糖尿病的臨床用藥2

糖尿病的臨床用藥,甘孜衛(wèi)生學(xué)校內(nèi)科教研組,楊 毅,2015年6月,糖尿病的 藥物治療主要包括胰島素口服降糖藥主要有5類：磺脲類雙胍類a葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑。,胰島素,胰島素在糖尿病治療中所發(fā)揮的作用是其他任何藥物不可比擬的。酸性蛋白質(zhì)，由A、B兩條鏈組成。目前臨床上有動(dòng)物胰島素及人胰島素系列。,藥理作用,（1）對(duì)代謝的影響糖代謝：胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一的降血糖的激素，也是唯一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。脂肪代謝促進(jìn)肝臟合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，減少脂肪酸和酮體的生成。蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解；,（2）促細(xì)胞生長(zhǎng)作用：與胰島素樣生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，發(fā)揮促細(xì)胞生長(zhǎng)作用 作用機(jī)制 胰島素胰島素受體亞單位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系統(tǒng)）細(xì)胞效應(yīng),胰島素的來源,動(dòng)物（豬或牛）胰島素半合成人胰島素：與人 胰島素結(jié)構(gòu)完全一樣。人胰島素人胰島素類似物：速效和超長(zhǎng)效胰島素,人胰島素較動(dòng)物胰島素的優(yōu)點(diǎn),免疫原性小過敏反應(yīng)少生物效價(jià)較高副作用少,胰島素的劑型,1、正規(guī)胰島素（RI）：皮下注射301h起效，高峰24h，持續(xù)68h。亦可靜脈、肌肉、皮下輸注及腹腔輸注等。2、魚精蛋白鋅胰島素（PZI）：僅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰時(shí)間1424h小時(shí)，持續(xù)36h?？膳c正規(guī)胰島素混合。,常用重組人胰島素制劑及其效應(yīng)時(shí)間,胰島素的給藥途徑,皮下注射 最常用，可應(yīng)用注射器、胰島素筆、胰島素噴射器和胰島素泵持續(xù)皮下輸注方式。 注意與進(jìn)餐相配合一致。靜脈給藥 只能用速效胰島素，主要用于糖尿病急癥的搶救和含糖液體的輸注時(shí)。肌肉 肌肉注射吸收較皮下快，尤易發(fā)生運(yùn)動(dòng)后低血糖，臨床很少使用。,筆式胰島素或胰島素泵的相對(duì)優(yōu)點(diǎn) 劑量準(zhǔn)確 使用和攜帶方便 注射無痛 可克服患者對(duì)注射器的恐懼 患者的依從性好,胰島素治療的適應(yīng)癥,1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病對(duì)合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者嚴(yán)重并發(fā)癥或伴發(fā)癥、圍手術(shù)期及感染應(yīng)激等對(duì)難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療,胰島素治療的方法,替代治療補(bǔ)充治療,使用原則個(gè)體化，從小劑量開始（皮下）1 型糖尿?。禾娲委?2型糖尿?。貉a(bǔ)充治療或替代治療 若口服降糖藥物轉(zhuǎn)為胰島素替代治療，初始劑量應(yīng)減少。聯(lián)合胰島素治療（NPH)：初始劑量則更小。,胰島素的副作用,低血糖反應(yīng)：多見于胰島素劑量過大；未按時(shí)進(jìn)餐；肝、腎功能不全的病人。皮下脂肪營(yíng)養(yǎng)不良胰島素過敏高胰島素血癥胰島素抗藥性胰島素水腫：數(shù)日內(nèi)可自行吸收 體重增加：尤以老年2型糖尿病人多見,口服降糖藥,針對(duì)葡萄糖產(chǎn)生過多的藥物 1、-葡萄糖苷酶抑制劑 2、糖異生抑制劑,針對(duì)胰島素不足的藥物 1、細(xì)胞修復(fù)劑或再生劑 2、胰島素制劑 3、胰島素降解抑制劑 4、胰島素促泌劑 （1）磺脲類藥物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）類胰高糖素肽-1,針對(duì)胰島素抵抗的藥物 1、噻唑烷二酮類（胰島素增敏劑） 2、雙胍類藥物 3、胰島素受體激動(dòng)劑 4、L-酪氨酸衍生物 5、化學(xué)元素,常用口服抗糖尿病藥物的分類,促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素的制劑 磺脲類降糖藥（SUs） 餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑（瑞格列奈、那格列奈）促進(jìn)外周組織增加葡萄糖利用的藥物 雙胍類（二甲雙胍）抑制腸道葡萄糖吸收的藥物 -糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（TZDs） 噻唑烷二酮類，雙胍類,胰島素促泌劑,通過作用于胰島B細(xì)胞膜受體，促使胰島素釋放，從而產(chǎn)生降糖效果SUs 臨床使用已有數(shù)十年的歷史，種類較多。SU是目前臨床上用于治療2型糖尿病的主要藥物之一。餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑 新型降糖藥-那格列奈、瑞格列奈,常用的磺脲類藥物,磺脲類藥物的降糖機(jī)制,胰腺內(nèi)作用機(jī)制： 促使細(xì)胞敏感的鉀離子（+）通道關(guān)閉，是刺激胰腺細(xì)胞釋放胰島素的主要機(jī)制；胰腺外作用機(jī)制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能繼發(fā)于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亞莫利可增加胰島素敏感性。