 的情況下證明兩組療效相等 因此 伏立康唑有效率差異的95 可信區(qū)間在兩個(gè)方向上都必須在10個(gè)百分點(diǎn)以內(nèi) 才能視為療效不次于兩性霉素B脂質(zhì)體 假設(shè)因調(diào)整意向治療人群而丟失病例達(dá)10 則需要納入病人的總樣本量為866例 等效性試驗(yàn) 0 05 0 20 0 10 0 50 n 393 4 6 病例報(bào)告表 casereportform 病例報(bào)告表應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)之目的制定 觀察項(xiàng)目應(yīng)包括試驗(yàn)中的主要變量和相關(guān)信息 表中的病例必須符合試驗(yàn)的入選 排除標(biāo)準(zhǔn)的要求 病例的原始記錄應(yīng)準(zhǔn)確而清晰地逐項(xiàng)記入 效應(yīng)指標(biāo)按試驗(yàn)設(shè)計(jì)的定義填入 對效應(yīng)的判斷應(yīng)規(guī)定統(tǒng)一的認(rèn)識 理解和標(biāo)準(zhǔn) 有關(guān)人員應(yīng)經(jīng)過事先培訓(xùn) 病例報(bào)告表的內(nèi)容和格式力求簡明確切 三 試驗(yàn)設(shè)計(jì)中所考慮的問題 1 試驗(yàn)的稽查 視查 Auditorinspection 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)在執(zhí)行過程中 申辦者或藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)為必要時(shí)可組織不直接參與試驗(yàn)的人員對臨床試驗(yàn)進(jìn)行稽查 視查 及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題并作糾正 稽查 視查是對試驗(yàn)全過程質(zhì)量的一種系統(tǒng)性檢查 內(nèi)容包括 試驗(yàn)是否按試驗(yàn)方案執(zhí)行 是否達(dá)到預(yù)期收集的病例數(shù) 數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確可靠 受試者完成試驗(yàn)情況等 進(jìn)行稽查 視查時(shí)無需比較處理的效應(yīng) 也不需要揭盲 2 期中分析 interimanalysis 指正式完成臨床試驗(yàn)前 按事先制訂的分析計(jì)劃 比較處理組間的有效性和安全性所作的分析 以檢驗(yàn)原試驗(yàn)方案中的假設(shè)是否合適 樣本含量的估計(jì)是否正確等 由于期中分析的結(jié)果會對后續(xù)試驗(yàn)的結(jié)果產(chǎn)生影響 因此 一個(gè)臨床試驗(yàn)的期中分析次數(shù)應(yīng)嚴(yán)格控制 期中分析的日程 安排 所采用的 消耗函數(shù)等應(yīng)當(dāng)事先制訂計(jì)劃并在試驗(yàn)方案中闡明 3 試驗(yàn)方案的修改試驗(yàn)方案一般情況下不宜更改 但在以下兩種情況可以考慮修改 在試驗(yàn)進(jìn)行過程中 如發(fā)現(xiàn)按原納入標(biāo)準(zhǔn)難以選到合格的病例時(shí) 需分析原因并采取相應(yīng)措施 在不破盲的條件下修改原入選 排除標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)原設(shè)計(jì)的樣本含量是在不確切信息的假設(shè)條件下估計(jì)的 而期中分析結(jié)果表明指標(biāo)的估計(jì)與期望值不符時(shí) 應(yīng)修改假設(shè)條件 重新計(jì)算樣本含量 對試驗(yàn)方案的任何修改都應(yīng)在修訂方案中寫明 修訂方案需重新得到倫理委員會的批準(zhǔn) 數(shù)據(jù)的正確性對保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量極為重要 因此必須十分重視 數(shù)據(jù)管理應(yīng)認(rèn)真執(zhí)行以下步驟 以保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正確 研究者應(yīng)根據(jù)受試者的原始觀察記錄 保證將數(shù)據(jù)正確 完整 清晰 及時(shí)地載入病例報(bào)告表 監(jiān)查員須監(jiān)查試驗(yàn)的進(jìn)行是否遵循試驗(yàn)方案 如檢查有無不符合入選 排除標(biāo)準(zhǔn)的病例等 確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確完整 與原始資料一致 如有錯(cuò)誤和遺漏 及時(shí)要求研究者改正 修改時(shí)需保持原有記錄清晰可見 改正處需經(jīng)研究者簽名并注明日期 五 數(shù)據(jù)管理 經(jīng)過監(jiān)查員檢查后的病例報(bào)告表 需及時(shí)送交臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理員 對于完成的病例報(bào)告表在研究者 監(jiān)查員 數(shù)據(jù)管理員之間的傳送應(yīng)有專門的記錄 收到時(shí)應(yīng)有相應(yīng)的簽名 記錄需妥善保存 數(shù)據(jù)管理員還需再次檢查病例報(bào)告表 當(dāng)發(fā)現(xiàn)任何問題時(shí) 及時(shí)通知監(jiān)查員 要求研究者做出回答 他們之間的各種疑問及解答的交換應(yīng)當(dāng)應(yīng)用疑問表 querylist queryform 疑問表應(yīng)保存?zhèn)洳?