非診斷醫(yī)療器械統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則

非診斷醫(yī)療器械統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 李 衛(wèi) 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析室 阜外心血管病醫(yī)院 引言 包含大量不同種類的產(chǎn)品 （ 診斷 /非診斷 ） - 診斷檢驗(yàn) （ 血糖 、 膽固醇檢測(cè)儀 ） - 監(jiān)測(cè) （ 呼吸 、 心跳監(jiān)測(cè)儀 ） - 治療器械 （ 眼外科激光儀 、 心臟除顫儀 、 冠脈支架 ） - 測(cè)量器械 （ 核磁共振成像 超頻骨密度測(cè)量?jī)x ） - 代替身體某一失效部分的植入器械 （ 人造髖關(guān)節(jié) 、 膝關(guān)節(jié) 、 乳房假體 、 人工心臟瓣膜 ） 醫(yī)療器械法規(guī)制定 目錄 植入體內(nèi) 、 治療器械 ） 統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則 （ 通用 ） 非診斷醫(yī)療器械臨床研究統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則個(gè)案 非診斷醫(yī)療器械統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則（通用） 引言 有效的科學(xué)證據(jù) 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) A. 試驗(yàn)?zāi)康?B. 預(yù)試驗(yàn)或可行性研究 C. 標(biāo)識(shí)和選擇變量 D. 研究人群 E. 對(duì)照人群 F. 分配治療的方法 G. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型 H. 盲法 I. 試驗(yàn)地點(diǎn)和研究者 J. 樣本量和檢驗(yàn)效能 （ 把握度 ） 非診斷醫(yī)療器械統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則（通用） 研究方案 臨床試驗(yàn)實(shí)施 臨床試驗(yàn)分析 引言 收集和評(píng)價(jià)可靠的臨床數(shù)據(jù)是很多醫(yī)療器械器獲得批準(zhǔn)的基礎(chǔ) 該指導(dǎo)原則保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠從科學(xué)和法規(guī)角度來解釋 一個(gè)好的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的目的是能夠提供最客觀的安全性和有效性評(píng)價(jià) 在器械臨床試驗(yàn)中干擾客觀性的任何決定都要付出代價(jià) （ 以審評(píng)過程中的延遲或不通過為代價(jià) ） 引言 本文從統(tǒng)計(jì)角度為臨床試驗(yàn)過程提供了一個(gè)更全面的實(shí)施辦法 其目的是討論醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的一些重要問題 它對(duì)試驗(yàn)的每一步驟進(jìn)行解釋 并且討論了為什么這些步驟會(huì)合成一體成為臨床試驗(yàn) 以及如果在研究中沒有它們，將會(huì)遇到什么問題 有效的科學(xué)證據(jù) 生產(chǎn)廠商也許會(huì)提交任何證據(jù) ， 使審評(píng)部門確信他們器械的安全性和有效性 而審評(píng)部門應(yīng)要求進(jìn)行具有良好對(duì)照的臨床試驗(yàn) ， 來提供所需要的 、 合理的醫(yī)療器械安全性和有效性保證 需要注意的是在審評(píng)部門沒有對(duì)已知器械作特殊的統(tǒng)計(jì)分析要求時(shí) 研究中所有的統(tǒng)計(jì)分析都應(yīng)該適合分析的目的， 且要有全程證明文件 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 臨床試驗(yàn) : 是在人體進(jìn)行的 、 比較干預(yù)和對(duì)照療效的 前瞻性 研究 （ et 1985） 干預(yù)的含義很廣泛 ， 包括 “ 預(yù)防 、 診斷 、 或治療藥物 ， 醫(yī)療器械 ， 以及治療措施等等 967)給出的 ， “ 臨床試驗(yàn)是一個(gè)精心設(shè)計(jì)的 、符合倫理學(xué)原則的實(shí)驗(yàn) ， 其目的是回答某些精確設(shè)計(jì)的問題 ” 臨床試驗(yàn)是在人體的倫理學(xué)試驗(yàn) ， 因此需要知情同意書和倫理委員會(huì) (批準(zhǔn) 臨床研究的類型 現(xiàn)在 臨床試驗(yàn)(干預(yù) 前瞻性(回顧性(歷史性觀察隊(duì)列 (前瞻性 觀察隊(duì)列 (病例對(duì)照(橫斷面 (將來 過去 縱向(臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 一個(gè)好的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)照組，或?qū)⒁阎幕蚩梢傻钠屑捌渌赡艿腻e(cuò)誤降到最低 以便可以清楚、客觀的評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的療效 當(dāng)研究者、研究人群或研究過程出現(xiàn)系統(tǒng)偏差，從而不能準(zhǔn)確測(cè)量一個(gè)變量的時(shí)候，偏倚就出現(xiàn)了 試驗(yàn)?zāi)康?