結(jié)核性腦膜炎治療

歷史及現(xiàn)狀,結(jié)核病可能原來存在于牛群中，在人類馴養(yǎng)牛（公元前8000年至公元前4000年）之后，開始侵襲人類。在公元前1000年之后，人類肺結(jié)核開始廣泛出現(xiàn)。一些科學家認為，人類身上的結(jié)核分支桿菌（Mycobacterium tuberculosis）可能源自牛分支桿菌，它在飲用牛奶的古印歐人中首先進化出來，然后傳播到全世界。,結(jié)核病,直到十九世紀中葉，人們才開始明白結(jié)核病是會傳染的。在此之前，許多醫(yī)生認為結(jié)核病是遺傳所致（因為經(jīng)常有全家發(fā)病的情況），并與積勞成疾和感情纖弱有關。1868年，法國軍醫(yī)維爾曼證實結(jié)核病可由人傳染給牛、由牛傳染給兔子，并提出結(jié)核病源于某種特定微生物。,結(jié)核病,歷史及現(xiàn)狀,歷史及現(xiàn)狀,1882年，羅伯特科赫發(fā)現(xiàn)了這種“特定微生物”：結(jié)核分支桿菌，一種直徑半微米、長約幾微米，形狀像小桿子的細菌。,結(jié)核病,歷史及現(xiàn)狀,1921年，卡爾梅特和介朗研發(fā)了一種能增強兒童肺結(jié)核抵抗力的疫苗，并首次用于歐洲學校兒童?？ń槊纾˙CG）用于預防結(jié)核桿菌感染的牛型結(jié)核桿菌的減毒活疫苗,結(jié)核病,1944年鏈霉素抗結(jié)核桿菌特效作用的發(fā)現(xiàn)，及隨后異煙肼、利福平等更多抗癆藥物出現(xiàn)，使得結(jié)核病的治療發(fā)生了革命性變化。,歷史及現(xiàn)狀,結(jié)核病,隨著人類社會的進步與發(fā)展，數(shù)十年來，結(jié)核病的發(fā)生呈下降趨勢，但自九十年代以來，發(fā)病率卻呈逐漸上升之勢。全球處于結(jié)核病緊急狀態(tài)中。回升的原因是：1、與人類免疫缺陷病毒感染。2、多種耐藥菌株的出現(xiàn)。3、各種社會經(jīng)濟因素。 中國是全球22個結(jié)核病高負擔國家之一。是當今所有傳染病中的最大死亡原因。,歷史及現(xiàn)狀,結(jié)核病,現(xiàn)在全世界有1/3的人被結(jié)核桿菌感染。每年新增的結(jié)核病患者數(shù)量約800萬-1000萬，死亡人數(shù)約200萬-300萬。艾滋病病毒感染者中有1/3同時感染結(jié)核桿菌；結(jié)核病是艾滋病患者死亡的最大原因。結(jié)核病患者有80%是青壯年，疾病不僅損耗人的健康和財產(chǎn)，也損耗社會生產(chǎn)力。貧窮導致疾病，疾病帶來貧窮，死于結(jié)核病的人，90%以上在中低收入國家。,歷史及現(xiàn)狀,結(jié)核病,據(jù)衛(wèi)生部調(diào)查，我國目前有近半數(shù)人口感染過結(jié)核菌，目前現(xiàn)有肺結(jié)核病人約450萬，其中傳染性肺結(jié)核病人約150萬，結(jié)核病人數(shù)居全球第二位。每年約有145萬新發(fā)病例，而每年因結(jié)核病死亡人數(shù)達23萬，大大超過其它傳染病死亡人數(shù)的總和。,歷史及現(xiàn)狀,結(jié)核病,WHO全球結(jié)核規(guī)劃(GTB)主任kochi博士認為，若再無及時有效的抗癆措施，從現(xiàn)在起到2020年，將有10億人成為結(jié)核病新感染者，其中2億人病情嚴重，7000萬人喪生。世界防治結(jié)核病日：3月24日,歷史及現(xiàn)狀,結(jié)核病,全世界結(jié)核發(fā)病率,歷史及現(xiàn)狀,結(jié)核病,黑色區(qū)域代表肺結(jié)核高發(fā)的監(jiān)測點，散布于中西部地區(qū),歷史及現(xiàn)狀,結(jié)核病,分枝桿菌屬 Mycobacterium,分枝桿菌屬(Mycobacterium)是一類細長略彎曲的微生物，有時有分枝或出現(xiàn)絲狀體。目前在分類學上已將分枝桿菌屬歸納于放線菌中。對人致病的放線菌可分含和不含分枝菌酸兩類。分枝桿菌屬于含分枝菌酸類。本屬細菌的主要特點是細胞壁含有大量脂質(zhì)，主要是分枝菌酸。這和其染色性、生長特性、致病性、抵抗力等密切相關。