抗生素的不合理應用與不良反應

抗生素的不合理應用與不良反應,昆明醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸內科郝 青 林,抗生素的合理應用，是指在有明確抗感染治療指征的情況下，選擇適當?shù)?、針對性強的抗菌藥物，使用適宜的劑量、給藥途徑及療程，以達到控制感染和/或殺滅致病病原菌的目的。治療中應盡可能防止藥物所致的各種不良反應及細菌耐藥性的產(chǎn)生。,臨床上不正確應用或濫用抗菌藥物的現(xiàn)象較為普遍，抗生素的不合理應用是指達不到治療效果，或不良反應突出，或誘發(fā)細菌耐藥。不合理的臨床應用有如下情形：,1 使用無效的抗菌藥物，抗菌藥物對病原體缺乏針對性，如對產(chǎn)酶金葡菌使用普通青霉素，對支原體、衣原體感染使用內酰胺類抗生素，對病毒性肺炎使用抗生素；,2 抗菌藥物的劑量不足或過量 抗菌藥物劑量不足,病原體通過產(chǎn)生使藥物失活的酶、改變膜通透性阻滯藥物進入、改變靶位結構或改變原有代謝過程而產(chǎn)生耐藥；過量則產(chǎn)生毒副作用,MPC-防細菌變異濃度,MPC（Mutant Prevention Concentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍應用MPC值，能預測在達到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變，。,3 未能嚴格掌握抗菌藥物的適應證，如抗菌藥物的不合理預防用藥，目前大多數(shù)學者認為對于沒有明確感染征象的患者，應盡可能避免抗菌藥物的預防性用藥，以免誘發(fā)細菌耐藥或繼發(fā)耐藥病原體感染；,4 臨床用藥途徑不適當，盲目使用抗菌藥物氣溶吸入， 絕大多數(shù)細菌性肺部感染經(jīng)口服或注射適當抗菌藥物后有良好效果，氣溶吸入并無必要，關于抗菌藥物氣溶性吸入的治療價值目前意見尚未統(tǒng)一；,5 在細菌發(fā)生耐藥后仍繼續(xù)使 用該種抗菌藥物；,耐藥性（resistance,又稱抗藥性)一般是指病原體對藥物反映性降低的一種狀態(tài),6 在出現(xiàn)嚴重藥物毒性反應或過敏反應后仍繼續(xù)使用此種或同類抗菌藥物；,7 過早停用抗菌藥物；,8 臨床上不重視病原學檢查；,9 不合理的聯(lián)合用藥，如氨基糖甙類與萬古霉素聯(lián)合，加重腎毒性，應高度注意內生肌酐清除率下降；,10忽視患者的全身狀況，如肝腎功能、免疫狀態(tài)等。導致患者得不到積極有效的治療,抗生素的排泄（Excretion）,大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出；尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。,腎排泄：,青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄。 大環(huán)內酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達到較高濃度。腎功能減退時，主要要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2）延長，應適當調整劑量。,膽汁排泄：,大環(huán)內酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達一定濃度。,11.不了解藥代動力學與藥效學的關系 時間依賴性抗生素不宜每日給藥一次完成，濃度依賴性抗生素不能每日分次給藥。這樣不能達到有效血藥濃度，不良反應增加,PK / PD的概念,PK：Pharmacokinetics 藥代動力學PD：Pharmacodynamics 藥效學,抗生素后效應( post-antibiotic effects, PAE),是指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應。PAE的機理可能因藥物清除后，藥物在細菌靶位仍長時間結合，而致細菌非致死性損傷、恢復再生長時間延遲所致。PAE相當于實驗組與對照組細菌恢復對數(shù)生長期時間差。PAE的影響因素：細菌的種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細菌與藥物接觸時間、聯(lián)合用藥等。,濃度依賴性抗生素,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切?？梢酝ㄟ^提高藥物峰濃度 (concentration maximal ，Cmax) 來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。