(研究的問題 ) 一個(gè)有效且效率高的臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)有一個(gè)清楚、準(zhǔn)確的目的 通常研究目的由一個(gè)研究問題所提出，包括器械的適應(yīng)癥 這個(gè)研究問題的設(shè)立需要極端的小心和特異性 “ 我的器械是否安全有效？ ” 之類的問題太一般化了，沒有任何意義。 問題必須限于有效地評(píng)價(jià)一種特定的干預(yù)類型 什么是恰當(dāng)?shù)耐緩饺ピu(píng)價(jià)在目標(biāo)條件和人群中的有效性？ 該器械有什么特殊的安全考慮？ 該器械是否和其它器械一樣有效還是更有效？ 如果是這樣，它是一樣安全還是更安全？ 對(duì)這種器械的安全性和有效性的評(píng)價(jià)是否局限于某一特定的亞組人群？ 測(cè)量安全性和有效性的最好的臨床方法是什么？ 對(duì)臨床試驗(yàn)的指征進(jìn)行標(biāo)識(shí) 例如，如果一種新型器械被用來治療一種進(jìn)行性的不斷惡化的眼科疾病 但針對(duì)這種疾病目前還存在另外一種已被認(rèn)可的器械，在這種情況下怎樣來界定療效？ 這種新器械能否延緩或阻止惡化？ 如果可以，能否恢復(fù)以前失去的功能？ 能否緩解疼痛或不適感？ 是否與已被認(rèn)可的器械做過比較？ 是否在某種用途上與已被認(rèn)可的器械一樣有效還是效果更好？ 是否有更少的不良反應(yīng)？ 試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮的問題 不僅需要明確的研究目的 合適的終點(diǎn)或結(jié)局變量 對(duì)照人群的選擇 可能用到的假設(shè)類型 以上這些問題必須在方案完成前寫好，因?yàn)槲覀儽仨殯Q定是否可以通過一個(gè)設(shè)計(jì)很好的臨床試驗(yàn)來解決所陳述的研究問題 預(yù)試驗(yàn)或可行性研究 如果一個(gè)申辦者因?yàn)閷?duì)器械在人群中的應(yīng)用缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)而不能回答臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵問題 那么申辦者應(yīng)該設(shè)計(jì)一個(gè)小樣本的人體試驗(yàn)來收集基本信息 這個(gè)小樣本試驗(yàn) (通常稱為預(yù)試驗(yàn)或可行性研究 )的研究目的是確定器械的可能醫(yī)療用途、監(jiān)查潛在的研究變量、檢測(cè)試驗(yàn)流程、以及決定潛在的反應(yīng)變量的精確度 還可對(duì)可能導(dǎo)致偏倚的因素進(jìn)行有限的評(píng)價(jià)。預(yù)試驗(yàn)的研究方案應(yīng)報(bào) 審評(píng)部門 預(yù)試驗(yàn)或可行性研究 預(yù)試驗(yàn)經(jīng)常被用來做器械的檢驗(yàn)，即：申辦者有一個(gè)關(guān)于器械用途的好的想法，需要一個(gè)小樣本的試驗(yàn)來驗(yàn)證其理論或新技術(shù)（進(jìn)行探索性數(shù)據(jù)分析 ） 但預(yù)試驗(yàn)的范圍不能太廣 臨床試驗(yàn)相關(guān)問題包括：器械使用、病人處理和監(jiān)控、數(shù)據(jù)的收集和確認(rèn)、以及醫(yī)師的能力和所關(guān)心的問題等等 應(yīng)關(guān)注主要變量的測(cè)量，包括可能的結(jié)局變量和可能造成偏倚的影響變量 長(zhǎng)期終點(diǎn)的情況，通常不包括在預(yù)試驗(yàn)的范圍內(nèi) 標(biāo)識(shí)和選擇變量 臨床研究的觀察中包含兩種類型的變量 - 結(jié)局變量 - 影響變量 結(jié)局變量 （應(yīng)答變量、終點(diǎn)變量或因變量） 定義并且回答研究問題，并且對(duì)器械的應(yīng)用有直接的影響 應(yīng)能被直接觀察、客觀地測(cè)量，以便把偏倚和誤差降到最低 標(biāo)識(shí)和選擇變量 影響變量 （基線變量、診斷 /混雜因素或自變量） 可以影響結(jié)局變量 (使之增高或降低 )的指標(biāo)，或者對(duì)治療和結(jié)局之間的關(guān)系有影響 影響變量基線水平在治療和對(duì)照組間的不均衡可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的結(jié)論（將結(jié)局變量觀察的效果不恰當(dāng)?shù)姆峙浣o干預(yù)所造成） 因此，恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法，可以看出在試驗(yàn)開始前兩治療組間變量的基線水平是否已經(jīng)存在顯著的不均衡了 標(biāo)識(shí)和選擇變量 在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的過程中，應(yīng)努力尋找那些可能對(duì)結(jié)局有影響的變量 如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)考慮了這些已知的或可疑的變量 申辦者就最大限度的降低了在研究結(jié)束時(shí)得到虛假結(jié)論的可能性 標(biāo)識(shí)和選擇變量 一旦研究中包含的變量或因素已經(jīng)被確定時(shí)，測(cè)量方法的選擇就變得非常關(guān)鍵了 應(yīng)采用最能提供信息和盡量客觀的方法 定量 (連續(xù) )變量是物理特征的度量 (身高、體重等 ) 定性或分類 (離散 )變量是對(duì)代表整個(gè)人群不同狀態(tài)的度量 (生存 /死亡、健康 /患病、腫瘤分級(jí)等 ) 標(biāo)識(shí)和選擇變量 定量數(shù)據(jù)比定性數(shù)據(jù)包含更多的信息 并且通?？