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文檔簡介
帕金森病進(jìn)展,帕金森病的歷史,1817年,英國醫(yī)師James Parkinson 1892年Charcot首次提出帕金森?。≒akinsons disease,PD) 1912年發(fā)現(xiàn)Lewy小體1919年Tretiakoff發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)細(xì)胞丟失1929年Economa報(bào)告腦炎后PD1949年Mjones提出PD與遺傳有關(guān)1960年Hornykiewiz發(fā)現(xiàn)PD病人腦內(nèi)AD缺乏1962年Barbeau發(fā)現(xiàn)左旋多巴可改善PD癥狀1983年Langston發(fā)現(xiàn)MPTP可引起PD綜合征1997年發(fā)現(xiàn)-Synuclein基因突變1998年發(fā)現(xiàn)Parkin基因突變可致早發(fā)性常染色體隱性遺傳家族性PD,PD流行病學(xué),PD發(fā)病率(單位:/10萬人),吸煙者PD發(fā)病率低,尼古丁是吡啶衍生物,可競爭性抑制MPTP吸收,香煙中的4-苯吡啶可保護(hù)動物免受MPTP損害吸煙者血小板MAO-B活性較不吸煙者低25%吸煙能誘導(dǎo)體內(nèi)某些解毒酶活性,PD的病因與發(fā)病機(jī)制,病因病因不明,目前認(rèn)為環(huán)境毒素(MPTP)作用于有遺傳基因缺陷的易感個(gè)體而發(fā)病。老齡化也是重要原因,發(fā)病機(jī)制(DA神經(jīng)元缺失):氧化應(yīng)激學(xué)說線粒體功能障礙學(xué)說細(xì)胞調(diào)亡學(xué)說遺傳易感個(gè)體,PD與氧化應(yīng)激反應(yīng),MPTP是一種脂溶性化工原料,改變鎮(zhèn)痛藥生產(chǎn)條件而產(chǎn)生,進(jìn)入膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)MAO-B氧化為毒性MPP+, 由DA載體進(jìn)入DA神經(jīng)元,抑制線粒體復(fù)合體I活性,導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng),產(chǎn)生大量氧化產(chǎn)物損傷DA神經(jīng)元DA內(nèi)源性毒性作用:DA自動氧化產(chǎn)生自由基等毒性物質(zhì),DA代謝,DA合成DA代謝,PD神經(jīng)病理,光鏡:黑質(zhì)背側(cè)致密部黑色素神經(jīng)元減少。Lewy小體:HE染色在黑質(zhì)、蘭斑、迷走神經(jīng)背核、無名質(zhì)中的潰變細(xì)胞和部分存活的神經(jīng)元內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體Lewy小體。PD是恒定出現(xiàn)Lewy小體的唯一疾病,PD臨床表現(xiàn),多于50歲后發(fā)病,男多于女,起病慢,進(jìn)展緩慢主要的臨床表現(xiàn):震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動障礙植物神經(jīng)癥狀其它,PD的診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn),具有下列特征三項(xiàng)以上:起?。阂粋€(gè)或多個(gè)肢體運(yùn)動緩慢;明顯單側(cè)分布形式;鉛管樣或齒輪狀肌強(qiáng)直;治療2個(gè)月內(nèi)對L-多巴反應(yīng)良好排除PD綜合征影像學(xué)檢查左旋多巴試驗(yàn)、阿樸嗎啡試驗(yàn),PD的鑒別診斷,良性震顫多發(fā)性腦梗塞Alzheimer病伴錐體外系癥狀多系統(tǒng)萎縮進(jìn)行性核上性麻痹彌漫性Lewy體病皮質(zhì)紋狀體變性其它:藥物性、腫瘤性、血管性、炎癥性等,PD的影像學(xué)改變,CT:無特征性高磁場MRI:T2相殼核后外側(cè)出現(xiàn)低信號區(qū),由鐵含量增加所致PET:DA受體功能顯像DA突觸前功能顯像PD無葡萄糖代謝率變化,而PD綜合征明顯下降SPECT,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),是中老年人少見的中樞性變性疾病。平均年齡55歲,本病易誤診為PD。主要病理改變在錐體外系、顱神經(jīng)核,表現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞變性減少,神經(jīng)元纖維纏結(jié),神經(jīng)元空泡變性,膠質(zhì)細(xì)胞增生。