解讀更年期婦女癥狀及應(yīng)對(duì)方案

11/3/2017,解讀更年期及HRT療法,更年期相關(guān)癥狀及應(yīng)對(duì)策略,11/3/2017,11/3/2017,更年期,育齡期,青春期,幼兒期,老年期,兒童期,11/3/2017,雌激素伴隨女性一生,排卵/月經(jīng)和諧性生活生育維持骨量,延緩器官衰老、提高生活質(zhì)量：緩解絕經(jīng)期癥狀防止骨流失減少泌尿生殖道萎縮,最后一次月經(jīng),第二性征的發(fā)育陰道、子宮、輸卵管發(fā)育長(zhǎng)骨骨骺的生長(zhǎng)和閉合腋毛及陰毛的生長(zhǎng)女性身體的維持,雌激素,11/3/2017,卵泡期,排卵,黃體期,早卵泡期血E2平均約40pg/ml,孕激素,月經(jīng)期,增殖期,分泌期,月經(jīng)期,排卵前血E2達(dá)峰值約為300-400pg/ml,黃體中期血E2約為200-300pg/ml,雌激素正常生理水平,11/3/2017,圍絕經(jīng)期是一個(gè)雌激素降低的時(shí)期,Thomas G. Guilliams. MENOPAUSE - A Natural Transition. the standard,2001,該圖表現(xiàn)了女性圍絕經(jīng)期部分激素水平的相對(duì)變化趨勢(shì)，不代表具體數(shù)值的改變。因?yàn)槊课慌远加凶约邯?dú)特的變化特征。,11/3/2017,解讀雌激素,雌激素：雌二醇（17-雌二醇）、雌酮、雌三醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、已烯雌酚、已烷雌酚雌激素主要由卵巢和胎盤(pán)產(chǎn)生，男女兩性的腎上腺皮質(zhì)以及男性睪丸也能產(chǎn)生少量雌激素?？煞譃椋海ㄒ唬┨烊淮萍に卮贫迹‥2）、雌酮（E）及雌三醇（E3），E2在體內(nèi)代謝為活性較弱的雌酮及雌三醇（雌激素活性E2（100%）E1（30%-50%）E3（10%）。（二）合成雌激素改變天然雌激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)而獲得的。 內(nèi)源性雌激素： 約95%雌激素在血循環(huán)中與特異的性激素結(jié)合蛋白（SHBG）或白蛋白相結(jié)合，僅4-5呈游離狀態(tài),游離狀態(tài)和與白蛋白結(jié)合的部分雌激素發(fā)揮生物效應(yīng)。 外源性雌激素： 雌二醇、妊馬雌酮、戊酸雌二醇、雌三醇,11/3/2017,天然雌激素 雌二醇 雌酮 雌三醇 活性：雌二醇 雌酮 雌三醇 化學(xué)名： 雌甾-1，3，5（10）三烯-3，17-二醇 作用特點(diǎn)： 生物活性極強(qiáng)，治療劑量極小。 不宜口服（口服后在肝臟迅速代謝失活）。 作用時(shí)間短,11/3/2017,雌激素的生理作用,1.對(duì)生殖系統(tǒng)的作用 1.1 對(duì)未成年女性，雌激素能促使第二性征的發(fā)育和性器官的最后形成。 1.2 對(duì)成年女性，除保持第二性征外，并能在下丘腦-垂體系統(tǒng)的反饋 調(diào)節(jié)下，使子宮內(nèi)膜發(fā)生一系列變化，產(chǎn)生周期性月經(jīng)。 1.3 增強(qiáng)子宮肌對(duì)催產(chǎn)素的敏感性，亦可使陰道上皮增生，細(xì)胞內(nèi)糖含 量增加，淺表層細(xì)胞發(fā)生角化。 1.4 通過(guò)對(duì)垂體前葉和下丘腦的反饋?zhàn)饔茫龠M(jìn)或抑制促性腺激素(黃 體生成素LH和促卵泡激素FSH)釋放，間接影響卵巢的功能和形態(tài)。 1.5 大劑量雌激素能抑制促性腺激素的分泌，并抑制排卵。,11/3/2017,雌激素的生理作用,2.對(duì)乳腺的作用 可刺激乳腺導(dǎo)管和腺泡的生長(zhǎng)發(fā)育。 大劑量時(shí)可抑制泌乳。 3.對(duì)凝血過(guò)程的作用 雌激素有促進(jìn)凝血過(guò)程的作用，可影響多種凝血因子，使凝血因 子、增加，對(duì)抗凝血酶的活性有抑制作用。 4.對(duì)代謝的影響 4.1 有輕度鈉潴留作用，由于血漿中腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活 和醛固酮水平的增高，可使血壓升高。 4.2 雌激素能稍升高血清甘油三脂，降低血清膽固醇，較重要的作 用是增加HDL水平降低LDL值。 4.3 藥理劑量的雌激素可促進(jìn)成骨細(xì)胞生長(zhǎng)，增加骨骼的鈣鹽沉 積，加速骨骺閉合。 4.4 對(duì)絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患者能阻礙骨質(zhì)吸收，增加骨質(zhì)量密度。