捎酶?yuàn)W的數(shù)學(xué)方法和更強(qiáng)有力的統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)定量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析 然而，某些情況下，定性指標(biāo)是最恰當(dāng)?shù)模蚴俏ㄒ坏目杀容^信息 有很多強(qiáng)有力的非參數(shù)方法可用于這種類型變量的分析（生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)） 研究人群 研究人群應(yīng)是應(yīng)用醫(yī)療器械的目標(biāo)人群的一個(gè)代表 子集 研究人群應(yīng)在試驗(yàn)前用嚴(yán)格、明確的入選 /排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義 應(yīng)由精通本領(lǐng)域的器械研究的臨床專家來制訂這些標(biāo)準(zhǔn) 這些入選 /排除標(biāo)準(zhǔn)將定義研究人群的特征，并且通過這種方式確定醫(yī)療器械的用途 研究人群 可以將研究人群定義得小一點(diǎn)，以便組成人群的個(gè)體具有同質(zhì)性 應(yīng)用定義嚴(yán)格的人群的好處是在臨床試驗(yàn)中可以有一個(gè)較小的樣本量。即：同質(zhì)組中反應(yīng)的變異度通常比異質(zhì)組低。而這種變異度的降低 (假設(shè)所有其它重要因素不變 )，將顯著降低要觀察出兩組間有顯著差異時(shí)所需要的樣本量 它的缺點(diǎn)是由較窄范圍的人群研究所得出的結(jié)論較難推廣到一般人群上 因此，當(dāng)臨床試驗(yàn)開始前，申辦者應(yīng)與器械審評(píng)部門討論如何定義研究人群 研究人群 入選 /排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括影響因素對(duì)結(jié)局變量的評(píng)價(jià)，因?yàn)檫@些變量中的一個(gè)或更多也許影響器械的有效性 例如，對(duì)某一特定疾病來說，性別也許是影響因素。那么很自然的應(yīng)評(píng)價(jià)性別在器械評(píng)價(jià)中的作用，然后確定入選 /排除標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)計(jì)的其它方面以及相應(yīng)分析方面的考慮等 還應(yīng)考慮以下的問題 : 患者年齡、伴隨疾病、治療或一般情況 (包括基線及以后隨訪 )、疾病的嚴(yán)重程度以及其它因素等 對(duì)照人群 每個(gè)評(píng)價(jià)干預(yù)的臨床試驗(yàn)都應(yīng)該是可比的（基線均衡） 所研究器械的安全性和有效性是通過比較結(jié)局變量在治療組病人 (使用研究器械組 )和對(duì)照組病人 (另一干預(yù)組，包括無干預(yù)組 )間的差別而得到的 一個(gè)科學(xué)有效的對(duì)照人群應(yīng)與研究人群在重要的患者特征和影響因素上是可比的，也就是說，除了使用的器械不同外，其它方面應(yīng)盡可能相似 對(duì)照的類型 平行對(duì)照（ 最常見 ） 對(duì)照為另一干預(yù) 器械 （無 器械 或安慰 器械 ） 將來自同一總體的受試者隨機(jī)地分入各個(gè)組，各組受試者在試驗(yàn)中處于相同的條件，唯一的不同點(diǎn)是各個(gè)組所使用的器械不同，如有的是干預(yù)器械組，有的是對(duì)照器械組，最后根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果作出統(tǒng)計(jì)分析 可以為干預(yù)器械設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照器械 對(duì)照器械的選擇應(yīng)符合研究方案的要求 平行對(duì)照 器械 2 器械 1 A B 現(xiàn)在 對(duì)照的類型 交叉對(duì)照：患者接受一個(gè)干預(yù) (患者接受治療的順序必須事先確定 )， 經(jīng)過一個(gè)洗脫期后 ，再接受另一個(gè)干預(yù) 洗脫期指一個(gè)試驗(yàn)期結(jié)束 、 另一個(gè)試驗(yàn)期開始之間的一段時(shí)間 兩個(gè)干預(yù)之間時(shí)間間隔的確定應(yīng)基于現(xiàn)有的關(guān)于此種器械可能影響解剖學(xué)或生理學(xué)過程的知識(shí) ， 使人體內(nèi)沒有第一次治療的殘余效果 ， 這種殘余效果可能混淆第二次治療所得到的結(jié)果 A B 器械 1 器械 1 器械 2 器械 2 交叉對(duì)照 洗脫期 對(duì)照的類型 歷史對(duì)照 一組非平行的患有相同疾病或病情的患者，也接受了器械（或安慰器械）治療，但與研究人群接受器械治療的時(shí)間和地點(diǎn)不同 歷史對(duì)照是最難保證研究人群具有可比性的，尤其當(dāng)研究人群與對(duì)照人群的時(shí)間、地點(diǎn)嚴(yán)重不同的情況下 歷史對(duì)照 現(xiàn)在 前瞻性 臨床試驗(yàn) 過去研究 將來 過去 歷史對(duì)照的不足 醫(yī)學(xué)和營(yíng)養(yǎng)狀況是動(dòng)態(tài)的 病人認(rèn)知、伴隨治療或其它因素的細(xì)微差別將導(dǎo)致治療結(jié)果的差別 而病人選擇、治療或其它因素的差別可能不會(huì)很容易或恰當(dāng)?shù)挠涗浵聛?歷史對(duì)照的不足 當(dāng)與一個(gè)時(shí)間或地點(diǎn)顯著不同的歷史對(duì)照作對(duì)比時(shí)，結(jié)果變量的上述差別很可能被錯(cuò)誤的歸因于一種新的干預(yù)措施（器械的效果） 另外，決定主要研究變量的測(cè)量方法是否與目前研究中所選擇的方法類似通常是很困難的或不可能的 不應(yīng)該假設(shè)測(cè)量方法是相當(dāng)?shù)?