靜脈溶栓前出血風(fēng)險預(yù)測及溶栓后不良反應(yīng)處理

靜脈溶栓前出血風(fēng)險預(yù)測及溶栓后不良反應(yīng)處理,管陽太上海長海醫(yī)院神經(jīng)科 上海市腦血管病防治研究所,內(nèi)容,出血轉(zhuǎn)化定義與分型溶栓前出血風(fēng)險預(yù)測 1、生化指標(biāo) 2、臨床指標(biāo) 3、影像指標(biāo)溶栓后不良反應(yīng)處理,第一部分,出血轉(zhuǎn)化定義與分型,tPA干預(yù)的急性缺血性卒中演變,定義一,出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT） CT證實的顱內(nèi)出血并與患者臨床癥狀惡化有時間相關(guān)性，而不管CT片上出血量多少 -美國國立神經(jīng)病與卒中研究所采用的癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)概念,定義二,出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT） 腦CT或尸檢證明的與臨床癥狀惡化時間相關(guān)的出血轉(zhuǎn)化 -意大利和歐洲急性卒中多中心鏈激酶溶栓研究定義注：腦CT通常在卒中發(fā)病5d內(nèi)或臨床惡化時檢查,分型一：臨床分型,一、無癥狀的出血轉(zhuǎn)化 盡管有出血轉(zhuǎn)化，但NIHSS評分沒有增加二、輕微癥狀出血轉(zhuǎn)化 NIHSS增加13分三、嚴(yán)重癥狀出血轉(zhuǎn)化 NIHSS增加4分或4分以上,分型二：影像分型,ECASS的純影像學(xué)分型1、出血性梗死(hemorrhagic infarction， HI )2、腦實質(zhì)血腫(parenchymal hematoma，PH）, HI1：梗塞邊緣小出血點 HI2：梗死灶內(nèi)出血點融合，無 占位效應(yīng) PH1：血腫體積30%梗死灶，輕 度占位效應(yīng) PH2：致密血腫體積30%梗死 區(qū)，有明顯占位效應(yīng)，或在 梗死灶以外任何部位有出血 性損傷。,此分型沒有考慮出血是否與臨床癥狀惡化有關(guān)，難以評估HT與預(yù)后的關(guān)系,第二部分,溶栓前出血風(fēng)險預(yù)測 1、生化指標(biāo) 2、臨床指標(biāo) 3、影像指標(biāo),一、生化指標(biāo),1、血漿細(xì)胞纖連蛋白(c-Fn)/ 血漿基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMPs-9)2、血糖3、蛋白尿4、血管粘著蛋白1(VAP-1)/氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)活性,HT預(yù)測,1.1. c-Fn和MMPs-9,C-Fn3.6ug/ml時， 敏感性100%，特異性60%，PPV20%,NPV100%MMPs-9 140ng/ml時， 敏感性92%，特異性74%，PPV26%,NPV99%兩者均高于該數(shù)值時， 特異性87%，PPV41%,Mar Castellanos, et al.stroke,2007,PPV:陽性預(yù)測值；NPV:陰性預(yù)測值,生化指標(biāo),多中心驗證性研究135名患者，起病3小時內(nèi)溶栓，溶栓前抽血查c-Fn和MMPs-9 ，24-36小時復(fù)查頭顱CT兩者含量在HT患者明顯高于非HT患者,基線血糖 200mg/dl，癥狀性出血率達(dá)25%基線血糖水平增加5.5mmol/L是出血轉(zhuǎn)化獨立預(yù)測因素糖尿病史也是溶栓后癥狀性出血的獨立危險因素,1.2 血糖,生化指標(biāo),蛋白尿是慢性血管內(nèi)皮損傷的標(biāo)志Rodriguez通過對200例24小時內(nèi)發(fā)生腦梗死患者進(jìn)行尿樣分析后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生HT患者36例，未發(fā)生HT患者164例，多因素Logistic回歸分析顯示發(fā)病后第一次尿液分析高蛋白尿是HT獨立預(yù)測因素,1.3 蛋白尿,生化指標(biāo),1.4 VAP-1 /SSAO,HT及其亞型對應(yīng)的VAP-1/SSAO活性,Mar Hernandez-Guillamon,stroke,2011,SSAO是一種含銅酶，分布廣泛在多種哺乳動物體內(nèi)VAP-1位于細(xì)胞表面，在中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的募集中通過SSAO的活性 起作用。