,格列美脲的特點(diǎn),格列美脲與受體呈“開-關(guān)”式的結(jié)合與解離 胰島素分泌由血糖及藥物濃度雙重調(diào)節(jié) 臨床研究和實(shí)踐中亞莫利發(fā)生低血糖的機(jī)會(huì)及嚴(yán)重程度低于其他SU 擬胰島素作用，增強(qiáng)胰島素敏感性,磺脲類藥物適應(yīng)癥,可作為非肥胖2型糖尿病的一線用藥；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮；輕中度腎功能不全患者可選用格列喹酮；病程較長(zhǎng)，空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中長(zhǎng)效類藥物（如格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪控釋片）。FPG13.9mmol/L、有較好的胰島功能、新診斷糖尿病、胰島細(xì)胞抗體(ICA)或谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)陰性的糖尿病患者對(duì)磺脲藥物反應(yīng)良好,磺脲類藥物使用方法,適用于2型糖尿病病人，非肥胖者首選小劑量起步餐前服用（餐前半小時(shí)）劑量隨血糖變化調(diào)整可與雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、胰島素合用,禁忌癥,1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿?。?型糖尿病患者有嚴(yán)重肝腎功能異常者；對(duì)磺脲類降糖藥物過敏者；在發(fā)生糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥酸中毒時(shí)，或并有嚴(yán)重慢性合并癥者；在有應(yīng)激情況下，如有嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、嚴(yán)重感染等。,副作用,低血糖：增加藥物低血糖事件的主要因素有高齡，飲酒，肝腎疾病，多種藥物相互作用。體重增加 其他不良反應(yīng) ：惡心，嘔吐，膽汁淤積性黃疸，肝功能異常，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏，貧血，血小板減少，皮疹對(duì)心血管系統(tǒng)的可能影響 ：影響缺血預(yù)適應(yīng),缺血性預(yù)適應(yīng)是心臟自身保護(hù)的一種重要功能 其生理基礎(chǔ)為心肌細(xì)胞KATP的激活，通道開放 磺脲類降糖藥的藥理作用為關(guān)閉細(xì)胞膜上的KATP不同的磺脲對(duì)心肌細(xì)胞的關(guān)閉作用有差別：格列本脲抑制缺血預(yù)適應(yīng)，而格列美脲無不良影響 糖尿病患者伴缺血性心臟病者應(yīng)選擇對(duì)細(xì)胞選擇性高、較少影響心臟缺血性預(yù)適應(yīng)的品種,磺脲類藥物原發(fā)失效,指應(yīng)用SU三個(gè)月，血糖無明顯下降。排除患者飲食依從性的問題或高血糖的毒性作用。病例選擇不當(dāng)是最可能的原因，即選擇了細(xì)胞功能已明顯衰退的糖尿病患者（包括T1D和T2D患者）,SU繼發(fā)失效,指使用SU至少一年，空腹血糖曾經(jīng)兩次降至8mmol/L以下（排除原發(fā)失效），SU已用至最大治療劑量3個(gè)月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。繼發(fā)失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐漸發(fā)展的過程，導(dǎo)致細(xì)胞功能進(jìn)行性減退。,繼發(fā)失效常見原因,患者的因素：飲食依從性差、服藥方式的錯(cuò)誤、生活方式的改變和精神壓力增大等。疾病的因素：選擇了某些細(xì)胞功能緩慢衰退的特殊糖尿病類型，如線粒體糖尿病。合并降低胰島素敏感性的并發(fā)病，如隱性感染等。治療的因素：長(zhǎng)期接觸大劑量的SU，細(xì)胞對(duì)SU產(chǎn)生“抵抗”、高血糖降低藥物的吸收和毒性作用、同時(shí)使用致糖尿病的藥物，如皮質(zhì)醇等。,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑,Repaglinide (瑞格列奈)Nateglinide (那格列奈),適應(yīng)癥,正常體重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高為主者；不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者；不能固定進(jìn)食時(shí)間的患者。,用法及用量,“進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥”，采用靈活的給藥方式；它可以單獨(dú)使用，也可與除SU外的其它口服降糖藥或胰島素合用。初始劑量為0.5mg，最大單劑量為每次主餐前4mg，每日總的最大劑量為不超過16mg。老年患者或有輕度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量。,副作用,耐受性良好，對(duì)血脂代謝無不良影響；僅少數(shù)患者有輕度的副作用，頭昏、頭痛、上呼吸道感染、乏力、震顫、食欲增加，低血糖?？稍黾芋w重；低血糖發(fā)生率較SU低，且多在白天發(fā)生，而SU則趨于晚上發(fā)生。,抑制肝葡萄糖生成的藥物,雙胍類藥物,作用機(jī)制,抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機(jī)制，是改善肝臟對(duì)胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對(duì)胰島素的敏感性，增加對(duì)葡萄糖的攝取和利用；減輕體重：可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果其他：增加腸道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延緩葡萄糖的吸收、改善血脂異常,適應(yīng)癥,2型糖尿病病人一線用藥，肥胖者首選對(duì)糖耐量異常的病人非常有效，有預(yù)防作用在非肥胖型2型糖尿病患者與磺脲類藥聯(lián)用以增強(qiáng)降糖效應(yīng)1型糖尿病患者與胰島素聯(lián)用，可加強(qiáng)胰島素作用，減少胰島素劑量；在不穩(wěn)定型（脆型）糖尿病患者中應(yīng)用，可使血糖波動(dòng)性下降，有利于血糖的控制,二甲雙胍禁忌癥,糖尿病酮癥酸中毒，需用胰島素治療； 嚴(yán)重肝?。