,臨床特征:進(jìn)行性核上性眼肌麻痹全身軸性肌張力增高后期球麻痹,進(jìn)行性核上性麻痹(PSP),多系統(tǒng)萎縮,原發(fā)性直立性低血壓橄欖橋腦小腦變性紋狀體黑質(zhì)變性,多系統(tǒng)萎縮,臨床表現(xiàn):植物神經(jīng)癥狀小腦性共濟(jì)失調(diào)PD癥狀群錐體束征、球麻痹精神障礙CT、MR腦萎縮、小腦中腳、腦橋基底部變性,脫髓鞘見長T1、T2信號,血管性PD綜合征,特點(diǎn):病人多有高血壓、糖尿病或反復(fù)甲亢史起病可急可緩、可隱匿體征:少有震顫,常見錐體束征及假性球麻痹,可有鉛管樣強(qiáng)直、非對稱強(qiáng)直、步態(tài)慌張、癡呆MR:分水嶺區(qū)、基底區(qū)、額葉缺血性損害左旋多巴療效不佳排除其它PD綜合征及可能與PD并存,帕金森病的藥物治療,帕金森病(P0)是一病因迄今不明的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,其黑質(zhì)多巴胺(DA)神經(jīng)元變性減少,紋狀體DA不足,導(dǎo)致DA與Ach失衡引起的疾病,現(xiàn)對其藥物治療作一復(fù)習(xí)。,PD藥物療原則,合理用藥有利延緩病程,減少副作用,改善癥狀輕型及年輕患者以功能鍛煉為主,選用執(zhí)膽鹼藥、受體激動劑、;單胺氧化酶抑制劑、金剛烷胺之一,推遲使用L-多巴。失代償期工作/生活已受影響,使用多巴制劑,或與以上藥物合用,以最小劑量獲得最佳療效。,L-多巴,L-多巴60年代用子臨床,至今仍是最有效藥物,L-多巴進(jìn)入腦內(nèi)脫羧成DA,補(bǔ)充黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)DA不足,達(dá)到治療目的。為避免大量L多巴外圍脫羧引起DA外圍翻作用,臨床多用復(fù)方制劑,其中加入脫羧酶抑制劑。脫羧酶抑制劑不能通過血腦屏障,僅在外周發(fā)揮作用。,美多巴(Madopar),L-多巴+卡絲肼多巴,用量,125mg/日,每周增125mg,最大量250mg/次,4次/日。息寧(Sinemet),L-多巴+卡比多巴,劑型10100,25100,25250(L-多巴/卡比多巴)自10100半片,2次/日,每3天增加10100,1片,最大量不過25250(L-多巴卡比多巴),4片/日。,L-多巴治療中的問題,久用L-多巴25年療效降低 原因: 病情進(jìn)展 藥物代謝產(chǎn)物,如單胺類物質(zhì) 自由基的毒性作用副作用: 消化道癥狀 運(yùn)動功能波動:劑末現(xiàn)象、晨僵,“開-關(guān)現(xiàn)象,劑量高峰多動癥 精神癥狀,如失眠、幻覺、妄想,配伍禁忌 氟哌丁醇、利血平、芬太尼增加肌張力; 苯妥英鈉、VitB6降低L-多巴療效; 胍乙啶、甲基多巴致低血壓; 泮可羅寧,單胺氧化酶A型致高血壓; 吩噻嗪類致錐體外系副作用; 擬交感神經(jīng)藥,如腎上腺素、麻黃素、異丙基腎上腺素,增加L-多巴周副作用; 與罌粟鹼有對抗作用,用藥禁忌癥:嚴(yán)重心衰精神病青光眼潰瘍病體位性低血壓癲癇心律失常妊娠控制不良糖病等。,多巴胺受體,分類:已確定有五種DA受體,D15,每種受體又可分為數(shù)種形式按是否與腺苷環(huán)化酶相關(guān)又分為:D1受體族:D1,D5與該酶相關(guān)D2受體族:D2,D3,D4與與該酶無關(guān),受體分布及功能:D1:分布廣,較其他受體表達(dá)水平高,主要分布在紋狀體、伏隔核、嗅結(jié)節(jié),邊緣系統(tǒng)、下丘腦、丘腦也有表達(dá),動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)破壞D1受體基因出現(xiàn)運(yùn)動功能亢進(jìn)D5:表達(dá)水平較D1低,限于海馬、內(nèi)側(cè)乳頭體核、丘腦周圍的束狀核。功能不詳D2:分布同D1,但不在同一神經(jīng)元表達(dá),也有研究認(rèn)為存在于同一神經(jīng)元。破壞動物D2受體基因,出現(xiàn)運(yùn)動不能,運(yùn)動遲緩,運(yùn)動減少,很像PD癥狀。D3:主要在邊緣系統(tǒng)??赡芘c控制DA釋放、高級神經(jīng)活、控制抑郁癥有關(guān)D4:分布于額葉、杏仁核、海馬、中腦。與其他4種受體相比表達(dá)最弱。功能不詳。,PD多巴胺受體的變化報(bào)道不一動物實(shí)驗(yàn);黑質(zhì)紋狀體DA減少導(dǎo)致DA靶細(xì)胞超敏。少數(shù)尸檢發(fā)現(xiàn)未經(jīng)L多巴治療者D1,D2受體數(shù)量顯著增加。PET、SPECT發(fā)現(xiàn)偏側(cè)PD病人其對側(cè)紋狀體D2受體位點(diǎn)增加,經(jīng)DA受體激動劑治療后位點(diǎn)降至正常水平,提示有下調(diào)作用。繼續(xù)治療不再進(jìn)一步下降。 PD病人DA神經(jīng)元減少,但D2受體位點(diǎn)不減少。