藥理學(xué)第二十五章抗高血壓藥PPT課件

.,1,高血壓,BP與CVD關(guān)系密切。美國成人29%，歐洲44%。55-65歲非高血壓者90%在存活至80-85歲時(shí)發(fā)展為高血壓。70%患者血壓控制未達(dá)到目標(biāo)。,LewingtonSCR.Lancet.2002,.,2,高血壓分類,Chobanian.etal.JAMA.2003,.,3,重要信息,對50歲以上的個(gè)體，收縮壓是更重要的心血管疾病危險(xiǎn)因素。從115/75mmHg開始，血壓每增加20/10mmHg，心血管疾病危險(xiǎn)性成倍增加。血壓在120-139/80-89mmHg應(yīng)考慮是準(zhǔn)高血壓并需要健康的生活模式。利尿藥應(yīng)作為絕大多數(shù)高血壓病人的起始用藥。,Chobanian.etal.Hypertension.2003,.,4,重要信息,對大多數(shù)高血壓病人來說，需要用兩種或更多的抗高血壓藥物治療才能達(dá)到治療目標(biāo)。血壓高于目標(biāo)20/10mmHg，應(yīng)當(dāng)考慮用兩種藥物開始治療，一種常為利尿藥。病人的積極配合和對醫(yī)師的信任是實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)的重要因素。,Chobanian.etal.Hypertension.2003,.,5,高血壓非藥物治療,Chobanian.etal.JAMA.2003,.,6,高血壓藥物治療,血壓140/90mmHg,開始藥物治療。但對于合并有糖尿病或腎臟疾病的病人，在準(zhǔn)高血壓期間就應(yīng)開始抗高血壓藥物治療。降壓目標(biāo)是140/90mmHg,對于合并有糖尿病或腎臟疾病的病人降壓目標(biāo)是130/80mmHg，對于心肌梗塞、中風(fēng)的病人，其降壓目標(biāo)是115/75mmHg。,Chobanian.etal.JAMA.2003,.,7,正常成人：收縮壓小于140mmHg舒張壓小于90mmHg高血壓病發(fā)生率在成年人約占15%20%，原發(fā)性高血壓：占90%-95%發(fā)病機(jī)制不明繼發(fā)性高血壓：是一些疾病的表現(xiàn)腦血管意外直接并發(fā)癥腎功能衰竭心衰竭（冠心病等）,致死或致殘，不經(jīng)合理用藥治療，平均壽命縮短1520年,合理應(yīng)用抗高血壓藥不僅能控制血壓，改善癥狀，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，還能防止或減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高患者生活質(zhì)量，降低病死率，延長壽命。,.,8,第一節(jié)抗高血壓藥的分類外周血管阻力、心臟功能和血容量直接影響動(dòng)脈血壓調(diào)節(jié)。通過交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS兩個(gè)系統(tǒng)的調(diào)控（圖22-1）。目前使用抗高血壓藥，通過不同方式直接或間接影響這些環(huán)節(jié)而發(fā)揮降壓作用。,.,9,交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮,心排出量增加，阻力血管收縮增強(qiáng)，血管肥厚，管腔狹窄腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管緊張素具有收縮血管，增強(qiáng)心肌收縮力，促進(jìn)醛固酮分泌，促進(jìn)NA、內(nèi)皮素分泌，誘發(fā)心肌與血管肥厚等作用，促進(jìn)高血壓發(fā)生發(fā)展。