,11/3/2017,圍絕經(jīng)期激素缺乏導(dǎo)致的癥狀及危害,World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;1996,11/3/2017,皮膚松弛，暗淡粗糙，毛孔粗大、色素沉著，黃褐斑，痤瘡 乳房下垂、萎縮，外陰干燥、發(fā)癢，性欲減退，性交痛， 女性第二性癥明顯衰退減弱 長(zhǎng)期月經(jīng)過(guò)多或不規(guī)則出血，導(dǎo)致失血性貧血，出現(xiàn)頭暈、 乏力、心慌、氣急等現(xiàn)象 潮熱，盜汗，睡眠障礙，這是由于雌激素缺乏使植物神經(jīng) 系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致血管舒縮功能下降而出現(xiàn)的典型癥狀。,月經(jīng)紊亂的危害,11/3/2017,月經(jīng)紊亂的危害,月經(jīng)紊亂是絕經(jīng)后婦女發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素1月經(jīng)紊亂影響絕經(jīng)后婦女骨密度的變化2，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)3經(jīng)常月經(jīng)不規(guī)律的女性發(fā)生髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)比月經(jīng)規(guī)律的女性高36%3圍絕經(jīng)期月經(jīng)不規(guī)律的女性更容易發(fā)生社會(huì)情感功能異常4,1. Maturitas. 1999 ;24;33(1):7-36.2. Int J Fertil Menopausal Stud. 1995;40(3):120-125.3. Am J Epidemiol. 2001;153:251255.4. Psychosom Med. 2003;65(6):1065-1069.,11/3/2017,出現(xiàn)各種精神神經(jīng)癥狀 煩躁、易怒、焦慮、心悸、失眠、抑郁、頭痛、眩暈，記憶力下降，感覺(jué)異常。潮熱，表現(xiàn)為面部皮膚突然感到奇熱，伴有出汗，這是由于雌激素缺乏使植物神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致血管舒縮功能下降而出現(xiàn)的典型癥狀。,精神神經(jīng)癥狀,11/3/2017,血管舒縮癥狀,潮熱/盜汗是最常見(jiàn)的血管舒縮癥狀血管舒縮癥狀主要表現(xiàn)潮熱盜汗失眠心悸,Lancet. 2008:371;760-770.,11/3/2017,泌尿系統(tǒng)：尿道及膀胱的粘膜萎縮，括約肌作用減退，易引起尿路感染及尿失禁。 生殖系統(tǒng)：生殖器官逐漸萎縮，外陰、陰道萎縮，陰道肌肉彈性下降，分泌物減少，從而產(chǎn)生性交不適或疼痛。 此外，雌激素缺乏，使陰道局部防御能力下降，產(chǎn)生外陰灼燒感，發(fā)癢，甚至不規(guī)則陰道出血。,泌尿生殖道萎縮癥狀,11/3/2017,泌尿生殖道萎縮癥狀,圍絕經(jīng)期女性有近40%存在陰道干澀和泌尿道癥狀主要表現(xiàn)陰道干澀疼痛外陰瘙癢性交困難 排尿困難，尿急壓力性尿失禁反復(fù)發(fā)作的尿路感染,Lancet. 2008:371;760-770.,11/3/2017,World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;1996 N ENGL J MED 1986; 314:1676-1686,圍絕經(jīng)期骨丟失顯著增加,女性在成熟期達(dá)到的峰值骨量與男性是相等的1絕經(jīng)后的5-10年內(nèi)骨丟失增加，平均總丟失量高達(dá)15%，而且骨量丟失是不可逆的1，2,11/3/2017,圍絕經(jīng)期女性絕經(jīng)后易形成骨質(zhì)疏松骨折,圍絕經(jīng)期女性出現(xiàn)明顯的骨丟失，易形成絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，骨骼抗壓能力明顯下降，容易發(fā)生骨折,Modified from Mosekilde L, et al. In: Takahashi HE, ed. Bone Morphometry. London, England:Nishimura/Smith Gordon, Niigata;1990:367-370.,11/3/2017,圍絕經(jīng)期缺乏雌激素對(duì)心腦血管的影響,絕經(jīng)前，體內(nèi)的雌激素有保護(hù)機(jī)體心血管的作用，故未絕經(jīng)的女性患心血管疾病的危險(xiǎn)低于男性。 絕經(jīng)后雌激素水平下降，這一保護(hù)機(jī)制丟失，從而促進(jìn)心血管疾病的形成和發(fā)展。心血管疾病是造成絕經(jīng)后婦女死亡的主要原因之一。