一般不易著色，若經(jīng)加溫或延長染色時間而著色后能抵抗強脫色劑鹽酸乙醇的脫色，故又稱抗酸桿菌(acid-fast bacilli)。該菌屬無鞭毛、無芽胞、不產(chǎn)生內(nèi)、外毒素，其致病性和菌體成分有關。引起的疾病都是慢性，并伴有肉芽腫。分枝桿菌種類較多，可分為結(jié)核分枝桿菌復合群、非結(jié)核分枝桿菌和麻風分枝桿菌三類。1882年Koch發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌以來,已報道了100余種分枝桿菌。,結(jié)核分枝桿菌,結(jié)核分枝桿菌主要菌體成分,（1）類脂質(zhì)：含量高，含大量分枝菌酸，不易著色（2）蛋白質(zhì)：結(jié)核蛋白是變態(tài)反應的反應原，結(jié)核菌素的主要成分是結(jié)核蛋白（3）糖類：如阿拉伯甘露聚糖、甘露聚糖等，一般認為多糖是免疫反應的抗原物質(zhì),結(jié)核分枝桿菌,形態(tài)與染色,結(jié)核分枝桿菌,培養(yǎng)特性,專性需氧生長緩慢營養(yǎng)要求高：羅氏培養(yǎng)基固體培基粗糙、花菜狀液體培基表面生長成菌膜,結(jié)核分枝桿菌,抵抗力,三抗：抗干燥、抗酸堿、抗堿性染料三敏感：濕熱、紫外線、70-75%酒精,結(jié)核分枝桿菌,致病性,結(jié)核分枝桿菌不產(chǎn)生內(nèi)毒素和外毒素，引起組織損害的機制主要由結(jié)核桿菌誘發(fā)的細胞免疫反應所產(chǎn)生的炎癥反應和遲發(fā)性超敏反應所致。,結(jié)核分枝桿菌,所致疾病,肺部感染肺外感染（約15%的肺結(jié)核合并肺外結(jié)核） 腦結(jié)核、腎結(jié)核、腸結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、 淋巴結(jié)核、皮膚結(jié)核等 結(jié)核性腦膜炎約占肺外結(jié)核病的5-15%,結(jié)核分枝桿菌,概念,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis, TBM）是結(jié)核桿菌侵入蛛網(wǎng)膜下腔所引起的腦膜結(jié)核性炎癥改變，病變除累及軟腦膜外，蛛網(wǎng)膜、腦實質(zhì)、腦血管也常常受累，是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性感染類型。TBM是一種重要的肺外結(jié)核，它在結(jié)核桿菌感染疾病中表現(xiàn)形式最嚴重，超過半數(shù)的患者死亡或致殘，病死率20-30% ，是結(jié)核病死亡最主要原因。,空氣飛沫,肺泡,肺泡腔、巨噬細胞,肺、肝、脾、骨髓、腦、腦膜,結(jié)核結(jié)節(jié),完全清除,增殖、液化、擴展,潛伏病灶,疾病發(fā)生,結(jié)核性腦膜炎,發(fā)病機制,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核性腦膜炎,肺、骨、腎等結(jié)核,腦表面的結(jié)核瘤或微小結(jié)核節(jié)（Rich focus）,全身栗粒性結(jié)核,血行播散,直接蔓延,一部分,發(fā)病機制,結(jié)核性腦膜炎,發(fā)病機制,起始感染灶部位與疾病發(fā)展相關腦表面/室管膜 結(jié)核性腦膜炎腦/脊髓深部實質(zhì) 結(jié)核瘤/結(jié)核性膿腫,結(jié)核性腦膜炎,病理生理,結(jié)腦的炎癥變化主要見于腦底，在早期，未經(jīng)抗結(jié)核治療的腦膜以滲出性炎癥為主。如治療不規(guī)范，病變呈慢性經(jīng)過，則以增殖性病變?yōu)橹?，顱底滲出物粘連，腦膜增厚，隨著病程遷延，纖維組織及肉芽組織的增生更為明顯。,結(jié)核性腦膜炎,病理生理,腦膜的炎癥可沿軟腦膜的血管蔓延侵及腦實質(zhì)而引起腦膜腦炎，此外腦實質(zhì)還有結(jié)核結(jié)節(jié)及結(jié)核瘤形成。TBM早期即有腦血管改變，當炎癥侵及腦動脈內(nèi)膜，因炎性滲出，內(nèi)皮細胞增生，使管腔狹窄甚至閉塞，從而導致腦缺血，腦實質(zhì)軟化等?