,.,10,神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng),體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),可樂定,-甲基多巴,莫索尼定,美加明,利血平,胍乙啶,普萘洛爾,1哌唑嗪,1拉貝洛爾,肼屈嗪,硝普鈉,硝苯地平,米諾地爾,.,11,第二節(jié)常用抗高血壓藥廣泛應(yīng)用或稱為第一線抗高血壓藥利尿藥鈣通道阻滯藥受體阻滯藥RAAS系統(tǒng)抑制藥,.,12,一、利尿降壓藥WHO推薦的一線降壓藥，常作為治療高血壓的基礎(chǔ)藥物。各類利尿藥單用即有降壓作用。許多降壓藥在長期使用過程中，可引起不同程度的水鈉潴留，影響降壓效果。合用利尿藥能消除水鈉潴留，降壓作用。常用藥物為噻嗪類，以氫氯噻嗪最常用。,.,13,【藥理作用】特點(diǎn)：作用確切、溫和、持久，過程平穩(wěn)，使收縮壓與舒張壓成比例，臥位和立位均。長期應(yīng)用不易發(fā)生耐受性。機(jī)制：初期：排鈉利尿，細(xì)胞外液及血容量。長期：體內(nèi)輕度缺鈉，小動(dòng)脈細(xì)胞內(nèi)低鈉，通過Na+-Ca2+交換機(jī)制減少Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣，使血管平滑肌對NA反應(yīng)性減弱。,氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）,.,14,【臨床應(yīng)用】單用于輕度高血壓或與其他降壓藥合用治療各類高血壓，聯(lián)合用藥可增強(qiáng)降壓作用，并防止其他藥物引起的水鈉潴留。長期大劑量使用可致低血鉀，引起血脂、血糖及尿酸，血漿腎素活性，合用受體阻滯藥可避免或減少不良反應(yīng)。,氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）,.,15,二、鈣通道阻滯藥鈣拮抗藥：是一類阻滯Ca2+從細(xì)胞外液經(jīng)電壓依賴性鈣通道流入細(xì)胞內(nèi)的藥物，又稱鈣通道阻滯藥。,.,16,用于高血壓時(shí)：抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)缺乏足夠的Ca2+，導(dǎo)致血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張、血壓下降。降壓時(shí)激活壓力感受器介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮。硝苯、尼群等因交感神經(jīng)興奮引起心率。維拉和地爾負(fù)性頻率作用，心率加快不明顯。,.,17,【藥理作用】抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，選擇性松弛血管平滑肌。降壓時(shí)伴有反射性心率，心輸出量，血漿腎素活性。【臨床應(yīng)用】各型高血壓，單用或與利尿藥、受體阻滯藥、ACEI合用，療效，不良反應(yīng)。用控釋劑或緩釋劑，減少血藥濃度波動(dòng)，不良反應(yīng)發(fā)生率，作用時(shí)間，用藥次數(shù)。,硝苯地平（nifedipine）,.,18,【不良反應(yīng)】一般較輕，常見面部潮紅、頭痛、眩暈、心悸、踝部水腫（系毛細(xì)血管前血管擴(kuò)張所致，非水鈉潴留）。短效制劑有可能加重心肌缺血，伴有心肌缺血的高血壓患者慎用。,硝苯地平（nifedipine）,.,19,尼群地平（nitrendipine）作用、用途與硝苯地平相似，對血管平滑肌松弛作用較硝苯地平強(qiáng)，降壓作用溫和持久。不良反應(yīng)與硝苯地平相似，肝功能不良者慎用或減量。