歷史對(duì)照通常比平行對(duì)照需要做多得多的工作來驗(yàn)證與當(dāng)前研究人群的可比性 分配治療的方法 將治療分配給病人時(shí)，應(yīng)將選擇偏倚降到最小 當(dāng)具有一個(gè)或更多個(gè)重要影響因素的病人更頻繁地出現(xiàn)在某一組時(shí)，將出現(xiàn)選擇偏倚 例如，如果某病發(fā)病率男性比女性高兩倍，且某一組中的男性人數(shù)是女性的兩倍，而另一組中女性人數(shù)是男性的兩倍，那么，在不進(jìn)行任何治療的情況下就已經(jīng)觀察到兩組發(fā)病率的差別了。此時(shí)如果對(duì)某一組分配治療，發(fā)病的療效就會(huì)出現(xiàn)混雜（由性別效果產(chǎn)生的無法區(qū)分的混雜） 分配治療的方法 因此，必須采取適當(dāng)步驟，使得各組間已知或可疑影響因素的不平衡達(dá)到最小 最好的抑制選擇偏倚的方法是隨機(jī) 隨機(jī)過程能夠保證將病人分到治療或?qū)φ战M的機(jī)會(huì)是均等的 如果試驗(yàn)足夠大，且具有有限的比較組，則隨機(jī)將保證克服影響因素間的不平衡 隨機(jī)還可以防止由于研究者有意或無意識(shí)的行為導(dǎo)致的組間不可比（如：選擇最嚴(yán)重的病人到醫(yī)生認(rèn)為更有效的治療組） 分配治療的方法 一般來說，試驗(yàn)用器械應(yīng)根據(jù)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員產(chǎn)生的隨機(jī)分配表進(jìn)行編碼，以達(dá)到隨機(jī)化的要求 受試者應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)用器械編號(hào)的順序入組，不得隨意變動(dòng)，否則會(huì)破壞隨機(jī)化效果 病人順序 隨機(jī)號(hào) 1 001 （治療） 2 002 （治療） 3 003 （對(duì)照） . . . . . . 分配治療的方法 試驗(yàn)中所用的隨機(jī)化的方法應(yīng)在研究方案中說明，但容易使人預(yù)測(cè)分組的隨機(jī)化的細(xì)節(jié)（如分段長(zhǎng)度等）不應(yīng)包含在試驗(yàn)方案中 1 001 A 2 002 A 3 003 B 分段長(zhǎng)度 =4 4 004 B 5 005 A 6 006 B 7 007 A 8 008 B 分配治療的方法 當(dāng)試驗(yàn)樣本量很小，但有很多組時(shí)，簡(jiǎn)單隨機(jī)也許不能保證各組內(nèi)影響因素的均衡 在這種情況下，應(yīng)采用將影響變量進(jìn)行分組的分層隨機(jī)方法 (中心、病史 ) 分配治療的方法 有時(shí)也可采用其它的分配治療的方法，但除非使用了真正的隨機(jī)模式，否則很難避免系統(tǒng)的或其它可能的偏倚 例如：按照某一系統(tǒng)模式將病人分到某一器械治療組，假如每隔四個(gè)病人，這似乎是隨機(jī) 然而，這樣一種周期性的分配有時(shí)可能與病人看醫(yī)生的周期一致，從而導(dǎo)致治療組與對(duì)照組入選的不均衡，進(jìn)而導(dǎo)致選擇偏性，因?yàn)橹委煼峙涫强梢灶A(yù)測(cè)的 分配治療的方法 應(yīng)該經(jīng)常地監(jiān)查治療分配過程，以保證各組已知或可能影響終點(diǎn)的重要因素間的大致均衡（長(zhǎng)期研究） 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)的是，由某個(gè)研究者造成的背離研究方案將對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的分析產(chǎn)生巨大的問題 申辦者應(yīng)保證研究者遵從研究方案 如果有跡象表明，在試驗(yàn)過程中不愿遵從方案的研究者，不論何種原因都不能參與臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 平行組設(shè)計(jì) 平行組設(shè)計(jì) （ 最常用的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) ） 可為試驗(yàn)器械設(shè)置一個(gè)或多個(gè)對(duì)照組 試驗(yàn)器械也可按照若干種治療強(qiáng)度分組 對(duì)照器械的選擇應(yīng)符合試驗(yàn)方案的要求 可分為陽性或陰性對(duì)照 陽性對(duì)照一般采用符合所選適應(yīng)癥的當(dāng)前公認(rèn)的有效器械 陰性對(duì)照一般采用安慰器械 ， 但必須符合倫理學(xué)要求 平行組設(shè)計(jì) 器械 2 器械 1 A B 現(xiàn)在 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì)是按事先設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)次序 ， 在各個(gè)時(shí)期對(duì)受試者逐一實(shí)施各種處理 ， 以比較各處理組間的差異 最簡(jiǎn)單的交叉設(shè)計(jì)是 22形式 ， 即：對(duì)每個(gè)受試者安排兩個(gè)試驗(yàn)階段 ， 分別接受兩種不同的器械治療 第一階段接受何種器械是隨機(jī)確定的 第二階段必須接受與第一階段不同的另一種器械 每個(gè)受試者需經(jīng)歷：準(zhǔn)備階段 、 第一試驗(yàn)階段 、 洗脫期 、 第二試驗(yàn)階段 在兩個(gè)試驗(yàn)階段分別觀察兩種試驗(yàn)用器械的療效和安全性 A B 器械 1 器械 1 器械 2 器械 2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 交叉設(shè)計(jì) 洗脫期 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì) 當(dāng)一個(gè)醫(yī)療器械與一個(gè)治療 （ 如藥物治療 ） 相比較時(shí) ， 經(jīng)常使用析因設(shè)計(jì)的方法 這種研究設(shè)計(jì)可回答是醫(yī)療器械獨(dú)自起作用 ， 還是醫(yī)療器械與藥物治療相互影響 ， 聯(lián)合產(chǎn)生作用 ？ 