；壮氐难装Y滲出粘連可引起第四腦室和導水管的阻塞，發(fā)生梗阻性腦積水(約80病人可出現(xiàn))。TBM的病理改變不僅限于腦膜，也可見于腦、脊髓、脈絡叢、室管膜和血管。 TBM病變廣泛，從病理生理角度可以將其理解為全腦結(jié)核或全腦脊髓結(jié)核。,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核性腦膜炎 ：腦底視交叉有灰白色斑塊狀滲出物。,結(jié)核性腦膜炎,病理生理,病理生理,結(jié)核性腦膜炎 ：腳間池腦膜混濁，腦血管擴張。,結(jié)核性腦膜炎,病理生理,結(jié)核性腦膜炎 ：蛛網(wǎng)膜下腔充滿炎性滲出液，蛛網(wǎng)膜小血管壞死，表層腦實質(zhì)水腫，巨噬細胞和淋巴細胞浸潤，呈表淺性腦炎改變。,結(jié)核性腦膜炎,病理生理,結(jié)核性腦膜炎 ：蛛網(wǎng)膜下腔有大量炎細胞滲出，結(jié)節(jié)狀壞死，血管壁壞死周圍有炎細胞浸潤。,結(jié)核性腦膜炎,病理生理,結(jié)核性腦膜炎 ：ziehl-neelsen染色見大量結(jié)核桿菌。,結(jié)核性腦膜炎,病理生理,結(jié)核性腦膜炎：蛛網(wǎng)膜下腔大腦小動脈炎，內(nèi)膜增厚，血管壁淋巴細胞、上皮樣細胞及巨細胞浸潤，管腔縮小。,結(jié)核性腦膜炎,病理生理,結(jié)核瘤 ：右小腦半球內(nèi)可見直徑2cm大的結(jié)核球，中心有干酪樣壞死。,結(jié)核性腦膜炎,病理生理,結(jié)核瘤 ：右前葉見包膜完整團塊，呈干酪樣壞死。,結(jié)核性腦膜炎,診 斷,確診：找到結(jié)核桿菌臨床診斷： 1、臨床資料 2、影像學 3、腦脊液檢查 4、其它 5、試驗性治療,結(jié)核性腦膜炎,臨床資料,臨床表現(xiàn) 兒童 成人 頭痛 20-50% 50-60% 惡心/嘔吐 50-70% 8-40% 情感/行為改變 30-70% 30-70% 癲癇 10-20% 0-13% 結(jié)核感染史 55% 8-12%,結(jié)核性腦膜炎,臨床資料,臨床表現(xiàn) 兒童 成人 發(fā)熱 50-100% 60-100% 腦膜刺激征 70-100% 60-70% 腦神經(jīng)麻痹 15-30% 15-40% 昏迷 30-45% 20-30% PPD 85-90% 40-65%,結(jié)核性腦膜炎,臨床分期,1期（早期） 無神經(jīng)系統(tǒng)特異性癥狀和體征 2期（中期） 腦膜刺激征、腦神經(jīng)麻痹 無神經(jīng)功能缺損癥狀和意識障礙 3期（晚期） 神經(jīng)功能缺損癥狀 意識障礙,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核性腦膜炎,影像學,腦膜強化梗阻性腦積水腦梗死結(jié)核瘤,結(jié)核性腦膜炎,neuroimaging abnormalities,hydrocephalus meningeal enhancement infarctionenhancing lesion tuberculomaabcessedema calcification,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核性腦膜炎顱底信號強化,結(jié)核性腦膜炎,左側(cè)小腦半球結(jié)核瘤。MRI示T1加權(quán)（左圖）為略高信號，T2加權(quán)（右圖）為低信號，周圍為水腫帶包繞。,結(jié)核性腦膜炎,顱內(nèi)結(jié)核瘤,結(jié)核性腦膜炎,顱內(nèi)結(jié)核瘤,顱內(nèi)結(jié)核瘤,圖1-4：腦干結(jié)核瘤圖5、6：多發(fā)結(jié)核瘤,結(jié)核性腦膜炎,圖10-12：粟粒性結(jié)核瘤,圖7、8：腦膜結(jié)核瘤 圖9：雙肺粟粒性肺結(jié)核,結(jié)核性腦膜炎,顱內(nèi)結(jié)核瘤,腦脊液檢查項目,1、常規(guī)腦脊液2、細菌學檢查3、免疫學方法4、生化方法5、分子生物學,結(jié)核性腦膜炎,1、常規(guī)腦脊液檢查,腦脊液壓力通常明顯升高。腦脊液改變很不典型，常見表現(xiàn)為腦脊液澄清、淡黃色至黃色，靜置后標本表面可以形成蜘蛛網(wǎng)樣的膜，被認為是結(jié)核性腦膜炎最具特征性的表現(xiàn)。