氨氯地平（amlodipine）第三代鈣通道阻滯藥高度的血管選擇性，po吸收好，t1/2長（4050h），F(xiàn)高，1次/日，作用平穩(wěn)持久。起效緩和，漸進(jìn)降壓，由血管擴(kuò)張引起的頭痛、面紅、心率加快不明顯。用于治療各型高血壓。不良反應(yīng)與硝苯地平相似，但發(fā)生率低，價(jià)格較貴。,.,20,三、受體阻滯藥普萘洛爾（propranolol）【體內(nèi)過程】【藥理作用】【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】,該藥為非選擇性受體阻滯藥。降壓機(jī)制目前和下列作用有關(guān)：心輸出量。阻斷心肌1受體，心肌收縮力，心率，心輸出量。腎素分泌。阻斷腎小球旁器部位的1受體，腎素分泌，抑制RAAS。外周交感神經(jīng)活性。阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜2受體，消除正反饋?zhàn)饔?，NA釋放。中樞性降壓。阻斷血管運(yùn)動(dòng)中樞的受體，從而抑制外周交感神經(jīng)張力而降壓。促進(jìn)具擴(kuò)張血管作用的PGI2生成。,首關(guān)效應(yīng)明顯，F(xiàn)為25%，個(gè)體差異大，t1/2約為4h。起效慢，連用2周以上才有作用，收縮壓、舒張壓均降低。,適用于輕、中度高血壓，對伴有心輸出量偏高或血漿腎素活性增高者以及伴有冠心病、腦血管病變者更適宜。,該類藥物長期使用不能突然停藥，以免誘發(fā)或加重心絞痛。支氣管哮喘、嚴(yán)重左心室衰竭及重度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。,美托洛爾（metoprolol）和阿替洛爾（atenolol）的降壓機(jī)制與普萘洛爾相同，但對心臟1受體有較大選擇性，對支氣管的2受體影響較小。口服用于各種程度的高血壓，降壓作用持續(xù)時(shí)間較長，每日服用12次，作用優(yōu)于普萘洛爾。,.,21,【藥理作用】對R作用為1R作用的48倍，對2R無作用。阻斷1R的作用比阻斷2R作用略強(qiáng)。在等效劑量下，其心率減慢作用比普萘洛爾輕，降壓作用出現(xiàn)較快。阻斷1R的也是降壓及抗心絞痛作用機(jī)制之一。,拉貝洛爾（labetalol）,.,22,【臨床應(yīng)用】各型高血壓及高血壓伴有心絞痛的患者。i.v治療高血壓危象，Max作用在5min內(nèi)產(chǎn)生，持續(xù)6h，血壓控制后口服維持。【不良反應(yīng)】收縮支氣管作用較普萘洛爾為輕，但仍可誘發(fā)支氣管哮喘。由于1受體阻斷作用，可產(chǎn)生體位性低血壓。頭皮刺麻感是該藥的特殊反應(yīng)，尚有胃腸道反應(yīng)、頭痛、乏力、皮疹和過敏反應(yīng)。,拉貝洛爾（labetalol）,.,23,四、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥RAAS在血壓調(diào)節(jié)及體液的平衡中起到十分重要的作用，對高血壓發(fā)病有重大影響。除存在整體的RAAS外，組織中也存在獨(dú)立的RAAS。作用于該系統(tǒng)的藥物主要為ACEI（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥）和Ang（血管緊張素）受體拮抗藥。腎素抑制藥的應(yīng)用目前尚有限。RAAS抑制藥作用環(huán)節(jié)見圖22-2。,.,24,（一）ACEI該類藥物的作用特點(diǎn)為：降壓時(shí)不伴有反射性心率加快，對心排血量沒有明顯影響?？煞乐够蚰孓D(zhuǎn)高血壓患者的血管壁增厚、心肌肥大和心肌重構(gòu)。能增加腎血流量，保護(hù)腎臟。能改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變。