本設(shè)計(jì)的不足之處是實(shí)施起來更復(fù)雜 藥物治療 器械治療 有 無 有 無 A B C D 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 析因設(shè)計(jì) 偏倚 研究者偏倚 臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的三個(gè)更嚴(yán)重的偏倚為 研究者偏倚 、 評(píng)價(jià)偏倚 及 安慰劑或偽效應(yīng) 當(dāng)一個(gè)研究者有意識(shí)地或潛意識(shí)地喜歡某一組、或研究者知道那一組是治療組時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)研究者偏倚 他 /她就會(huì)更頻繁地關(guān)注治療組，從而使得治療組與對(duì)照組被關(guān)注的程度有很大的不同，或?qū)⒅夭∪朔旁谥委熃M 而兩組之間的這種差異將嚴(yán)重地影響試驗(yàn)的結(jié)果 /終點(diǎn) 偏倚 可評(píng)價(jià)偏倚 可評(píng)價(jià)偏性可以是研究者偏性中的一種，在這種偏性中，評(píng)價(jià)療效的人可以有意或無意地掩蓋某一組的弱點(diǎn)，而傾向于另一組 主觀性研究或生活質(zhì)量研究，其終點(diǎn)就非常容易受這種偏性的影響 偏倚 安慰劑或偽效應(yīng) 當(dāng)病人處于一個(gè)非活性治療模式、但他 /她相信自己正在進(jìn)行有效的治療并隨后顯示或報(bào)告有所改善時(shí)，安慰劑或偽效應(yīng)就出現(xiàn)了，這也是一種偏倚 盲法 為了在臨床試驗(yàn)的過程中防范這些潛在的偏性 ， 必須使用盲法 設(shè)盲的過程就是給治療器械編碼的過程 編碼表應(yīng)由不參與臨床治療的人員保存 由于違背盲法所引入的偏性在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析時(shí)是很難評(píng)價(jià)的 ， 因此一定要在統(tǒng)計(jì)分析完成后再接盲 盲法 所需要的設(shè)盲程度取決于潛在偏性的強(qiáng)度和嚴(yán)重性 單盲：病人不知道自己進(jìn)入的是治療組還是對(duì)照組 雙盲：病人和研究者都不知道那一組是治療組 第三方盲法：主要限制評(píng)價(jià)者，而病人和研究者均知道那一組是治療組（閱讀醫(yī)學(xué)影像或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)人員 盲法 在對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)中，很難或不可能盲病人或研究者，因?yàn)榘参縿┲委熞苍S根本就不可行 在這種情況下，研究者必須使用額外的手段使得偏性降到最小 例如：療效評(píng)價(jià)者不知道病人被分到哪一組 研究中心和研究者 由于經(jīng)常要將各中心的研究數(shù)據(jù)合并 ,以便達(dá)到所需要的樣本量 因此 ,研究中心和研究者的選擇在臨床試驗(yàn)中是非常重要的 選擇的中心必須有可代表器械適用的目標(biāo)人群的充足的病人數(shù) 每一個(gè)中心必須具備研究方案中所描述的用于治療病人的設(shè)施和手段，并且必須有具有資質(zhì)的人員來實(shí)施該項(xiàng)臨床試驗(yàn) 研究中心和研究者 然而，應(yīng)該注意，盡管使用了統(tǒng)一的研究方案，并且研究監(jiān)查員進(jìn)了最大的努力，當(dāng)合并各中心數(shù)據(jù)時(shí)，中心效應(yīng)還是可能出現(xiàn)的 研究方案中應(yīng)著重闡述如何排除由于中心效應(yīng)所帶來的潛在的偏性 各中心療效一致性檢驗(yàn) （協(xié)方差分析） 治療分組 線血壓 0 C I (優(yōu)效 ) 備擇假設(shè) (效應(yīng)大小 () 不為 0 (兩個(gè)治療療效相等 ) = C - I 0 C I = C - I 0 C I (優(yōu)效 ) 假設(shè)檢驗(yàn)步驟 建立無效假設(shè) 統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)價(jià) 決定是否拒絕無效假設(shè) p 值 (顯著性水平 ) 拒絕 p 值 (統(tǒng)計(jì)上不顯著 ) 沒有足夠證據(jù)拒絕 類錯(cuò)誤 例如，研究問題是 “ 對(duì)于某個(gè)疾病 A，用試驗(yàn)器械治療后，試驗(yàn)器械組療效優(yōu)于對(duì)照組嗎？ ” 就此問題，我們產(chǎn)生兩個(gè)假設(shè)： 無效假設(shè) 治療組病人治療后的均值 不優(yōu)于 對(duì)照組均值 備擇假設(shè) 療組病人治療后的均值 優(yōu)于 對(duì)照組均值 當(dāng)將樣本得出的結(jié)論推斷到總體時(shí)，可能會(huì)犯兩類決策錯(cuò)誤 1）如果樣本顯示器械治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（拒絕 而人群中沒有發(fā)現(xiàn)兩組療效有差異時(shí)，就犯 誤（ 錯(cuò)誤，假陽性 ） 2）如果樣本顯示兩組療效間無差異（即接受 而實(shí)際 上，器械治療組療效確實(shí)優(yōu)于對(duì)照組時(shí)，就犯了 誤（ 錯(cuò)誤，假陰性 ） 兩類錯(cuò)誤 大多數(shù)情況下 和 都是預(yù)先指定的，以估計(jì)犯 按照慣例， 的值一般設(shè)為 就是當(dāng)零假設(shè)正確時(shí)而錯(cuò)誤的將其拒絕的可能性為二十分之一（ 5%） 的值取決于所做試驗(yàn)的需要 統(tǒng)計(jì)效能（把握度） 統(tǒng)計(jì)效能（把握度）： 1- 將差異正確檢出的能力 優(yōu)效性試驗(yàn)： 即 值可以大一些，但一定不能大于 統(tǒng)計(jì)效能（把握度） 等效性 (非劣效性 )試驗(yàn)： 應(yīng)在可行的范圍內(nèi)把 定得盡可能的?。?