新版GMP新理念及無菌藥品相關(guān)技術(shù)講義

新版 全有文檔 2 2 新版 中國 1 中國現(xiàn)行 2 中國 3 中國 4 新版 5 3 3 1998 1992 1988 1984 1982 中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性 家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門 頒布的 生部頒布了我國第一部法定的 生部修訂了 家藥品監(jiān)督管理局再次修訂了 . 中國 4 4 2、中國現(xiàn)行 98版 附錄總則 附錄總則 非無菌藥品 非無菌藥品 無菌藥品 無菌藥品 原料藥 原料藥 生物制品 生物制品 中藥制劑 中藥制劑 中藥飲片 中藥飲片 放射性藥品 放射性藥品 醫(yī)用氣體 醫(yī)用氣體 5 5 3、中國 中外 通 則 中文字數(shù) 無菌藥品 小計 萬 萬 萬 7 萬 9 萬 中國 1 萬 上述表中數(shù)據(jù)足以說明，我國 件不足，顯而易見 6 6 3、中國 與藥品注冊和上市后監(jiān)管 聯(lián)系不緊密 過于原則 缺乏系統(tǒng)性要求 對于如何確保藥品生產(chǎn) 持續(xù)穩(wěn)定考慮不足 對于國際 理解不夠 無菌藥品生產(chǎn)廠房的 潔凈度要求偏低 98版 足之處 7 7 3、中國 無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低 我國與 歐美存在 級別上的差異 國際上要求 動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)， 而我國實施 靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 歐美新標(biāo)準(zhǔn)要求對層流操作臺的微粒進行連續(xù)監(jiān)控；灌裝間采用全層流或隔離操作箱 我國用 層流的標(biāo)準(zhǔn) 982標(biāo)準(zhǔn) 8 8 4、中國 美國 品監(jiān)管的國際化已然成為我國藥品監(jiān)管的現(xiàn)實需要與現(xiàn)實存在，滿足于自我認可的封閉式監(jiān)管已落后于時代要求 近些年來藥害事件接連的發(fā)生和藥品生產(chǎn)安全隱患都暴露出了我國現(xiàn)行藥品 我國藥品生產(chǎn) 安全現(xiàn)狀 1 9 9 4、中國 2 隨著全球經(jīng)濟一體化的推進，藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也必然會日趨全球統(tǒng)一，藥品 4 提升 改變我國制藥行業(yè)落后面貌的一個切入點，有助于推動我國醫(yī)藥行業(yè)更快發(fā)展和長遠發(fā)展 3 加入國際藥品監(jiān)管組織也需要我們提升 10 10 4、中國 (1) 邵明立局長 :把建立最嚴格的質(zhì)量安全標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)制度，作為深化食品藥品安全整治的基礎(chǔ)性、戰(zhàn)略性工程 (2) 力求貫徹科學(xué)監(jiān)管理念 (3) 注意把握 在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管 經(jīng)驗 在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依 在先進性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控 在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴密 在經(jīng)濟上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益 11 11 4、中國 盡量達到國際標(biāo)準(zhǔn) 滿足我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的現(xiàn)實需要 適應(yīng)國家藥品發(fā)展戰(zhàn)略 提升藥品生產(chǎn)企業(yè)的國際競爭力 確保公眾用藥安全 結(jié)構(gòu)嚴謹 責(zé)權(quán)分明 概念定義清晰 語言平實易懂 注重科學(xué)性 強調(diào)指導(dǎo)性 12 12 4、中國 借鑒國際監(jiān)管經(jīng)驗 大量引用和借鑒了國際上的先進監(jiān)管經(jīng)驗，因為它們是許多國家和地區(qū)藥品監(jiān)管經(jīng)驗教訓(xùn)的結(jié)晶，也是人類的共同財富，我們應(yīng)當(dāng)汲取和分享 汲取藥害事件的教訓(xùn) 制定出針對我國國情的條款要求 注重科學(xué)性 明確藥品生產(chǎn)企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達到不低于本規(guī)范規(guī)定的質(zhì)量保證水平 既達到鼓勵技術(shù)進步，又明確了方法多樣性的認可條件，力求避免教條機械，體現(xiàn)了科學(xué)發(fā)展觀的理念 13 13 4、中國 注重法規(guī)的協(xié)調(diào)匹配 如 藥品注冊管理辦法 、 藥品召回管理辦法 、藥典、血漿檢疫期管理規(guī)定等的協(xié)調(diào)匹配 吸納國際標(biāo)準(zhǔn) 原則是確保藥品生產(chǎn)安全 國際先進 不采納將危及藥品生產(chǎn)安全的，就予以采納，否則，就依國情決定是否采納或采納時加以變通 14 14 4、中國 2005年國內(nèi)外 回顧了我國實施 詳細闡述了世界主要國家和國際組織的 對我國 照體系、 15 15 4、中國 日本 歐盟 美國 照體系的選擇 自從 