久用不易產(chǎn)生耐受性。,.,25,【體內(nèi)過程】胃腸道食物可減少其吸收，宜在飯前1h空腹服用。劑量超過25mg時(shí)可延長作用時(shí)間。腎功能不全者藥物有蓄積，乳汁中有少量分泌，不透過血腦屏障。,卡托普利（captopril）,.,26,卡托普利（captopril）,【藥理作用】中等強(qiáng)度的降壓作用，可降低外周阻力，不伴有反射性心率加快，可增加腎血流量。降壓機(jī)制：抑制ACE，Ang形成，從而取消其收縮血管、促進(jìn)兒茶酚胺釋放的作用；醛固酮分泌，水、鈉排出。其特異性擴(kuò)張腎血管作用也有利于促進(jìn)水、鈉排泄。ACE又稱激肽酶，能降解緩激肽。抑制ACE，緩激肽降解，緩激肽含量，NO及PGI2的生成，增強(qiáng)擴(kuò)張血管效應(yīng)。,.,27,【臨床應(yīng)用】各型高血壓，與血漿腎素水平相關(guān)，對血漿腎素活性高者效好，如合并糖尿病、左心室肥厚、心力衰竭、心肌梗死等。重型及頑固性高血壓宜與利尿藥及受體阻滯藥合用?！静涣挤磻?yīng)】從小劑量開始。有咳嗽、血管神經(jīng)性水腫、皮疹、味覺及嗅覺改變。久用中性粒細(xì)胞減少，應(yīng)定期檢查血象。Ang生成的同時(shí)醛固酮分泌，可致高血鉀。禁用于伴有雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、高血鉀及妊娠初期的患者。,卡托普利（captopril）,.,28,依那普利（enalapril）作用機(jī)制與卡托普利相似，但抑制ACE的作用較卡托普利強(qiáng)10倍，降壓作用強(qiáng)而持久，主要用于高血壓。對心功能的有益影響優(yōu)于卡托普利。因其不含-SH基團(tuán)，無青霉胺樣反應(yīng)（皮疹、嗜酸細(xì)胞增多）。其他不良反應(yīng)與卡托普利相似。,其他ACE抑制藥還有：賴諾普利（lisinopril）、喹那普利（quinapril）、培哚普利（perindopril）、雷米普利（ramipril）、福辛普利（fosinopril）等。這些藥物的共同特點(diǎn)是長效，每天只需服用一次。作用及臨床應(yīng)用與依那普利相似。,.,29,（二）Ang受體拮抗藥循環(huán)中Ang的生成以ACE作用為主，組織中的Ang的生成以糜酶（chymase）作用為主。ACEI不能抑制Ang生成的非ACE途徑，所以不能完全阻止組織中Ang的生成。并且ACEI抑制激肽酶，使緩激肽、P物質(zhì)堆積，可引起咳嗽等不良反應(yīng)。而Ang受體拮抗藥可直接阻斷Ang的縮血管作用而降壓，,與ACEI相比，選擇性更強(qiáng)，不影響緩激肽的降解，對Ang的拮抗作用更完全，不良反應(yīng)較ACEI少，是繼ACEI后的新一代腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥。,.,30,血管緊張素受體（AT）主要有AT1和AT2兩種亞型。AT1主要分布在心血管、腎、肺及神經(jīng)，對心血管功能的穩(wěn)定具有調(diào)節(jié)作用。AT2主要分布在腎上腺髓質(zhì)，生理作用尚不完全清楚。該類降壓藥主要阻斷AT1受體，常用藥有氯沙坦（losartan），纈沙坦（valsartan）、伊白沙坦（irbesertan）等。,.,31,【體內(nèi)過程】口服易吸收，首過效應(yīng)明顯，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樽饔酶鼜?qiáng)、t1/2更長的活性代謝產(chǎn)物。1次/日，作用可維持24h。【藥理作用】選擇性地與AT1受體結(jié)合，阻斷Ang引起的血管收縮，從而降低血壓?！九R床應(yīng)用】各型高血壓，用藥36天可達(dá)最大降壓效果。長期應(yīng)用促進(jìn)尿酸排泄作用。