,生化指標(biāo),SSAO：氨基脲敏感性胺氧化酶 VAP-1：血管粘著蛋白1,VAP-1/SSAO活性在基線以上表明靜脈溶栓后HT風(fēng)險較高,1.4 VAP-1 /SSAO,生化指標(biāo),二、臨床指標(biāo),1、時間窗2、年齡3、血壓4、NIHSS評分5、使用抗血小板藥物6、使用抗凝藥物,HT預(yù)測,時間就是大腦,臨床指標(biāo),2.1 時間窗,2.1 時間窗,2003.4- 2007.12253148 缺血性腦卒中患者發(fā)病至入院時間 60 分鐘內(nèi)： 30 220 (28.3%) 61180分： 33 858 (31.7%) 180分以上： 42 846 (40.1%).,Jeffrey L.Saver.et al.stroke.2010,臨床指標(biāo),1小時內(nèi)到院者更多接受了溶栓治療,年齡對t-PA溶栓后顱內(nèi)出血的危險性結(jié)果不一致ATLANTIS, ECASS, NINDS rt-PA 的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)老年是溶栓后顱內(nèi)出血的危險因素NINDS試驗的輔助分析發(fā)現(xiàn)年齡并不是癥狀性出血的預(yù)測因素,臨床指標(biāo),2.2 年齡,3個德國卒中中心228例AIS患者，38例80歲80歲者預(yù)后更好，死亡率更低。兩組PH和SIH發(fā)生率無明顯區(qū)別。,年齡80歲,Jorg Berrouschot，et al, stroke，2005.,臨床指標(biāo),2.2 年齡,3個月預(yù)后的獨立預(yù)測因子：入院時的NIHSS評分3個月死亡率的獨立預(yù)測因子：年齡和入院時的NIHSS評分,正在進(jìn)行的“Thrombolysis in Elderly Stroke Patients and Third International Stroke Trials”將回答80歲以上患者的溶栓獲益和風(fēng)險。,Jorg Berrouschot，er al, stroke，2005.,臨床指標(biāo),年齡80歲,2.2 年齡,A:所有患者的收縮壓B:rt-PA患者的收縮壓C: rt-PA患者和對照組的24小時平均收縮壓,結(jié)論：rt-PA治療后24小時平均收縮壓PH患者明顯高于對照組,Kenneth Butcher,et al,stroke,2010,臨床指標(biāo),2.3 血壓,SITS-MOST 研究： 溶栓后24小時內(nèi)的動脈壓與溶栓性出血轉(zhuǎn)化相關(guān),臨床指標(biāo),2.3 血壓,NIHSS是一個簡單、實用性強(qiáng)、可信且較全面的綜合性腦卒中量表。此量表適用于視頻評定，不適于自評和電話評估。,急性期不敏感項目較多對頸內(nèi)動脈系統(tǒng)的評價 偏重對椎-基底動脈系統(tǒng)評價 項目僅有共濟(jì)失調(diào)一項應(yīng)增設(shè)有關(guān)小腦、腦干 的項目,對神經(jīng)功能缺損進(jìn)行較 全面的評價。對腦卒中患者回歸角色 和社會活動有部分預(yù)測 功能。近年已經(jīng)應(yīng)用到患者入 院時病情評估及康復(fù)計 劃制定。,臨床指標(biāo),2.4 NIHSS評分,NINDS 研究中，NIHSS20 的患者溶栓后出血的風(fēng)險是NIHSS5 者的11倍ECASS研究發(fā)現(xiàn)，早期臨床神經(jīng)功能缺失和rtPA溶栓后出血風(fēng)險相關(guān)薈萃分析提示，NIHSS每提高1分，出血風(fēng)險增加1.38倍,臨床指標(biāo),2.4 NIHSS評分,NIHSS15分,2011年德國一項研究納入174例出現(xiàn)癥狀6 h內(nèi)接受rt-PA) 溶栓的急性缺血性卒中患者，NIHSS15分者轉(zhuǎn)歸較好。,統(tǒng)計1739 例溶栓病人，NIHSS15分HT風(fēng)險小。