用于評價濃度依賴性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBA等,SBA或FBA,指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細菌性心內膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。,1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-82 2、Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams & Wilkins,Cmax/MIC,氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。,氨基糖苷類日劑量單次給藥,氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素 。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,氟喹諾酮類抗菌藥物由于半衰期較長（410小時），也有一定的PAE，故通常每日2次用藥。,時間依賴性抗生素,多數(shù)-內酰胺類、林可霉素類等。抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關，而與峰濃度關系較小，主要評價參數(shù)為: TMIC AUCMIC,TMIC,指給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時間。時間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。如頭孢吡羅1g靜滴后，TMIC6h，給藥間隔可為12h。,時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物,阿齊霉素等部分大環(huán)內酯類 、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標：AUC/MICT1/2PAE如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。,Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),-內酰胺類抗生素,-內酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物。TMIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達到最大抗菌作用，應使TMIC為給藥間隔40%50%以上。,T1/2 為12小時的-內酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日23次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MICT1/2為3060min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應用該類藥物時可適當延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案,-內酰胺類抗生素,大環(huán)內酯類抗生素,大環(huán)內酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應。TMIC 、T1/2和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。某些大環(huán)內酯類藥物T1/2較長，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2 為24h，組織T1/2可達72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。,耐藥機理,產(chǎn)酶： 金黃色葡萄球菌產(chǎn)生耐青霉素酶靶位蛋白改變： 大腸桿菌通過改變靶位蛋白降低對-內酰胺酶類抗生素親和力細菌通透性改變： 革蘭陰性菌通過外膜 通道改變，降低抗生素進入菌體濃度,細菌泵出系統(tǒng)： 細菌將藥物泵出體外蛋白通道改變：化學改變靶蛋白或產(chǎn)生新的蛋白替代靶位，革蘭陰性菌的外膜蛋白通道改變，減少抗生素進入胞內形成細菌生物被膜：（bacterial biofilm, BBF) 可以保護細菌抵御抗菌藥物的殺傷和逃逸宿主的免疫，導致治療難度加大,-內酰胺酶 根據(jù)氨基酸序列的同源性分為A、B、C、D四類青霉素酶-分解青霉素 （A類）頭孢菌素酶-分解頭孢菌素(AmpC酶）(C類）廣譜-內酰胺酶-分解青霉素及一、二代頭孢 （D類）超廣譜-內酰胺酶（ extended-spectrum beta-lactamase, ESBL） -分解一、二、三代頭孢及氨曲南，其中少數(shù)分解泰能（碳青霉烯酶）（B類）,ESBL + 質粒AmpC = SSBL,Super Spectrum Beta Lactamases 