- 兩組器械確實(shí)無差異 - 檢驗(yàn)效能不夠 “ 等效 ” 假設(shè)下， 的值通常取 0%,95%） 連續(xù)響應(yīng)變量樣本量計(jì)算公式 = C - I = 0; (治療組結(jié)果與對(duì)照組相同 ) = C - I 0 對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)變異 在顯著性水平 、統(tǒng)計(jì)效能 (1-)下，為了檢測(cè)兩組間的真實(shí)差別 ，兩組共需要 樣本量 : 22242 不同 值下的 Z ZO n e s i d e d t e s t T w o s i d e d t e s t 0 . 1 0 . 0 5 0 . 0 2 5 0 . 0 1 1 . 2 8 2 1 . 6 4 5 1 . 9 6 0 2 . 3 2 6 1 . 6 4 5 1 . 9 6 0 2 . 2 4 0 2 . 5 7 6 不同檢驗(yàn)效能 (1- )下的 Z 1 - Z0 . 5 0 0 . 6 0 0 . 7 0 0 . 8 0 0 . 8 5 0 . 9 0 0 . 9 5 0 . 9 7 5 0 . 9 9 0 . 0 0 0 . 2 5 0 . 5 3 0 . 8 4 1 . 0 3 6 1 . 2 8 2 1 . 6 4 5 1 . 9 6 0 2 . 3 2 6 例 of in is 7a ) of 1A a ) of 7no of be (= = 90%), to a 7 = 0 (no in of in 0 (is a ) = 21 =17 Z =Z =N = 4( (21)2 /172 = 64 ； N = 32 (, ) 值 ( T y p e I I e r r o r ) 0 . 0 5 0 . 1 0 . 2 0 . 5 ( T y p e I e r r o r ) 0 . 1 0 . 0 5 0 . 0 2 0 . 0 1 1 0 . 8 1 3 . 0 1 5 . 8 1 7 . 8 8 . 6 1 0 . 5 1 3 . 0 1 4 . 9 6 . 2 7 . 9 1 0 . 0 1 1 . 7 2 . 7 3 . 8 5 . 4 6 . 6 ),(2 22242 離散響應(yīng)變量樣本量計(jì)算公式 （優(yōu)效性檢驗(yàn)） 兩個(gè)獨(dú)立樣本 對(duì)照組率 治療組率 ： 率差 2/)( IC 2N = 4(Z + Z )2 P(12 其中： 值的確定 率差，由醫(yī)生確定（有臨床意義） 基于以前的數(shù)據(jù)（臨床試驗(yàn)、參考資料） 如果沒有可利用的數(shù)據(jù)，那么就有必要召集一個(gè)醫(yī)學(xué)專家參與的研討會(huì)，以便定出一個(gè)合理的 值 無論在上述何種情況下，報(bào)審評(píng)部門審批時(shí)申辦者都應(yīng)該提供選擇某一 值的理由 離散響應(yīng)變量樣本量計(jì)算公式 （ 等效性 /非劣效性檢驗(yàn)） 2N = 4(Z + Z/2 )2 P(1 2 ：有臨床意義的界值 該值的大小應(yīng)由臨床醫(yī)生來確定 兩個(gè)率比較時(shí)，界值一般取 10% 或取對(duì)照組有效率的 10% 在沒有任何資料的情況下，可根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)推算 審評(píng)時(shí)， 申辦者應(yīng)提供選擇某一 值的理由 樣本量注意事項(xiàng) 臨床試驗(yàn)假設(shè)檢驗(yàn)（優(yōu)效、等效 /非劣效）應(yīng)包含臨床有意義的差值（由臨床專家確定的具有臨床顯著意義的結(jié)果變量間的差別） 因此，對(duì)于一個(gè)已知的后果變量，變異度越大，所需要的樣本量也就越大 (處于分子位置 ) 類似地，當(dāng)變異度已知時(shí)，要檢測(cè)的臨床差異越小，所需要的樣本量就越大 (處于分母位置 ) 到陽性結(jié)果的保證） 例 in 0%. 5%. is so be if 0% (of in 0% (of in an be (= = 90%), to a 5% in 2/)(IC = ( 2 = 2 多終點(diǎn)事件（心梗、死亡、腦卒中） 對(duì)每一個(gè)結(jié)果變量輪流計(jì)算樣本量 選擇最大的樣本量 有失訪或丟失時(shí)樣本量的調(diào)整 設(shè) 樣本量增加 1/(1 例 : 若： N = 100, p = 20% 則： N* = 1/( N = 125 當(dāng)沒有足夠信息時(shí)如何估計(jì)樣本量？ 擴(kuò)大檢索范圍（檢索相關(guān)議題、非醫(yī)學(xué)雜志、以前研究報(bào)告、文章 ) 與其他研究者聯(lián)系（判斷、預(yù)測(cè)、已知的未發(fā)表相關(guān)結(jié)果） 進(jìn)行預(yù)試驗(yàn) 合理猜測(cè) 方案 每個(gè)設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)都應(yīng)該有一個(gè)詳盡的方案，即：精確描述如何實(shí)施臨床試驗(yàn)、臨床數(shù)據(jù)是如何收集和分析的全面的計(jì)劃 方案應(yīng)在試驗(yàn)開始前加以確定 并應(yīng)包含以下項(xiàng)目 方案 1. 試驗(yàn)背景 : 旨在完整描述并且概述與研究目的相關(guān)的所有以往科學(xué)研究 2. 試驗(yàn)?zāi)康?: 確定與所研究問題有關(guān)的用藥指征 、有臨床意義的療效 、 以及與之關(guān)聯(lián)的結(jié)果變量 3. 