,臨床指標(biāo),2.4 NIHSS評分,回顧分析了SITS研究登記的11865例溶栓患者其中3782例溶栓前常規(guī)應(yīng)用抗血小板藥。,臨床指標(biāo),2.4 抗血小板藥物,結(jié)論：抗血小板治療并非是溶栓禁忌,臨床指標(biāo),2.4 抗血小板藥物,Bravo（2010）等選擇缺血性卒中癥狀發(fā)作后最初3 h內(nèi)用靜脈rt-PA溶栓治療的病例, 并記錄溶栓前所有AP治療的情況。在注入rt-PA后2436 h常規(guī)行頭部CT隨訪。在該研究的605例患者中,137例(22.6%)用AP進(jìn)行了預(yù)處理,其中106 例服用阿司匹林。出血率AP組(18.4%)與非AP組(20.2%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與非AP組相比,AP 組SICH的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3.6%對6.6%，P=0.11) 。該研究得出結(jié)論,AP治療使SICH風(fēng)險增加的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此,治療不應(yīng)成為靜脈溶栓的禁忌證。,臨床指標(biāo),2.4 抗血小板藥物,AP：抗血小板治療,INR 1.7影響較小,臨床指標(biāo),2.5 抗凝藥物,三、影像學(xué)指標(biāo),1、TCD2、CT3、MR,HT預(yù)測,加拿大Saqqur研究了4家大學(xué)附屬臨床中心的急性缺血性卒中患者， 374例患者在發(fā)病后3 h內(nèi)接受靜脈rtPA治療。在靜脈rtPA滴注結(jié)束時，TCD顯示持續(xù)性動脈閉塞患者(OR=1.7,95 CI 0.74)和動脈再閉塞患者(OR=4.9，95 CI 1.713 ，P=0.002)出現(xiàn)臨床惡化的風(fēng)險顯著增高，持續(xù)性閉塞、部分再通或再閉塞患者出現(xiàn)長期轉(zhuǎn)歸不良的風(fēng)險也顯著增高(OR=5.2，95CI 2.79, P=0.001)。rt-PA滴注結(jié)束時動脈不能獲得或維持通暢狀態(tài)與臨床惡化和遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸不良的風(fēng)險密切相關(guān)。TCD檢測到的早期動脈再閉塞是臨床惡化和轉(zhuǎn)歸不良的獨立預(yù)測因素。,影像學(xué)指標(biāo),3.1 TCD,靜脈溶栓后24小時TCD監(jiān)測的血流動力學(xué)情況可預(yù)測腦梗面積是否增加,Jose Fidel Baizabal-Carvallo,stroke,2011,TIBI5級與4級比較有意義。,3.1 TCD,影像學(xué)指標(biāo),3.2 CT,影像學(xué)指標(biāo),Oliver C. Singer,et al.Annals of Neurology.2008,645例靜脈溶栓后ICH患者按治療前損傷容積10ml；10-100ml；100ml分組，各組間ICH風(fēng)險比較有統(tǒng)計學(xué)意義。,3.3 MR-DWI,影像學(xué)指標(biāo),74歲男性，偏癱，失語，起病后2.5h接受溶栓。Gd-T1W1上左側(cè)基底節(jié)增強(qiáng)點狀病灶后轉(zhuǎn)化為PH。,3.3 MR-增強(qiáng),影像學(xué)指標(biāo),57歲女性，右側(cè)偏癱、失語，起病1.5h后接受溶栓。 Gd-T1W1上左側(cè)基底節(jié)增強(qiáng)病灶后轉(zhuǎn)化為HI1，右側(cè)顳葉增強(qiáng)灶為亞急性腦梗塞,3.3 MR-增強(qiáng),影像學(xué)指標(biāo),第三部分,溶栓后不良反應(yīng)處理,一、靜脈溶栓不良反應(yīng),1、過敏反應(yīng)2、嚴(yán)重出血3、神經(jīng)功能惡化,低血壓 血管源性水腫：口唇、舌周腫脹,1、過敏反應(yīng),rtPA 使用后5 分鐘出現(xiàn)口舌 部血管性水腫該患者用ACEI應(yīng)用地塞米松和抗組胺藥后48 小時完全緩解,不良反應(yīng),注意：需要和舌部血腫相鑒別，行CT使用ACEI者可提高水腫：緩激肽釋放增加、代謝減少,治療：ABC原則腎上腺素