臺了許多政策，但仍與我們的格式及內(nèi)容不一致 法規(guī)體系與我國不同 仿效歐盟 與我國類似 16 16 4、中國 菌藥品 生物制品 血液制品 原料藥 中藥制劑 中藥飲片 放射性藥品 醫(yī)用氣體 計算機系統(tǒng) 原輔料和包裝材料的取樣 確認與驗證 參數(shù)放行 藥用輔料 擬定的新版 17 17 4、中國 五個附錄 無菌藥品 生物制品 中藥制劑 原料藥 血液制品（新增） 修訂重點 菌藥品附錄 三個附錄不修訂 中藥飲片 放射性藥品 醫(yī)用氣體 主要修訂內(nèi)容 18 18 1 2 3 4 5 4、中國 強調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性 強調(diào)了執(zhí)行強調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市后監(jiān)管的聯(lián)系 重點細化了軟件要求，彌補了 98版 強化了文件管理，增大了違規(guī)難度 新版 19 19 6 7 8 9 10 4、中國 繼承了 98版吸納了當(dāng)前監(jiān)管經(jīng)驗 突出了 重科學(xué)評估復(fù)雜多變的情況 吸納了國際 時兼顧國情 引入或明確了一些概念 增加了術(shù)語一章，去掉了附則一章 新版 20 20 4、中國 既體現(xiàn)了我國藥品生產(chǎn)特色與監(jiān)管特色，也達到 了目前國際水準(zhǔn) 在高度上與國際通行的 大致相當(dāng)于 在廣度上滿足了當(dāng)前我國監(jiān)管需要 能夠反映我國對化學(xué)藥品、生物制品、血液制品、 中藥制劑、原料藥等藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平 新版 21 21 4、中國 1 2 3 4 5 新版 能夠滿足藥品生產(chǎn)安全的現(xiàn)實需要 能夠滿足藥品出口國際認可的需要 有利于加入 等國際組織 無菌藥品生產(chǎn)涉及硬件改造 非無菌藥品生產(chǎn)基本不涉及硬件改造 22 22 4、中國 新版 010.? 正式 啟動 正式 頒布 征求 意見 征求 意見 23 23 5、新版 實施 質(zhì)量管理體系 質(zhì)量風(fēng)險管理 持續(xù)穩(wěn)定 持續(xù)改進 與無菌藥品相關(guān)的新要求 實施 24 24 5、新版 實施 確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格的藥品 適用于預(yù)定用途 符合注冊批準(zhǔn)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險 污染 交叉污染 混淆和差錯 25 25 5、新版 質(zhì)量管理體系 質(zhì)量責(zé)任明確具體 企業(yè)負責(zé)人 生產(chǎn)管理負責(zé)人 質(zhì)量管理負責(zé)人 質(zhì)量受權(quán)人 質(zhì)量管理的要求全面細 與注冊要求、藥典、上市后監(jiān)管要求的聯(lián)系緊密 將安全性、有效性和質(zhì)量可控的監(jiān)管要求貫徹始終 26 26 5、新版 質(zhì)量風(fēng)險管理 定義 在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對藥品質(zhì)量風(fēng)險評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程 質(zhì)量風(fēng)險管理的原則 應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，評估應(yīng)與最終保護患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián) 質(zhì)量風(fēng)險管理過程的深入程度、形式和文件，應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng) 27 27 5、新版 質(zhì)量風(fēng)險管理 質(zhì)量風(fēng)險管理適用的范圍 可應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同領(lǐng)域 原料藥 制劑 生物制品 生物技術(shù)產(chǎn)品 涉及整個生命周期 研發(fā) 生產(chǎn) 銷售 現(xiàn)場檢查和資料提交 /審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品的原料、溶劑、輔料、包裝和標(biāo)簽的使用） 28 28 可能性嚴重性 5、新版 風(fēng)險要素 29 29 風(fēng)險及可檢測性的相關(guān)性 風(fēng)險 = 可能性 X 嚴重性 R=P X S 低可檢測性 高風(fēng)險 高可檢測性 低風(fēng)險 5、新版 30 30 5、新版 啟動質(zhì)量風(fēng)險管理程序 風(fēng)險識別 風(fēng)險分析 風(fēng)險評估 風(fēng)險減小 風(fēng)險接受 質(zhì)量風(fēng)險過程結(jié)果 /輸出 審核事件 風(fēng)險溝通風(fēng)險管理工具風(fēng)險評估 風(fēng)險控制 風(fēng)險審核 不可接受 典型質(zhì)量風(fēng)險管理程序圖 31 31 5、新版 開發(fā) 生產(chǎn) 發(fā)運 患者 好的風(fēng)險管理能確保產(chǎn)品的高質(zhì)量 識別 并 控制 潛在的質(zhì)量問題 風(fēng)險評估 風(fēng)險控制 通過 : 質(zhì)量風(fēng)險管理 32 32 5、新版 質(zhì)量風(fēng)險管理 風(fēng)險管理的方法 