ㄈ绺斡不⒛I功能不全、慢性嚴(yán)重肺部疾病、心力衰竭、貧血、缺氧、酗酒；感染、手術(shù)等應(yīng)激情況。妊娠期婦女；年齡65歲；進(jìn)食過少的患者。有乳酸酸中毒史，明顯的視網(wǎng)膜病。由于抑制線粒體的氧化還原能力，二甲雙胍不適用于線粒體糖尿病患者。,二甲雙胍在2型糖尿病治療中的作用,控制血糖 不增加體重 不產(chǎn)生低血糖 無高胰島素血癥增加肝臟和肌肉對(duì)胰島素的敏感性 肝臟：降低空腹血糖 肌肉：幫助保持一整天的血糖水平降低多種心血管危險(xiǎn)因素 脂質(zhì)異常 血凝異常 直接血管作用,減少碳水化合物吸收的藥物,糖苷酶抑制劑阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格波糖：選擇性抑制雙糖水解酶（麥芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上,作用機(jī)制,可逆性（競(jìng)爭(zhēng)性）抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣的-糖苷酶，延緩其將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小腸上段，持續(xù)約4-6小時(shí)。對(duì)葡萄糖的吸收過程沒有影響。對(duì)空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖,適應(yīng)癥,空腹血糖在6.1-7.8 mmolL-1 、餐后血糖升高為主的患者，是單獨(dú)使用AGI的最佳適應(yīng)癥空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用治療糖耐量異常，可延緩或減少T2D的發(fā)生,副作用,常見腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等胃腸道副反應(yīng)，可隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而減弱，大多二周后緩解，極少部患者出現(xiàn)可逆性肝功能異常單獨(dú)使用AGI不會(huì)引起低血糖。當(dāng)與其他藥物合用時(shí)出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。不宜與助消化的淀粉酶、胰酶合用。,TZDs是80年代初研制環(huán)格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)羅格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 統(tǒng)稱噻唑烷二酮類，或稱格列酮類(G1itazones),胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類（TZDs),降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）后，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。非降糖作用：對(duì)心血管疾病的各種危險(xiǎn)因子均有一定的改善作用，降低血壓、增強(qiáng)心肌功能、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、增強(qiáng)纖溶活性、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加HDL-C和LDL-C濃度、降低血漿游離脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。,作用機(jī)制,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,噻唑烷二酮類,Cusi, 1999,脂肪細(xì)胞, 胰島素敏感性 = 葡萄糖轉(zhuǎn)化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪細(xì)胞數(shù)目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?), 血漿 FFA,Muscle,肝臟,?,b-細(xì)胞,肌肉,?, 葡萄糖攝取, 肝糖產(chǎn)生, 胰島素分泌 ?,適應(yīng)癥,適用于肥胖/超重的T2D患者。TZD單獨(dú)使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨(dú)特的療效。加用TZD可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。與胰島素聯(lián)用治療肥胖的T2D患者時(shí)，TZD在進(jìn)一步降低血糖的同時(shí)，減少外源性胰島素的用量。雖然同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。,水腫、水潴留和貧血：常見的副作用。體重增加，與水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有關(guān)。TZD導(dǎo)致體內(nèi)脂肪含量再分布，增加的脂肪主要積聚在皮下TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害，故在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。羅格列酮可增加上呼吸道感染的發(fā)生率，匹格列酮升高肌酸激酶，機(jī)理不明。,副作用,慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時(shí)。對(duì)心肌梗塞、心絞痛