腦脊液中葡萄糖含量可中度降低，而且在不治療的情況下葡萄糖含量呈進行性下降。大多數(shù)患者的腦脊液蛋白質(zhì)含量明顯升高。氯化物的改變不如葡萄糖降低的診斷價值大。,結(jié)核性腦膜炎,臨床上有些患者腦脊液中葡萄糖、氯化物和蛋白質(zhì)僅輕度異常，甚至在正常范圍內(nèi)，但正常項目不應超過1項，若2項或以上生化指標均正常者則不支持結(jié)核性腦膜炎的診斷。,結(jié)核性腦膜炎,細胞學特點,腦脊液細胞總數(shù)少有1000/mm3 以上者。早期亦可有中性粒細胞的少量增多。其細胞學特點為整個病程中的中性粒細胞、激活淋巴細胞和漿細胞的并存。經(jīng)有效治療后，中性粒細胞下降較細菌性感染為快，較病毒性感染為慢。如有中性粒細胞的增多或再現(xiàn)，提示病情加重或復發(fā)。,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核性腦膜炎,細胞學（滲出期）,嗜中性粒細胞反應為主，核分葉增多，并見少量單核細胞及淋巴細胞。圖正中為一大淋巴樣細胞。,結(jié)核性腦膜炎,細胞學（增殖期）,嗜中性粒細胞減少，單核樣細胞增多，伴有淋巴細胞和漿細胞。,結(jié)核性腦膜炎,細胞學（慢性期）,以淋巴細胞反應為主，伴有嗜中性粒細胞和單核樣細胞，中下方見一泡沫細胞。,結(jié)核性腦膜炎,細胞學（修復期）,嗜中性粒細胞消失，以淋巴細胞反應為主，伴有少量單核細胞，右上方見一雙核漿細胞。,結(jié)核性腦膜炎,化膿性腦膜炎增殖期,除嗜中性粒細胞和激活單核細胞。,結(jié)核性腦膜炎,病毒性腦膜炎增殖期,呈典型的淋巴細胞反應。,結(jié)核性腦膜炎,隱球菌腦膜炎,圖中隱球菌呈大小不等的球體，散在和成堆出現(xiàn)，可見有芽胞。,結(jié)核性腦膜炎,急性粟粒性脈絡膜結(jié)核,為雙側(cè)性，多見于青少年。為全身粟粒結(jié)核的一部分。常并發(fā)于結(jié)核性腦膜炎。,結(jié)核性腦膜炎,2、細菌學檢查,直接圖片染色 抗酸桿菌 羅氏培養(yǎng)基 花菜狀菌落,結(jié)核性腦膜炎,直接涂片鏡檢：陽性率1014%（1）優(yōu)點：簡便、快速；缺點：不能鑒別死菌和活菌,不能鑒別結(jié)核菌復合群(MTC)和莫托菌（2）提高陽性率方法：增加標本量、離心沉淀、多標本鏡檢、熒光染色培養(yǎng)：陽性率20%左右 分枝桿菌培養(yǎng)的作用在于提高陽性率,進一步進行藥敏試驗及鑒別MTC和非結(jié)核分枝桿菌。,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核性腦膜炎,鏡檢陽性率,結(jié)核性腦膜炎,培養(yǎng)陽性率,結(jié)核性腦膜炎,3、免疫學方法,抗體（IgG，IgM) （1）方法主要有:酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA） 、斑點免疫金滲濾法以及免疫印跡法。（2）結(jié)核抗原的選擇至關重要。目前常用的抗原性物質(zhì)有3種: a 結(jié)核菌蛋白; b 結(jié)核菌胞壁脂多糖; c 結(jié)核菌體。如A-60，阿拉伯糖甘露糖脂（LAM）（3）不同的抗原對結(jié)腦診斷的敏感性和特異性不同。（4）在結(jié)核桿菌未能使機體產(chǎn)生足夠高的抗抗分支桿菌-60抗原IgG和IgM抗體、免疫力低下患者或使用免疫抑制劑等情況下，此抗體可能會出現(xiàn)假陰性結(jié)果。,結(jié)核性腦膜炎,抗原（1）采用ELISA、RIA或LPA法檢測CSF中的結(jié)核抗原。不同方法敏感性和特異性不同。（2）可成功用于TBM的早期診斷, 是診斷TBM的一種快速、敏感和特異性試驗。（3）在治療過程中動態(tài)檢測結(jié)核抗原含量，還可考核化療療效。,結(jié)核性腦膜炎,細胞因子：-干擾素、腫瘤壞死因子(TNF)、可溶性白介素2受體(sIL-2R)、基質(zhì)金屬蛋白酶譜(MMPs)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)淋巴細胞亞群,結(jié)核性腦膜炎,4、生化方法,溴化物分布試驗（bromide partition test） （1）口服或靜注溴劑后24-48小時，測定血清/腦脊液溴化物比例，觀察血腦屏障通透性。 （2）若血清/CSF溴化銨比值1.6則支持對結(jié)腦的診斷,敏感性和特異性約為90%。腺苷脫氨酶（ADA） （1）ADA是與機體細胞免疫有關的核酸代謝酶,與淋巴細胞增殖和分化密切相關。 （2）在結(jié)核性腦膜炎時，活化淋巴細胞增加，此酶釋放增多。 （3）正常值：6-8U/L，大于15 U/L強烈支持結(jié)腦診斷。,結(jié)核性腦膜炎,溶菌酶(LZM)、乳酸脫氫酶（LDH）、結(jié)核分支桿菌硬脂酸(tuberculostearic acid， TBSA ）,結(jié)核性腦膜炎,5、分子生物學方法,聚合酶鏈反應(PCR)（1）美國Getus公司1985年創(chuàng)建該技術。（2）PCR技術可檢測到低至10100fg的結(jié)核菌DNA，相當于120個結(jié)核菌，具有高敏感性，是診斷結(jié)核性腦膜炎最有前途的方法。然而Meta分析顯示:核酸擴增診斷結(jié)核性腦膜炎特異性為98%，敏感性僅為56%。（3）CSF中結(jié)核菌的數(shù)量與PCR陽性率呈正比,送檢標本量少是PCR假陰性的主要原因。外界因素也可引起PCR假陽性，所以使用PCR診斷有一定局限性。,結(jié)核性腦膜炎,Diagnostic accuracy of nucleic acid amplification tests,a systematic review and meta-analysis 49 studies met our inclusion criteria 14 studies with commercial NAA tests were: sensitivity 0.56 (95% CI 0.46, 0.66),specificity 0.98 (0.97, 0.99) commercial NAA tests show a potential role in confirming tuberculous meningitis diagnosis, although their overall low sensitivity precludes the use of these tests to rule out tuberculous meningitis with certainty. Lancet Infect Dis. 2003 Oct;3(10):633-43,特異性引物的PCR、DNA探針雜交技 術,PCR 限制性片段長度分析(RFLP)和單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(SSCP)等技術。DNA測序(PCR產(chǎn)物測序)是目前最有前途的分枝桿菌鑒定和檢測耐藥基因突變的方法。,結(jié)核性腦膜炎,幾種診斷方法的敏感性和特異性,Test Sensitivity Specificity Time required Bromide partition ratio 90-94% 88-96% 48 hoursCSF adenosine deaminase level 73-100% 71-99% 24 hours CSF tuberculostearic acid level 95% 99% 24 hoursCSF mycobacterial antigen 79-94% 95-100% 24 hoursCSF mycobacterial antibody 27-100% 94-100% 24 hoursPolymerase chain reaction 83-100% 80-100% 15mm）：可能患有活動性結(jié)核陰性：未感染，但必須除外：感染初期、老年人、嚴重結(jié)核患者或同時患有其它傳染病、 獲得性免疫功能低下 。