對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的完整描述：包括設(shè)計(jì)類型，數(shù)據(jù)收集方法，所選擇對(duì)照的類型，設(shè)盲的方法和水平，樣本量計(jì)算依據(jù)，以及治療的分配方法（隨機(jī)、分層、其它） 方案 4. 對(duì)研究人群的完整描述： - 研究地點(diǎn)、研究對(duì)象的選擇方法（入 選 /排除標(biāo)準(zhǔn)） - 患者類型（住院患者還是門診患者） - 研究對(duì)象的相關(guān)臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特 征應(yīng)與目標(biāo)人群特征及器械的可能用 途 (臨床應(yīng)用 )相結(jié)合來進(jìn)行探討 方案 5. 對(duì)干預(yù)的完整描述：包括治療頻率和持續(xù)時(shí)間 ， 以及醫(yī)師所采取的措施和患者的依從性 6 每次隨訪過程和所需隨訪時(shí)間表的完整描述：包括每次隨訪要完成的所有測(cè)量 ， 以及要收集的信息 。 還包括如何處理患者的失訪 ， 以及申辦者會(huì)采取哪些措施來保證失訪患者和中途退出研究患者的健康 7. 對(duì)數(shù)據(jù)收集和分析的詳細(xì)描述：包括數(shù)據(jù)收集和確認(rèn)的方法、數(shù)據(jù)監(jiān)查、統(tǒng)計(jì)分析方法、以及出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的非預(yù)期的陽性或陰性結(jié)果時(shí)，如何及為什么提前終止臨床試驗(yàn)的特殊準(zhǔn)則 方案 8. 對(duì)以下幾點(diǎn)的詳盡描述：研究者簡(jiǎn)歷 、 監(jiān)查方法以及試驗(yàn)的管理技術(shù) （ 試驗(yàn)監(jiān)查員 ， 政策和數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì) ， 等等 ） 包括如何對(duì)方案進(jìn)行必要的修改 9. 對(duì)試驗(yàn)中使用的臨床術(shù)語和其他術(shù)語進(jìn)行精確定義的清單 10. 所有的知情同意書以及倫理委員會(huì)需要而上述沒提到的項(xiàng)目 臨床試驗(yàn)實(shí)施 如果設(shè)計(jì)了一個(gè)詳細(xì)的方案（對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的完整描述、相應(yīng)的方法學(xué)、預(yù)期的分析方法），那么實(shí)施試驗(yàn)就變得容易得多了 然而，臨床試驗(yàn)中經(jīng)常會(huì)發(fā)生一些事先無法預(yù)料的問題 所以非常有必要制訂針對(duì)偶然事件的計(jì)劃 并且要保證能夠迅速地執(zhí)行這些計(jì)劃 臨床試驗(yàn)實(shí)施 制定應(yīng)對(duì)偶然事件的計(jì)劃應(yīng)該非常謹(jǐn)慎，并且應(yīng)保證研究設(shè)計(jì)的完整性 任何對(duì)方案的修改都可能會(huì)降低設(shè)計(jì)的效率 然而，任何臨床試驗(yàn)實(shí)施時(shí)都不太可能剛好同先前的設(shè)計(jì)完全一致 因此，預(yù)先估計(jì)一些可能發(fā)生的問題并制定相應(yīng)的計(jì)劃，以便在發(fā)生時(shí)進(jìn)行解決是非常明智的 試驗(yàn)監(jiān)查 實(shí)施臨床試驗(yàn)過程中，主要關(guān)注點(diǎn)為：確保研究對(duì)象入選、干預(yù)的分配、相關(guān)變量的測(cè)量（在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間），以及數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性與完整性，就像方案中所描述的一樣 這需要試驗(yàn)的申辦者以極其嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度密切監(jiān)查試驗(yàn)的實(shí)施過程 一個(gè)指定的試驗(yàn)監(jiān)查員應(yīng)當(dāng)保證方案的順從性，并且能夠發(fā)現(xiàn)方案存在的潛在缺陷，必要時(shí)對(duì)方案進(jìn)行修改 試驗(yàn)監(jiān)查 臨床試驗(yàn)一般在多個(gè)研究中心進(jìn)行 而且每個(gè)研究中心都有一個(gè)或多個(gè)研究者參加 因此為了保證試驗(yàn)的完整性，監(jiān)查員起著很重要的作用，即：每個(gè)中心的每個(gè)研究者均按照統(tǒng)一的方案設(shè)計(jì)實(shí)施試驗(yàn) 試驗(yàn)監(jiān)查 例如，如果一個(gè)或多個(gè)研究者認(rèn)為有必要對(duì)方案進(jìn)行修改 且該試驗(yàn)沒有被密切監(jiān)查 那么每個(gè)研究中心或每個(gè)研究者就有可能按照他 /她自己的方式對(duì)方案進(jìn)行修改 這樣就可能導(dǎo)致有多少個(gè)研究中心或有多少名研究人員，就有多少種截然不同的方案修改版，這將危害到對(duì)整個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的匯總 試驗(yàn)監(jiān)查 如果研究者自始至終地違反方案，那么他所在中心的數(shù)據(jù)就不能用來評(píng)價(jià)申辦者器械的安全性和有效性 為了避免這種可能，申辦者應(yīng)當(dāng)建立一種機(jī)制以應(yīng)對(duì)可能的方案修改 并任命一名監(jiān)查員，來確保所有中心和研究者在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間對(duì)方案進(jìn)行相同的修改 基線評(píng)價(jià) 不論臨床試驗(yàn)是否采用隨機(jī)的方法 ， 基線觀測(cè)值均基于干預(yù)前所有患者的值 。 