癥狀性PD(多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性棱上性麻痹、紋狀體黑質(zhì)變性)早期即有DA受體減少,故對L-多巴,受體激動劑療效差。,DA受體激動劑分類,一:麥角類 澳隱亭(Bromocriptine),人工合成麥角生物堿溴代衍生物,結(jié)構(gòu)類似DA,口服達(dá)峰時(shí)間1.53h,半衰期58h。主要作用干D2受體,對D1受體小劑量有拮抗,大劑量有激動作用。自每日1/4片(2.4mg/片)開始,緩慢增加,維持量1040mg日,最低有效劑量8mg/日。協(xié)良行(Pergolide,培高利特甲磺酸鹽,堿丙麥角林),半合成麥角衍生物??诜湛?,達(dá)峰時(shí)間12h,半衰期:27h,激動D1、D2受體,藥效為澳隱亭10倍,自0.025mg/日(0.05mg/片)開始,每5天增加半片,維持量0.25-0.5mg/日。 麥角乙脲(Lisuride),主要激動D2受體,括抗D1受體,溶入水,為注射劑,供皮下或靜脈注射,25mg日,用于嚴(yán)重“開-關(guān)”現(xiàn)象。 Cabergoline,D2受體長效激動劑,半衰期2462h,每日26mg,降低肌張力。,二、非麥角類泰舒達(dá)(Trastal,吡貝地爾),為緩釋劑,作用于D2,D3受體,吸收快,尤對震顫有效,改善抑郁癥狀(對D3受體作用),自50mg/日,每周增加50mg/片,至150200mg/日。Ropinirole,作用于D2受體,副作用少,4-10mg日。Pramiperxole,作用子D5受體,半衰期10h,改善抑郁癥狀,35mg日。阿樸嗎啡:作用于D1,D2受體,作用快,維持時(shí)間短,用于治療“開-關(guān)”現(xiàn)象,及PD危象,210mg/日,靜脈或皮下注射,舌下或鼻腔滴藥。,DA受體激動劑的應(yīng)用,一、適應(yīng)癥早期輕癥者單用后期與L-多巴聯(lián)合應(yīng)用,二、優(yōu)點(diǎn) 在體內(nèi)不經(jīng)轉(zhuǎn)化,可繞過發(fā)生退行性變的DA神經(jīng)元,直接作用于受體。腸道吸收快,易通過BBB。作用于特異受體,半衰期長,有多種給藥途徑供選用。與L多巴合用可減少L多巴用量,減少其副作用。推遲L多巴用藥有神經(jīng)保護(hù)作用:清除羥自由基、NO,三、缺點(diǎn)療效較L-多巴差;副作用:精神癥狀消化道癥狀神經(jīng)癥狀直立性低血壓紅斑狼瘡 副作用的產(chǎn)生主要與激動中樞及外周DA受體有關(guān),抗膽鹼能藥物,糾正DA與Ach失衡,早期用藥,易致便秘、尿潴留、青光眼、精神癥狀,有此情況及高齡者慎用。藥物:安坦,2mg/次,3次/日;開馬君,5mg/次,3次/日;苯甲托晶12mg/次,3次/日。,增加DA釋放藥物,金剛烷胺,增力口突觸前合成與釋放DA,用于輕型病人,見效快但衰退也快,單用或與抗膽鹼藥或L-多巴合用。100mg/次,23次/日。停藥后有反跳或戒斷現(xiàn)象。副作用:頭暈、失眠、抑郁、踝部水腫、下肢網(wǎng)狀青斑,抑制DA降解藥物,單胺氧化酶B抑制劑(MAOI-B)左旋丙炔苯丙胺(L-dernyl,Selegiline,咪多吡)。阻斷外源性神經(jīng)毒素,甲基一苯基一四氫咪啶(MPTP)氧化成甲基一苯基廣毗啶(MPP+);(2)抑制DA降解成HVA;使DA積蓄;(3)阻止DA氧化,抑制氧自由基生成;(4)輕微抗抑郁作用。劑量:初時(shí)2,5mg日,漸增至5mg次,2次日。用子早期患者,副作用尚有爭論。,兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(catechol-O-methyltransferase,OMTI):能阻止DA降解為HVA,延長L-多巴有效時(shí)間,增加其生物利用度2倍,減少其用量,但不能改變L-多巴最大療效。(1)Tolcapone(Taomer,答是美,托卡朋),100200mg/次,3次/日(2)Entacapore(安托卡朋)用于L多巴療效衰退者。增加紋狀體對氟多巴的吸收,不能與單胺氧化酶抑制劑合用。200mg/次,3次/日。,抑制DA降解藥物,阻止DA重吸收藥,包括 Fricyclics, Bupropion, Mazindol, Benztropine, 療效一般較少用,興奮性氨基酸拮抗劑,興奮性氨基酸損害黑質(zhì),其拮抗劑可能阻止MPP+發(fā)揮作用。藥物:N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑,美金剛胺(Memantine).,其他治療,神經(jīng)營養(yǎng)因子:包括酸性與碴性纖維母細(xì)胞生長因子、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、上皮生長因子
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