僅碳青酶烯類有效,1989年Bush分類（1）,組別 -內酰胺酶 特點 不被克拉維酸抑制 2a 水解青霉素 被克拉維酸抑制 2b 廣譜酶 被克拉維酸抑制 被克拉維酸抑制,1 水解頭孢菌素（Amp C）,2b e 超廣譜 -內酰胺酶,1989年Bush分類（2）組別 -內酰胺酶 特點2br 耐酶抑制劑的廣譜酶 不被克拉維酸抑制2c 水解羧芐西林 被克拉維酸抑制2d 水解氯唑西林 被克拉維酸抑制2e 水解頭孢菌素 被克拉維酸抑制3 金屬-內酰胺酶 不被克拉維酸抑制4 水解青霉素 不被克拉維酸抑制,不 合 理 用 藥 示 例,病例1 男患，71歲，咳嗽，咯黃色膿痰，伴發(fā)熱，診斷慢性支氣管炎痰培養(yǎng) 檢出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）治療 選用頭孢吡肟（馬斯平）4g靜脈滴注每日一次,不合理用藥分析 頭孢吡肟為頭孢四代，MRSA產(chǎn)生內酰胺酶類靶位蛋白（PBP）改變，以及產(chǎn)生過量內酰胺酶，使內酰胺酶類抗生素對其無效。治療應首選萬古霉素，其抑制細菌細胞壁粘肽合成的第二步，與五肽末端氨基酸分子結合，阻斷轉肽交叉連接，同時轉糖作用也發(fā)生障礙。,病例2 女患 41歲，反復喘息發(fā)作，診斷支氣管哮喘，長期靜脈使用糖皮質激素并發(fā)肺膿腫痰培養(yǎng) 檢出耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、白色念珠菌。治療 選用氨芐青霉素/舒巴坦鈉6g/日靜滴,不合理用藥分析 MRSE產(chǎn)生內酰胺酶類靶位蛋白（PBP）改變，以及過量內酰胺酶，使內酰胺酶類抗生素對其無效。首選萬古霉素。,病例3 男患，80歲，咳嗽，咯少量血痰伴發(fā)熱，確診慢性支氣管炎急性發(fā)作痰培養(yǎng) 檢出耐青霉素肺炎鏈球菌。治療 選用青霉素640萬u/日加氨芐青霉素4g/日靜滴,不合理用藥分析 耐青霉素肺炎鏈球菌對青霉素耐藥，是由于鏈球菌發(fā)生青霉素結合蛋白(PBP)改變所至，應盡量選用利福平、喹諾酮或萬古霉素等藥物。,病例4 男患，78歲，反復咳嗽、咳膿痰，長期住院，診斷慢性支氣管炎急性發(fā)作痰培養(yǎng) 檢出肺炎克雷伯桿菌，產(chǎn)超廣譜內酰胺酶（ESBL）治療 選用頭孢哌酮4g /日，靜脈滴注,不合理用藥分析 肺炎克雷伯桿菌產(chǎn)ESBL，對青霉素、一、二、三代頭孢耐藥，應選用三代頭孢加酶抑制劑或碳青霉烯類,病例5 女患，68歲，多發(fā)性腔隙性腦梗塞后遺偏癱并肺部感染，持續(xù)發(fā)熱痰培養(yǎng) 檢出陰溝腸桿菌，產(chǎn)ESBL 及頭孢菌素酶（Ampc）治療 選用頭孢哌酮/舒巴坦鈉4g/日,不合理用藥分析 革蘭陰性桿菌產(chǎn)ESBL用以上抗生素有效，但產(chǎn)Ampc酶時所有頭孢三代及酶抑制劑無效，應首選碳青霉烯類進行降階梯治療或選頭孢四代針對Ampc酶,病例6 男患，75歲，慢性支氣管炎急性發(fā)作，慢性呼吸衰竭，經(jīng)機械通氣輔助呼吸。痰培養(yǎng) 檢出銅綠假單胞菌治療 選用左氧氟沙星0.4g/日靜脈滴注,不合理用藥分析 銅綠假單胞菌通過細菌細胞膜通透性改變、產(chǎn)超廣譜內酰胺酶等機制，對左氧氟沙星耐藥率高，應選用頭孢哌酮加舒巴坦鈉或頭孢他啶或碳青霉烯類，也可喹諾酮類聯(lián)合氨基糖甙類,病例7 女患，78歲，左肺腺癌并腦轉移，化療之后出現(xiàn)右下肢疼痛、腫脹伴發(fā)熱，右下肢皮下有握雪感血培養(yǎng) 檢出產(chǎn)氣莢膜梭狀桿菌和肺炎克雷伯桿菌，產(chǎn)ESBL、Ampc治療 選用頭胞哌酮/舒巴坦鈉4g/日,不合理用藥分析 頭孢三代對Ampc無效，甚至誘導產(chǎn)Ampc，應首選碳青霉烯類或頭孢三代加舒巴坦鈉或與頭孢四代聯(lián)合,病例8 男患，40歲，畏寒，發(fā)熱一周伴咳嗽，咯粘痰，輕微胸痛痰培養(yǎng)（），血清冷凝集實驗1 : 32治療 選用青霉素640萬u/日聯(lián)合阿米卡星0.2g/日,不合理用藥分析 肺炎支原體感染，可在單核細胞、巨噬細胞內形成病原體包涵體，唯有大環(huán)內脂族抗生素具有組織濃度高，易透入細胞內進行殺滅病原體的作用。應首選羅紅霉素或阿奇霉素,病例9 男患，61歲，因呼吸衰竭多次住院痰培養(yǎng) 檢出嗜麥芽窄食單孢菌治療 選用碳青霉烯類泰能1.5g/日靜滴,不合理用藥分析 嗜麥芽窄食單孢菌產(chǎn)碳青霉烯酶，可水解碳青霉烯類抗生素，且不少同時攜帶氨基糖甙類和喹諾酮類耐藥基因，應選用替卡西林/他唑巴坦或氟喹諾酮類,病例10 男患，60歲，慢性肺心病反復心衰、呼衰痰培養(yǎng) 檢出大腸埃希氏菌治療 選用氨卞西林/克拉維酸,不合理用藥分析 大腸埃希氏菌產(chǎn)內酰胺酶抑制劑酶，對克拉維酸和舒巴坦鈉耐藥，但對他唑巴坦高度敏感，應選用替卡西林/他唑巴坦或碳青霉烯類,重癥感染 參考過去的抗生素治療史以評估可能的耐藥情況。選擇針對G-桿菌(碳青霉烯類或抗假單胞菌頭孢類、合用喹諾酮類或氨基甙類)和針對MRSA