影響自體活性物質(zhì)的藥物

第三十章影響自體活性物質(zhì)的藥物 Drugs Affecting Autacoids,Guo Zi-fen/Department of Pharmacology,Nanhua University,自體活性物質(zhì)（autacoids）又稱局部激素，多數(shù)是機(jī)體受到傷害性刺激后由許多組織而非特定內(nèi)分泌腺分泌產(chǎn)生，以旁分泌方式到達(dá)鄰近部位發(fā)揮作用；它們?cè)诰植亢铣珊?，不進(jìn)入血液循環(huán)，主要在合成部位附近發(fā)揮作用，且半衰期短暫。,包括組胺（histamine）、前列腺素（prostaglandin,PG）、白三烯（leukotriene）、5-羥色胺（5-HT）、血管活性肽類（vasoactivepeptide）：P物質(zhì)（substanceP）、激肽類（kinins）、血管緊張素（angiotensin）、利尿鈉肽（natriureticpeptide）、血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpolypeptide,VIP）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin-gene-related peptide,CGRP）、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y）和內(nèi)皮素（endothelin，ET）以及一氧化氮（nitricoxide，NO）和腺苷（adenosine，A）等。這類物質(zhì)廣泛存在體內(nèi)許多組織，具有不同的結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)活性。,第三節(jié) 組胺與抗組胺藥,第一節(jié) 膜磷脂代謝產(chǎn)物類藥物及其拮抗藥,第二節(jié) 5-羥色胺類藥物及拮抗藥,第五節(jié) 一氧化氮,第四節(jié) 多肽類,第六節(jié) 腺苷類,合 成,組胺（Histamine，H）,儲(chǔ) 存,組胺+肝素/硫酸軟骨素糖蛋白復(fù)合物,凍傷、燙傷、毒蟲咬傷等理化刺激變應(yīng)原 釋放嗎啡、筒箭毒堿等藥物,釋 放,組 胺 受 體（Histamine Receptor ）,三種亞型 H1-R H2-R H3-R,組胺受體分布及效應(yīng)表,【組胺作用小結(jié)】（1）舒血管：導(dǎo)致局部充血水腫，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生休克。（2）非血管平滑肌收縮： 多種組織的平滑肌收縮，支氣管平滑肌對(duì)組胺 尤為敏感，這是引起支氣管哮喘的主要機(jī)制。（3）腺體分泌增加：胃酸大量分泌，對(duì)其他消化腺、支氣管腺和淚腺也有較弱的作用。（4）致癢、致痛作用：組胺刺激感覺神經(jīng)末梢可引起皮膚發(fā)紅、瘙癢和疼痛，這是過敏反應(yīng)常見的癥狀。,組胺,（1）頭痛、顏面潮紅、低血壓、心動(dòng)過速；（2）胃腸道反應(yīng)；（3）誘發(fā)哮喘發(fā)作。 支氣管哮喘、消化性潰瘍禁用。,臨床應(yīng)用,（1）胃酸分泌實(shí)驗(yàn)：用于診斷真性胃酸缺乏癥。（2）麻風(fēng)輔助診斷：,不良反應(yīng),組胺,H2受體激動(dòng)劑： 倍他唑(betazole，氨乙吡唑）、 英普咪啶（impromidine， 甲雙咪胍）用于： 1.胃功能檢查； 2.試用于治療心衰,組胺受體激動(dòng)藥（Histamine Receptor Agonists）,H1受體激動(dòng)藥： 倍他司汀( betahistine, 抗眩啶 ) 用于：1.內(nèi)耳眩暈??； 2.慢性缺血性腦血管病 3.多種原因引起的頭痛,H3受體激動(dòng)劑：（R）-甲基組胺,組胺,組胺受體阻斷藥,H1受體阻斷藥 H1-receptor blocking drugsH2受體阻斷藥 H2-receptor blocking drugsH3受體阻斷藥 H3-receptor blocking drugs,廣泛應(yīng)用于臨床,工具藥,N,H,N,CH,2,CH,2,N,H,H,1,2,4,組胺 2-(4-咪唑)乙基胺,2,2,R,R,1,2,H1受體阻斷藥,H1受體阻斷藥,分 類,第一代/傳統(tǒng) 1937年 - 苯海拉明、異丙嗪 氯苯那敏/撲爾敏特點(diǎn)：困倦、耐藥、作用時(shí)間短、口鼻眼干第二代/新型 80年代 阿斯咪唑（息斯敏）、特非那定特點(diǎn):大多長效；無嗜睡作用；對(duì)噴嚏、清涕和鼻癢 效果好；對(duì)鼻塞效果較差（咪唑斯汀例外）,H1受體阻斷藥,該類藥物口服或注射給藥均可，吸收迅速安全。