由于下列原因 ， 應(yīng)對(duì)所有研究對(duì)象的基線信息進(jìn)行精確定義： - 研究者評(píng)價(jià)受試者是否合格 - 進(jìn)行亞組分層 （ 必要的話 ） - 描述目標(biāo)人群的特征 ， 或評(píng)價(jià)試驗(yàn)樣本代表 目標(biāo)人群的代表性 - 干預(yù)前的基線體檢 /實(shí)驗(yàn)室測(cè)量 基線評(píng)價(jià) 基線數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)有助于標(biāo)識(shí)干預(yù)組間必須均衡的影響因素 - 病人目前的病情 - 伴隨用藥 - 治療 - 年齡 - 性別 - 社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況 - 既往病史 基線評(píng)價(jià) 對(duì)基線數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)允許選擇及采用使?jié)撛谄凶钚』姆椒?。例如，?duì)那些已知會(huì)影響結(jié)果的影響因素，可在分配干預(yù)時(shí)采用分層或均衡分配的方法 如果在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)影響結(jié)果的影響因素在兩組間不均衡，則在數(shù)據(jù)分析過程中就應(yīng)該使用 調(diào)整或標(biāo)化 的方法來使各組間的不均衡達(dá)到最小 干預(yù)措施 干預(yù)的分配和應(yīng)用都必須嚴(yán)格按照方案來進(jìn)行 每一過程都必須有一個(gè)預(yù)先安排好的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 （ 除了使用的器械不同 ， 治療組和對(duì)照組的操作規(guī)程應(yīng)盡可能一樣 項(xiàng)目 術(shù)前 術(shù)中 出院時(shí) 1 年時(shí) 知情同意書 人口統(tǒng)計(jì) 心律 繼往心臟手術(shù) 風(fēng)險(xiǎn)因素 瓣膜損害 手術(shù)信息 抗血栓栓塞治療 凝血特征 心動(dòng)超聲數(shù)據(jù) 不良事件 重新手術(shù) 死亡 操作流程圖 隨訪 干預(yù)后的隨訪不是簡(jiǎn)單的安排時(shí)間約見受試者 應(yīng)該有一個(gè)合理的安排以確保隨訪的受試者有較好的依從性 即使各組間在隨訪過程中僅存在中等程度的偏差，也可導(dǎo)致分析時(shí)巨大的偏倚 隨訪 隨訪有兩個(gè)重要特征：完整性和隨訪期 完整性 : 入選試驗(yàn)的受試者完成全部隨訪的比例 非常重要的是這個(gè)比例應(yīng)盡可能地接近 100%，因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)效能會(huì)隨患者的失訪而降低 比例小于 80%的隨訪通常被認(rèn)為是質(zhì)量很差的試驗(yàn)，且這些試驗(yàn)通常被認(rèn)為是不完整的 同樣重要的是各組及各研究中心間的隨訪比例應(yīng)是相似的 隨訪 不完整的隨訪是分析中主要考慮的問題 試驗(yàn)必須要有可行的程序來追蹤那些失訪的受試者 失訪患者的估計(jì)是一個(gè)重要的分析問題，因?yàn)檫@些患者也許可以為臨床試驗(yàn)提供最重要的信息，特別是如果這些患者的后果不好的情況下 因此，判定進(jìn)入試驗(yàn)的所有病人（包括那些一次都沒來隨訪的患者）的健康狀況是非常重要的 隨訪 隨訪期是指在干預(yù)后研究個(gè)體被觀察至被評(píng)估之間的時(shí)期 隨訪期的長(zhǎng)短必須與安全性及有效性的要求一致，即，它必須等于聲稱的發(fā)揮效力的時(shí)間 同時(shí)，隨訪期必須足夠長(zhǎng)，以便能夠精確地估計(jì)已知的或可疑的不良事件發(fā)生率 各組間和各研究中心間的隨訪期也應(yīng)該相同 數(shù)據(jù)的收集和確認(rèn) 獲得和確認(rèn)試驗(yàn)中所有測(cè)量變量的準(zhǔn)確性的方法必須在試驗(yàn)開始前準(zhǔn)備好，并要監(jiān)督它的執(zhí)行情況 每個(gè)研究點(diǎn)必須有足夠的具有相關(guān)技術(shù)的人員以確保獲得有效的數(shù)據(jù) 要特別注意每一細(xì)節(jié)，因?yàn)椴豢赡芑仡櫺缘卦u(píng)價(jià)未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)取得的數(shù)據(jù)或不具有一定精度的數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)的收集和確認(rèn) 這些方法必須包括數(shù)據(jù)測(cè)量 、 記錄 ， 轉(zhuǎn)成電子媒介及確認(rèn)的質(zhì)控技術(shù) 試驗(yàn)前應(yīng)對(duì)試驗(yàn)中觀察的每一變量 、 條件或特征給予明確的定義 研究者應(yīng)完全理解所有的定義術(shù)語 ， 而且必須確保各研究者與各研究中心間的一致性 試驗(yàn)術(shù)語的一致性是非常重要的，它能保證與文獻(xiàn)中的其它試驗(yàn)或研究相比時(shí)具有可比性，以及與歷史對(duì)照相比時(shí)具有可比性 臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)預(yù)先在方案中把統(tǒng)計(jì)分析方法確定下來 當(dāng)在試驗(yàn)中發(fā)生了出乎預(yù)料的偏倚時(shí)，應(yīng)在試驗(yàn)過程中對(duì)研究方案進(jìn)行修改 大多數(shù)情況下，在試驗(yàn)實(shí)施過程中引入的任何大的偏倚，都無法通過統(tǒng)計(jì)分析的調(diào)整過程對(duì)其進(jìn)行滿意的調(diào)整 驗(yàn)證假設(shè)檢驗(yàn)