,11/3/2017,絕經(jīng)是女性心血管疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素1,絕經(jīng)后女性的心血管疾病發(fā)病率為未絕經(jīng)同年齡女性的2-6倍2,1. Chin J Clinicians(Electronic Version),2008,2(5):510-5282 Ann Internal Med. 1976;85:447-452,11/3/2017,絕經(jīng)后女性心血管疾病危險(xiǎn)因素更多,與同年齡未絕經(jīng)女性比，絕經(jīng)后女性有更多的心血管疾病（CVD）危險(xiǎn)因素血膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平升高高密度脂蛋白(HDL）水平降低血壓升高性甾體激素水平下降影響CVD的死亡率，卵巢功能停止使50歲以后CVD死亡率增加的速率加快手術(shù)絕經(jīng)與冠心?。–HD）危險(xiǎn)性增加顯著相關(guān)，而接受雌激素補(bǔ)充治療的女性中這種作用不明顯,World Health Organization. Research on the menopause in the 1990s: report of the WHO scientific group. Geneva: WHO technical report series 866;1996,11/3/2017,2001,WHI研究（自1991開(kāi)始）結(jié)果對(duì)心血管疾病的負(fù)面影響，使全球HRT陷入低谷,因防治骨質(zhì)疏松的高成本和老年女性生活質(zhì)量下降，國(guó)際上對(duì)HRT再次研究分析,我國(guó)修訂HRT治療臨床應(yīng)用指南,外源性補(bǔ)充雌激素的發(fā)展歷程,倍美力（惠氏），獲FDA批準(zhǔn)用于治療更年期綜合征，開(kāi)啟了HRT時(shí)代,IMS對(duì)MHT的最新建議,11/3/2017,國(guó)際絕經(jīng)協(xié)會(huì)（IMS）：激素補(bǔ)充治療 （Hormone replacement treatment, HRT)）是維持圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女健康策略的重要組成部分,Climacteric. 2011;14:302320.,激素補(bǔ)充治療（HRT）是維持圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女健康的全部策略（包括關(guān)于飲食、運(yùn)動(dòng)、戒煙和限酒)中的一部分。,11/3/2017,國(guó)際絕經(jīng)學(xué)會(huì)(IMS)的指南,推薦臨床使用HRT： 緩解癥狀及改善泌尿生殖道萎縮 預(yù)防骨質(zhì)丟失和骨折 延緩結(jié)締組織和上皮組織萎縮 臨床上可能對(duì)心血管和神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用，尚待證實(shí)。,Climacteric 2004;7:333-7 Maturitas 2005;51:15-20,11/3/2017,女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后激素治療指南,1、中國(guó)絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后激素治療臨床應(yīng)用指南2、亞洲婦女絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后激素治療指南3、絕經(jīng)后激素治療的實(shí)踐指南（Amsterdam 絕經(jīng)會(huì)議2004-10）專(zhuān)家共識(shí)4、歐洲男女更年期協(xié)會(huì)2004/2005關(guān)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后激素補(bǔ)充治療的立場(chǎng)聲明5、國(guó)際絕經(jīng)協(xié)會(huì)：絕經(jīng)過(guò)渡期與絕經(jīng)后激素治療指南,11/3/2017,HRT的適應(yīng)癥,五個(gè)指南一致指出HT/HRT是緩解絕經(jīng)癥狀的最有效的治療，以下首選（A級(jí)推薦）：絕經(jīng)相關(guān)癥狀、神經(jīng)精神癥狀（包括睡眠障礙、情緒不振、易激動(dòng)、輕度抑郁）泌尿生殖道萎縮癥狀預(yù)防骨質(zhì)疏松的有效治療手段,11/3/2017,雌激素劑量應(yīng)用原則,雌激素缺乏引起的疾病“補(bǔ)充的原則”青春期補(bǔ)充劑量能夠促使第二性征發(fā)育即可圍絕經(jīng)期補(bǔ)充劑量能夠維持正常生理功能，緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀即可,給以低劑量或生理劑量,給以高劑量治療,雌激素不缺乏的疾病“治療的原則”需要應(yīng)用高于生理劑量的雌激素，刺激靶組織再生或進(jìn)一步生長(zhǎng)，如宮腔粘連，或抑制中樞，如回奶,11/3/2017,HRT的益處,改善睡眠障礙1改善泌尿生殖道癥狀1改善性功能2增加骨密度3增加皮膚膠原含量4，延遲皮膚皺紋的發(fā)展,1、Shurmann R,Benda N.Climacteric.2004;7:189-1962、J Sex Med.2008;5:132-1383、Gummings SR etal,N Engl J Med 2008;359:697-7084、nt J Gynaecol Obstet. 