口服吸收后1530min發(fā)生作用。12hr達(dá)Cmax，多數(shù)藥物作用維持46hr，少數(shù)可達(dá)12hr以上。 該類藥物多數(shù)是肝藥酶誘導(dǎo)劑，不僅可以加速經(jīng)肝臟代謝藥物的轉(zhuǎn)化，且可加速本身的代謝。 新型的第二代H1-R阻斷藥 不能通過血腦屏障，所以中樞作用弱； 在體內(nèi)可形成活性代謝產(chǎn)物，所以作用維持時(shí)間長。 特非那丁代謝產(chǎn)物尚有活性，t1/2為45小時(shí)，作用持續(xù)1224小時(shí)以上。阿司咪唑在肝臟代謝成去甲基阿司咪唑，仍具活性 ，前者t1/2約20小時(shí)，后者為10天，故數(shù)星期后才達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃。,體內(nèi)過程,H1受體阻斷藥,1. 外周H1受體阻斷作用,組胺 + H1-R,膜磷脂,IP3,DAG,Ca2+,PLA2,小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性,PKC,平滑肌收縮,H1受體阻斷藥對(duì)抗支氣管、胃腸道平滑肌收縮對(duì)抗局部Cap擴(kuò)張和通透性增加（水腫）部分對(duì)抗心血管作用,藥理作用,H1受體阻斷藥,2. 中樞抑制作用,組胺,血腦屏障,中樞H1-R結(jié)合,覺醒反應(yīng),H1受體阻斷藥,3. 抗膽堿作用, 中樞：防暈、止吐作用 外周：阿托品樣作用,4. 其它 局麻作用、奎尼丁樣作用,H1受體阻斷藥,常用H1受體阻斷藥作用的比較,+,皮膚黏膜變態(tài)反應(yīng)性疾病 主要用途防暈止吐 乘車、船前30min服鎮(zhèn)靜催眠（冬眠合劑號(hào)）其它如賽庚啶、氟桂嗪 預(yù)防偏頭痛,H1受體阻斷藥,臨床應(yīng)用,1、中樞抑制（第一代）：鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力。2、消化道反應(yīng)：口干、厭食、便秘或腹瀉等。3、其他反應(yīng)： 粒細(xì)胞減少、溶血性貧血 致畸（美克洛嗪） 心臟毒性（阿司咪唑、特非那定） 致命性心血管不良反應(yīng)(尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常）,不良反應(yīng),H1受體阻斷藥,N,H,N,CH,3,CH2,SCH,2,CH,2,NHCNHCH,3,NCN,西咪替丁,O,(CH,3,),2,NCH,2,CH,2,SCH,2,CH,2,NHCNHCH,3,CHNO,2,雷尼替丁(10倍）,N,S,(H,2,N),2,C,N,CH,2,SCH,2,CH,2,CNH,2,NSO,2,NH,2,法莫替丁(30倍）,N,S,CH,2,SCH,2,CH,2,NH,2,(CH,3,),2,NH,2,C,C,CHNO,2,NHCH,3,尼扎替丁(10倍）,常用H2受體阻斷藥化學(xué)結(jié)構(gòu),H2受體阻斷藥,常用H2受體阻斷藥體內(nèi)過程,H2受體阻斷藥,組胺 + H2-R,激活A(yù)C,cAMP,激活cAMP依賴的鈣通道,胃酸分泌心肌收縮力 血管擴(kuò)張 HSF釋放,1. 抑制胃酸分泌2. 心血管系統(tǒng)：部分抗組胺引起的擴(kuò)血管效應(yīng)3. 免疫調(diào)節(jié)作用：HSF抑制免疫,藥理作用,H2受體阻斷藥,主要是減少胃酸分泌 （法雷、尼西）1、胃、十二指腸潰瘍2、病理性胃酸分泌增多癥：胃腸吻合口潰瘍，反流性食道炎，胰腺分泌不足，應(yīng)激性潰瘍等3、卓艾綜合癥 （Zollinger-Ellison Syndrome）（消化性潰瘍，極度胃酸過多，胰島細(xì)胞瘤三聯(lián)癥）,臨床應(yīng)用,H2受體阻斷藥,1. 一般表現(xiàn)： 偶見消化道反應(yīng)，頭痛、頭昏、皮疹、肌肉痛、 脫發(fā)等2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)： 睡眠、焦慮、定向力障礙、幻覺3. 靜滴過快減慢心率，減弱心肌