,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核菌素試驗應用,用于選擇BCG接種對象及免疫效果的測定作為嬰幼兒結(jié)核病診斷的參考測定腫瘤病人的細胞免疫功能未接種BCG人群結(jié)核桿菌感染的流行病學調(diào)查,結(jié)核性腦膜炎,Figure 2 shows the diagnostic trees generated from the CART analysis.,結(jié)核性腦膜炎,結(jié)核性腦膜炎,治療,藥物治療鞘內(nèi)注藥外科治療,結(jié)核性腦膜炎治療,1、藥物治療,1940年從土壤細菌中分離出的放線菌素能抑制結(jié)核桿菌繁殖，但毒性太強。1944年11月20日，鏈霉素首次被批準用于治療結(jié)核病人，效果令人鼓舞。對氨基水楊酸（1949），異煙肼（1952），吡嗪酰胺（1954），環(huán)絲氨酸（1955），乙胺丁醇（1962）和利福平（1965）。,結(jié)核性腦膜炎治療,常用的細胞內(nèi)外殺菌藥(全殺菌劑)有：異煙肼(H)、利福平(R)；細胞外殺菌藥:鏈霉素(S)細胞內(nèi)殺菌藥:吡嗪酰胺(z)抑菌藥有:乙胺丁醇(E)等其中異煙肼和吡嗪酰胺均易透過血腦屏障且殺菌力很強。其中異煙肼和利福平療效最佳，前者干擾結(jié)核桿菌細胞壁的合成，后者阻止結(jié)核桿菌根據(jù)DNA制造蛋白質(zhì)，是抗結(jié)核一線藥物中的首選。,常用藥物,一線藥物：異煙肼(INH)、利福平(RFP) 、吡嗪酰胺(PZA) 、乙胺丁醇(EB) 、鏈霉素(SM)二線藥物：丁胺卡那、卡那霉素、氧氟沙星、對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸氧氟沙星可以作用于細菌DNA回旋酶,從而抑制DNA回旋酶A亞單位、從而抑制細菌DNA復制和轉(zhuǎn)錄。易透過BBB，CSF濃度達血清濃度70%以上。,結(jié)核性腦膜炎治療,常用藥物,不同藥物透過BBB情況,結(jié)核性腦膜炎治療,常用藥物,抗結(jié)核藥，從左至右分別為：異煙肼，利福平，吡嗪酰胺，乙胺丁醇,結(jié)核性腦膜炎治療,化療原則,早期、聯(lián)合、適量、規(guī)則、全程,結(jié)核性腦膜炎治療,早期治療 抗TB治療開始的早晚,直接關系到疾病的預后。據(jù)Humphries等報道的199例TBM治療統(tǒng)計,TBM期開始治療者其治愈率為96%,期為78%,期僅21%。又據(jù)Ramachandran報道,期開始治療者其死亡率為9%,期為25%,期為73%。,結(jié)核性腦膜炎治療,聯(lián)合用藥（1）聯(lián)合用藥的意義在于提高療效及有效控制耐藥、耐多藥TB菌株感染,防治疾病的遷延與復發(fā)。（2）聯(lián)合用藥的原則是在強化治療期(一般為23個月),選用易于透過血腦屏障(BBB)的殺菌藥物34種或其中有一種抑菌藥物(即三聯(lián)或四聯(lián)用藥)。在鞏固治療期(一般為1024個月),選用至少一種殺菌藥物,同時輔以一種抑菌藥物。,結(jié)核性腦膜炎治療,適量、規(guī)則、全程用藥（1）藥物劑量是否充分,直接影響到療效。因此,應在充分考慮藥物毒副作用的前提下,足量用藥。（2）盡管近年來WHO推薦抗TB的短期治療方案,但對于TBM則不同于一般TB,仍主張較長療程。一般應不少于1年,原則上應達到2年,兒童也不應少于12個月。,結(jié)核性腦膜炎治療,The optimum treatment for pulmonary tuberculosis has been developed from the results of many controlled trials. The same is not true of TBMchoice of drugs, doses, and duration of treatment are unknown and there are few data to guide the clinician.,結(jié)核性腦膜炎治療,化療方案,結(jié)核性腦膜炎治療,Infections of the central nervous system 1997,結(jié)核性腦膜炎治療,化療方案,國內(nèi)化療方案,我國學者主張聯(lián)合應用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，存在乙胺丁醇禁忌證者可換用鏈霉素。