基本風(fēng)險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等） 失敗模式和影響分析（ 失敗模式、影響及危害性分析（ 故障樹形圖分析（ 危害分析和關(guān)鍵控制點（ 危害的可操作性分析（ 基礎(chǔ)危害分析（ 風(fēng)險排序和過濾 輔助統(tǒng)計工具 33 33 5、新版 質(zhì)量風(fēng)險管理 風(fēng)險管理的方法 基本的簡化風(fēng)險管理法 流程圖 核查表 繪制工藝圖 因果分析圖（又稱魚骨圖） 34 34 5、新版 質(zhì)量風(fēng)險管理 風(fēng)險管理的方法 失敗模式和影響分析 評估工藝可能的失敗模式及其對結(jié)果和 /或產(chǎn)品性能可能的影響 總結(jié)主要的失敗模式 導(dǎo)致這類失效的因素 失敗可能的影響 一旦確定了失敗的模式，就可以用降低風(fēng)險來消除、降低或控制潛在的失敗 35 35 5、新版 質(zhì)量風(fēng)險管理 風(fēng)險管理的方法 失敗模式和影響分析 可能的應(yīng)用領(lǐng)域 可以用 用它監(jiān)督風(fēng)險控制活動的有效性 可用于分析生產(chǎn)操作及其對產(chǎn)品和工藝的影響 - 能識別系統(tǒng)中的薄弱環(huán)節(jié) /操作 - 結(jié)果可作一個基礎(chǔ)，指導(dǎo)設(shè)計、進一步分 析或資源的調(diào)配 36 36 5、新版 持續(xù)穩(wěn)定 目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量 持續(xù)穩(wěn)定涉及的方面 物料及其及生產(chǎn)商 產(chǎn)品處方和工藝 生產(chǎn)設(shè)備 操作規(guī)程 檢驗方法 確定是否持續(xù)穩(wěn)定的手段 持續(xù)保持驗證狀態(tài) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 趨勢分析 對變更、偏差、超標(biāo)結(jié)果的處理 37 37 5、新版 確保產(chǎn)品質(zhì)量與一致性的控制總策略 產(chǎn)品質(zhì)量 與一致性 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 研發(fā)過程中確定產(chǎn)品完整特性 實施 適合的廠房、經(jīng)驗證的生產(chǎn)工藝和檢驗方法、 原料檢驗、中控檢測、穩(wěn)定性考察等） 參考 6A 38 38 5、新版 偏差處理 偏差的定義 不符合指定的要求 指定的要求包括 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 工藝規(guī)程 檢驗操作規(guī)程 確認和驗證方案 穩(wěn)定性考察計劃等 39 39 5、新版 偏差處理 常見方法 根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險分類管理 輕微偏差 重大偏差 進行必要的調(diào)查 找到根本原因 采取整改措施 采取預(yù)防措施 40 40 5、新版 偏差處理 識 別 偏 差確 定 解 決 方 案調(diào) 查跟 蹤 /趨 勢文 檔 記 錄管 理 層 回 顧確 認 方 案 的 有 效 性及 時 執(zhí) 行偏差處理的流程 41 41 5、新版 超標(biāo)結(jié)果處理 調(diào)查 儀器 試液、對照品和標(biāo)準(zhǔn)品 檢驗方法 操作環(huán)境 人員的操作 取樣 42 42 5、新版 持續(xù)改進 自檢 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 糾正措施和預(yù)防措施 企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施 調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng) 糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)能增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝 43 43 5、新版 與無菌藥品相關(guān)的新要求 無菌藥品 潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn) 無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計 環(huán)境監(jiān)測 無菌操作 更衣 無菌生產(chǎn)操作 培養(yǎng)基模擬灌裝 滅菌方法 44 44 5、新版 與無菌藥品相關(guān)的新要求 無菌藥品 為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求 這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度 質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴格按照精心制訂并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行 產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗 45 45 5、新版 國209E 美國 習(xí)慣分類 C （ 209） 國新版 00 A A B 00 B B C 0 000 C C D 00 000 D D 潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn) 46 46 5、新版 潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)（新版 高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺（罩）來維護該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為 s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)必須驗證。