2000;68:35-41.,11/3/2017,HRT治療的擔(dān)憂(yōu),發(fā)胖 子宮內(nèi)膜癌 乳腺癌 血栓形成,11/3/2017,HRT治療的擔(dān)憂(yōu)及解決方案,單雌激素治療和雌孕激素聯(lián)合治療均不影響體重1HRT與子宮內(nèi)膜癌-加用孕激素能夠保護(hù)內(nèi)膜2,1、Norman RJ,et al.Cochrane Database Syst Rev,2000(2):CD0010182、JAMA.1996;275(5):370-5,A級(jí)證據(jù)：CEE/MPA復(fù)合制劑的安全性與安慰劑相當(dāng),11/3/2017,HRT治療的擔(dān)憂(yōu)及解決方案,HRT與乳腺癌（IMS 2011)不同國(guó)家的乳腺癌發(fā)病率不盡相同，因此現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并不適用于所有地區(qū)。乳腺癌與絕經(jīng)后HRT的相關(guān)性程度還存在很大爭(zhēng)議女性應(yīng)當(dāng)放心的是與HRT有關(guān)的可能增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)是很小的（少于每年0.1%，即小于每年每1000人中有1人），并小于由于生活方式因素如肥胖，酗酒所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自WHI隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)顯示，初次使用HRT的患者中在5-7年內(nèi)不會(huì)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)HRT與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)-可以規(guī)避的風(fēng)險(xiǎn)肝臟首過(guò)效應(yīng)口服藥物首先通過(guò)腸系膜靜脈匯集到肝門(mén)靜脈，進(jìn)入肝臟口服雌激素在肝臟代謝可影響凝血與抗凝系統(tǒng)的平衡使用雌激素補(bǔ)充治療前，根據(jù)個(gè)人情況和家庭病史篩選血栓形成高風(fēng)險(xiǎn)患者對(duì)于血栓形成高危險(xiǎn)因素患者可采用經(jīng)皮吸收17雌二醇,11/3/2017,禁忌癥,已知或懷疑妊娠 原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生 已知或懷疑患有乳腺癌 已知或懷疑患有與性激素相關(guān)的惡性腫瘤 患有活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾?。ń?個(gè)月內(nèi)） 嚴(yán)重肝腎功能障礙 血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 腦膜瘤（禁用孕激素）,11/3/2017,子宮肌瘤 子宮內(nèi)膜異位癥 尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重高血壓 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥 乳腺良性疾病 乳腺癌家族史,慎用情況,11/3/2017,啟用時(shí)機(jī),指南一致支出：早期使用 中國(guó)：在卵巢功能開(kāi)始減退并出現(xiàn)相關(guān)癥狀即可應(yīng)用 亞洲：在絕經(jīng)過(guò)渡期或早期使用受益最大 專(zhuān)家：在絕經(jīng)早期啟用HRT對(duì)療效更好 國(guó)際：絕經(jīng)過(guò)渡期開(kāi)始HRT可以對(duì)并發(fā)癥如骨折、潛在的心臟、大腦疾病提供保護(hù),11/3/2017,育齡期女性血循環(huán)中 每日產(chǎn)生60-600ug的E2才夠維持E2血濃度在40pg/ml400pg/ml絕經(jīng)后女性血循環(huán)中 每日產(chǎn)生15-25ug的E2,雌激素的利用包括轉(zhuǎn)運(yùn)，代謝，靶組織利用等生理環(huán)節(jié)，那么在血循環(huán)中有多少的E2才能夠維持生理的雌激素血濃度呢？,治療上對(duì)于絕經(jīng)后的女性只需要把雌激素補(bǔ)充到早卵泡期水平即可，即：E2血濃度40pg/ml（或補(bǔ)充外源性雌激素到血循環(huán)E2到60ug）,使用劑量,11/3/2017,雌激素的體內(nèi)代謝過(guò)程,雌激素可從皮膚，粘膜，皮下，肌肉和胃腸道等多種途徑吸收，雌二醇口服后從胃腸道迅速吸收，主要吸收部位在