（1）異煙肼：由于80%的國人為異煙肼快代謝型，此類型人群的血及腦脊液藥物濃度僅為慢代謝型者的20-50%。為了提高腦脊液中的藥物濃度，成人異煙肼劑量需增至 0.6-1.2g/d；兒童為20-25mg/(kg.d) 。最初的1-3個月給藥方式為靜脈滴注; 待患者病情穩(wěn)定后改為口服，治療3個月后酌情減量繼續(xù)服用 9個月后減至 0.3g/d ，直至治療1-1.5年停藥。由于藥物用量較大，可分為每天 2次給藥。為減少周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率，治療期間可合用維生素B6 。,結(jié)核性腦膜炎治療,國內(nèi)化療方案,（2）利福平：0.45g/d晨起飯前1h空腹頓服，共治療 9-18個月。（3）吡嗪酰胺：1. 5g/d ，分3次口服，若有關節(jié)酸痛等痛風癥狀時可減量或暫停，療程為3-4個月。由于異煙肼、利福平和吡嗪酰胺等藥物均可造成患者肝功能損害，故治療期間應嚴密監(jiān)測肝臟功能。（4）乙胺丁醇：成人0.75-1g/d，頓服或分次服用。約有5%患者服藥后可出現(xiàn)球后視神經(jīng)炎，停藥后視神經(jīng)損害可自行恢復。,結(jié)核性腦膜炎治療,香港化療方案,臨床1、2期：（異煙肼+利福平+吡嗪酰胺）9-12月臨床3期：（異煙肼+利福平+吡嗪酰胺）12-18月結(jié)核瘤 （異煙肼+利福平+吡嗪酰胺）18-24月,結(jié)核性腦膜炎治療,Infections of the central nervous system 1997,化療方案,以往對結(jié)腦的治療有多種化療方案，療效基本相近，近年來主張采用短程聯(lián)合化療，強化階段縮短為兩個月，總療程縮短為一年左右。,結(jié)核性腦膜炎治療,耐多藥性結(jié)核,所謂耐多藥性結(jié)核，指的是對多重藥物都有抗藥性的新型結(jié)核病菌。 世界衛(wèi)生組織警告說，對多種藥物具有抗藥性的肺結(jié)核正在快速蔓延，尤其是東歐、中亞和中國。,結(jié)核性腦膜炎治療,多耐藥結(jié)腦的藥物治療,由于結(jié)核病患者治療不規(guī)律，導致耐藥增多。Patel等統(tǒng)計19992002年南非確診結(jié)腦的350例中有30例(8.6%)的患者至少對異煙肼和利福平耐藥，其中17例患者死亡，這也提示了治療多耐藥結(jié)腦的難度大，療效差、死亡率高的特點。有關其治療原則尚無定論。Mukherjee等指出應早期治療、治療方案個體化、使用二線藥物劑量最大化,多種抗結(jié)核藥物同時使用。,結(jié)核性腦膜炎治療,多耐藥結(jié)腦的藥物治療,Nakajima指出如果確診感染耐藥結(jié)核，45種(至少3種)抗結(jié)核藥加用氟喹喏酮類藥物，這些藥物要一起加用，不能逐漸加用。Walwaiker等認為，氟喹喏酮類藥物已被WHO認定對結(jié)核桿菌有低度的殺菌效果，可以在多耐藥的患者中長期使用。,結(jié)核性腦膜炎治療,Nucleic acid amplification assays that detect mutations in M tuberculosis rpoB gene93 have been used to rapidly diagnose multidrug resistant pulmonary tuberculosis.,J Clin Microbiol 2003; 41: 445456.,結(jié)核性腦膜炎治療,腎上腺皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素作為結(jié)腦治療的輔助用藥早在1950年就開始使用, 其具有減輕感染中毒癥狀、抑制結(jié)締組織增生、防治蛛網(wǎng)膜粘連、減輕腦水腫、降低CSF蛋白等治療作用。關于腎上腺皮質(zhì)激素在TBM治療中的意義,目前尚有不同意見,大多數(shù)學者認為使用激素可以降低致死率和致殘率,特別是在病情嚴重的患者中適量使用可以取得很好的效果。