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。 指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作 C、 指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。 47 47 5、新版 級別 靜態(tài) 動態(tài) 空氣塵粒最大允許數(shù) /立方米 5m 5m 3520 20 3520 20 3520 29 352000 2900 352000 2900 3520000 29000 3520000 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)（新版 各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn) 48 48 5、新版 潔凈度級別的標(biāo)準(zhǔn)（新版 級別 浮游菌 降碟(90小時 接觸碟(55 5指手套 套 1 1 1 1 10 5 5 5 100 50 25 200 100 50 潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 49 49 5、新版 浮游菌采樣儀 50 50 5、新版 與無菌藥品相關(guān)的新要求 無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計 最終目標(biāo)是批次中的每個產(chǎn)品都沒有活的微生物 人是最大的污染源 無菌操作過程中任何干預(yù)或中斷都可能增加污染的風(fēng)險，用于無菌生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計應(yīng)限制人員對無菌過程干預(yù)的次數(shù)和復(fù)雜程度 通常采用以下方法 將人員與環(huán)境隔離 限制人員接觸無菌物品 使其完全離開（操作）環(huán)境 上述方法結(jié)合使用 無菌藥品各項生產(chǎn)操作所對應(yīng)的環(huán)境潔凈度等級應(yīng)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備綜合考慮后合理選擇 51 51 5、新版 級 高污染風(fēng)險 (1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） 產(chǎn)品灌裝（或灌封） 高污染風(fēng)險 (2)產(chǎn)品的配制和過濾 眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封） 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理 軋蓋 灌裝前物料的準(zhǔn)備 產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗 最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例（新版 52 52 5、新版 非最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)操作示例（ 新版 級 處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運，如灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等 灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運和存放 無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝 處于未完全密封狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運和存放 灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 產(chǎn)品的過濾 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌 53 53 5、新版 M M 菌直接包材 接觸部 20% m/s ” ” 關(guān) 鍵 點 操作者不能進入 ”區(qū)域 。 關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例 54 54 5、新版 生產(chǎn)用隔離器 55 55 5、新版 與無菌藥品相關(guān)的新要求 環(huán)境監(jiān)測 考慮以下方面 潔凈度級別 空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結(jié)果 風(fēng)險評估 合理確定取樣點的位置 污染風(fēng)險分析 每個位置與工藝的關(guān)系 對人流和物流有良好理解 強調(diào)產(chǎn)品存在風(fēng)險的區(qū)域 56 56 5、新版 與無菌藥品相關(guān)的新要求 無菌操作 更衣 無菌生產(chǎn)操作 當(dāng)無菌操作正在進行時，應(yīng)特別注意減少潔凈區(qū)內(nèi)的各種活動。 人員走動應(yīng)有控制并十分小心，以避免劇烈活動散發(fā)過多的微粒和微生物。 57 57 無菌更衣程序驗證 5、新版 58