數(shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書要求 在第一份病例報(bào)告表送到以前建立數(shù)據(jù)庫 database 并保證其完整 正確和安全 對每一份病例報(bào)告表應(yīng)由兩個(gè)操作人員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫中 再用軟件對兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較 并輸出比較結(jié)果 如果有不一致 需查出原因 加以更正 數(shù)據(jù)管理員按病例報(bào)告表中各指標(biāo)數(shù)值的范圍和相互關(guān)系擬定的數(shù)據(jù)檢查 如范圍檢查 rangecheck 和邏輯檢查 logiccheck 等 可編寫計(jì)算機(jī)程序進(jìn)行檢查 在輸入前控制錯(cuò)誤數(shù)據(jù)輸入 找出錯(cuò)誤的原因加以改正 所有錯(cuò)誤內(nèi)容及修改結(jié)果應(yīng)有詳細(xì)記錄并妥善保存 如試驗(yàn)計(jì)劃中有規(guī)定 可再次對數(shù)據(jù)庫中的變量 主要是對主要變量 進(jìn)行全部或抽樣的人工檢查 visualcheck 并與病例報(bào)告表進(jìn)行核對 按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的要求進(jìn)行盲態(tài)審核 blindreview 盲態(tài)審核是指在最后一份病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫后 第一次揭盲之前對數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核 以便對統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃作最后的決定 盲態(tài)審核后考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù) 變量是否需作變量變換 是否需定義離群值 是否需在統(tǒng)計(jì)模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量 使用參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法還是非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法 以上任何決定都需用文件形式記錄下來 盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改 在盲態(tài)審核或認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后 將由主要研究者 申辦者 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對數(shù)據(jù)庫進(jìn)行鎖定 鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動 在完成以上步驟后由保存盲底的有關(guān)人員作第一次揭盲 將數(shù)據(jù)庫交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書 statisticalanalysisplan 列出統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的選擇 主要變量 次要變量 統(tǒng)計(jì)分析方法 療效及安全性評價(jià)方法等 按預(yù)期的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果列出統(tǒng)計(jì)分析表 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書的初稿應(yīng)形成于試驗(yàn)方案和病例報(bào)告表之后 在臨床試驗(yàn)進(jìn)行過程中 可以修改 補(bǔ)充和完善 在盲態(tài)審核時(shí)再次修改完善 但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認(rèn) 此后不能再作變動 六 統(tǒng)計(jì)分析 2 統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集 Analysissets 需遵循以下兩個(gè)原則 1 使偏倚達(dá)到最小2 控制I類錯(cuò)誤的增加確定統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)闡明 并在揭盲之前用文件寫明 統(tǒng)計(jì)分析人群安全性評估人群 Safeteypopulation 包括所有經(jīng)過隨機(jī)化分組 至少接受過一次藥物治療 且有至少一次的治療后安全性評估的受試者 意向性分析人群 Intent to treat ITT 包括所有經(jīng)過隨機(jī)化分組 至少接受過一次藥物治療 且有至少一次治療后有效性評估的受試者 符合方案人群 Perprotocol PP 包括符合下面三個(gè)條件者1 有效的基線值 2 符合方案 不違背方案中的規(guī)定的入選排除標(biāo)準(zhǔn) 完成全部評估 3 依從性良好 80 120 之間 不包括嚴(yán)重違反方案的受試者1 違反入選排除標(biāo)準(zhǔn)2 合并使用禁用藥物3 無主要變量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù) 3 缺失值及離群值 missingvalue 病例報(bào)告表中原則上不應(yīng)有缺失值 尤其是重要指標(biāo) 如主要的療效和安全性指標(biāo) 與基本數(shù)據(jù) 如性別 出生日期 入組日期和各種觀察日期等不得缺失 試驗(yàn)中觀察的陰性結(jié)果 測得的結(jié)果為零和未能測出者 均應(yīng)有相應(yīng)的符號表示 不能空缺 以便與缺失值相區(qū)分 對因病例脫落而導(dǎo)致主要變量缺失值的估計(jì) 可采用最接近一次觀察的結(jié)轉(zhuǎn)簡記LOCF Lastobservationcarryforward 離群值問題的處理 應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)兩方面去判斷 尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識判斷 離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)檢查時(shí)進(jìn)行 如果試驗(yàn)方案未預(yù)先指定處理方法 則應(yīng)在實(shí)際資料分