用法：地塞米松25mg靜注；每6小時一次，連用一周，然后逐漸減量，療程為三周；或強的松3060mg日，頓服連用三十天，然后逐漸減量，不宜減量過早過快，以免引起反跳現(xiàn)象,結(jié)核性腦膜炎治療,腎上腺皮質(zhì)激素,國內(nèi)一組445例TBM治療報告，應用皮質(zhì)激素于TBM期與期治療者,其病死率分別為4.4%和3.0%,而未用皮質(zhì)激素的對照組病死率分別為11.0%和60.0%,認為激素治療有益。但是使用激素也會加重潛在的結(jié)核病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的機會菌感染, 對于合并HIV感染等免疫缺陷患者,使用激素的利弊及治療指征目前無定論。,結(jié)核性腦膜炎治療,腎上腺皮質(zhì)激素,結(jié)核性腦膜炎治療,藥物副作用,按副作用的性質(zhì)可分毒性反應和過敏反應兩大類，絕大多數(shù)藥物可同時發(fā)生2類副反應，少數(shù)藥物只發(fā)生毒性反應或過敏反應。毒性反應較多，過敏反應較少。按發(fā)生部位可分為肝臟、胃腸、神經(jīng)、腎、關節(jié)、皮膚、血液等副反應；副反應的頻率排序大致為肝損害、胃腸反應、過敏反應、神經(jīng)反應，其他副反應則很少；,結(jié)核性腦膜炎治療,藥物副作用,INH：（1）不常見，如肝炎、皮膚反應、周圍神經(jīng)炎（可用吡多醇預防和治療）；（2）罕見，如頭暈、抽搐、視神經(jīng)炎、精神癥狀、溶血性貧血、再生障礙性貧血、粒細胞缺乏癥、狼瘡樣反應、關節(jié)痛、男子女性型乳房。,結(jié)核性腦膜炎治療,藥物副作用,RFP：(1)不常見，如肝炎、皮膚反應、胃腸反應，血小板減少性紫癜、發(fā)熱反應（流感綜合征，在間歇用藥或不規(guī)律用藥時發(fā)生）；（2）罕見（在間歇或不規(guī)律用藥時發(fā)生），如氣短、休克、溶血性貧血、急性腎衰。,結(jié)核性腦膜炎治療,藥物副作用,EB:(1) 不常見，如球后神經(jīng)炎(與劑量有關)、關節(jié)痛；(2)罕見，如肝炎、皮膚過敏、周圍神經(jīng)病。,結(jié)核性腦膜炎治療,藥物副作用,PZA：(1) 常見，如畏食、惡心、面紅；（2）不常見，如肝炎（與劑量有關）、嘔吐、關節(jié)痛、皮膚過敏；（3）罕見，如鐵胚性貧血、光致敏。,結(jié)核性腦膜炎治療,新藥展望,2004年底美國強生公司篩選出一種新型強力抗生素，有潛力成為新型抗結(jié)核藥物。新藥名為R207910,屬于二芳基喹啉類（diarylquinolines,簡稱DARQs）化合物。動物試驗表明，它甚至比異煙肼和利福平更為有效，與現(xiàn)有藥物結(jié)合使用時，可顯著縮短治療時間。此外，它還顯示出抑制抗藥菌株的潛力，并且在初步的安全性試驗中表現(xiàn)良好。在對健康志愿者進行的小規(guī)模人體試驗中，R207910沒有引起嚴重不良反應。確認療效和安全性的下一步試驗正在進行中，有可能需要5-6年才能完成臨床試驗、投入使用。,結(jié)核性腦膜炎治療,新藥展望,R207910能夠中和一種酶，阻止病菌用這種酶來合成能量分子ATP，從而切斷病菌的能量供應。,結(jié)核性腦膜炎治療,新藥展望,-內(nèi)酰胺酶與-內(nèi)酰胺抑制劑如阿莫西林(AMPC)舒巴坦(CVA)等有較強殺菌作用, 效果類似INH與RFP。有報告,采用AMPC-CVA + INH + OFLX(氧氟沙星)治療MDR-TB1015個月獲得成功。新大環(huán)內(nèi)酯類如羅紅霉素、甲紅霉素、阿奇霉素等。主要是通過抑制細菌蛋白質(zhì)合成,而產(chǎn)生抗菌作用。利福霉素衍生物如利福定(rifamdim)、利福噴丁(rifapentim)等,是具有比利福平更強抗菌作用的半合成利福霉素衍生物。,結(jié)核性腦膜炎治療,新藥展望,Greinert等研究發(fā)現(xiàn)白介素-12可以增強殺死細胞內(nèi)結(jié)核桿菌的-干擾素 的生成，是一種有效的輔助用藥。Tomioka認為使用白介素-2和粒巨噬細胞集落刺激因子等免疫調(diào)節(jié)劑在輔助抗結(jié)核治療中是有效的，而-干擾素 、白介素-12和免疫調(diào)節(jié)細胞因子對于治療分支桿菌的效果并不樂觀，因為在輔助治療中誘導抑制免疫力的細胞因子，有時還會出現(xiàn)嚴重的副作用。,結(jié)核性腦膜炎治療,新藥展望,免疫增強劑其中主要有：母牛分支桿菌(M.vaccae)