,氯沙坦（losartan）,【不良反應(yīng)】較ACEI少，主要有頭暈、高血鉀和與劑量相關(guān)的體位性低血壓。孕婦及哺乳期婦女禁用。,.,32,第三節(jié)其他抗高血壓藥（一）中樞性抗高血壓藥包括可樂定（clonidine）、甲基多巴（methyldopa）、利美尼定（rilmenidine）和莫索尼定。可樂定【體內(nèi)過程】口服吸收良好，生物利用度約75%。易透過血腦屏障，約50%在肝臟代謝，其余以原形經(jīng)腎臟排出。,.,33,【藥理作用】作用中等偏強(qiáng)，i.v引起血壓短暫升高（激動(dòng)外周1受體），隨后血壓持續(xù)下降。p.o僅出現(xiàn)降壓效應(yīng)而無升壓過程。降壓作用機(jī)制:激動(dòng)血管運(yùn)動(dòng)中樞RVLM的I1-咪唑啉受體，外周交感張力，產(chǎn)生降壓作用。激動(dòng)阿片受體，內(nèi)源性阿片肽釋放；激動(dòng)外周突觸前膜2受體及其相鄰的咪唑啉受體，通過負(fù)反饋抑制NA釋放。可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用及一定的鎮(zhèn)痛作用，能抑制胃腸道分泌和運(yùn)動(dòng)。,.,34,【臨床應(yīng)用】較少單獨(dú)使用，與利尿劑合用有協(xié)同作用。常用于其他降壓藥無效的中、重度高血壓，對兼有潰瘍病的高血壓及腎性高血壓較為適宜?！静涣挤磻?yīng)】常見口干、嗜睡和便秘，其他有頭痛、眩暈、腮腺腫痛、鼻黏膜干燥、陽痿、抑郁、浮腫、體重增加和心動(dòng)過緩等。合用利尿藥可減少水腫等水鈉潴留現(xiàn)象。突然停藥可引起交感神經(jīng)亢進(jìn)的停藥綜合征，表現(xiàn)為血壓驟升、心悸、興奮、震顫、腹痛、出汗等，再用可樂定或用酚妥拉明可取消上述反應(yīng)，因此需要逐漸減量后再停藥。,.,35,（二）直接舒張血管藥硝普鈉（sodiumnitroprusside）可直接松弛小動(dòng)脈和靜脈平滑肌，在血管內(nèi)通過釋放NO而產(chǎn)生強(qiáng)大的舒張血管作用?？诜晃?，靜脈滴注后立即起效，維持13min。主要用于高血壓危象、難治性心衰及麻醉時(shí)控制性降壓。靜脈滴注可見惡心、嘔吐、出汗、頭痛、發(fā)熱、不安、肌肉痙攣等。,.,36,（三）神經(jīng)節(jié)阻滯藥樟磺咪芬（timethaphan，阿方那特）及美卡拉明（mecamyhamine，美加明）作用快而強(qiáng)。因副交感神經(jīng)節(jié)同時(shí)被阻斷，不良反應(yīng)多而嚴(yán)重，且易發(fā)生體位性低血壓和耐受性，目前已基本不用，僅偶爾用于高血壓危象、高血壓腦病等危急情況以及外科手術(shù)中的控制性降壓，以減少手術(shù)中出血。,.,37,（四）1受體阻滯藥哌唑嗪（prazosin）【體內(nèi)過程】口服易吸收，首過效應(yīng)較強(qiáng)。【藥理作用】可舒張小動(dòng)脈和靜脈血管平滑肌，作用中等偏強(qiáng)，與甲基多巴相仿。降壓機(jī)制:選擇性阻斷突觸后膜1R，對2R無影響，不引起反射性心率加快?！九R床應(yīng)用】用于輕、中度高血壓及伴有腎功能障礙者，重度高血壓需合用利尿藥或受體阻滯藥，也用于嗜鉻細(xì)胞瘤的治療。,.,38,【不良反應(yīng)】有首劑現(xiàn)象（首次用藥的90min內(nèi)出現(xiàn)體位性低血壓、心悸、暈厥，意識(shí)消失），用藥數(shù)次后這種現(xiàn)象可消失。若首次劑量減為0.5mg，在臨睡前服用可避免其發(fā)生。其他不良反應(yīng)有眩暈、疲乏、鼻塞、口干、尿頻、頭痛、嗜睡及胃腸道反應(yīng)等，一般毋需停藥。同類藥物還有特拉唑嗪（terazosin）、烏拉地爾（urapidil）等。特拉唑嗪還可以降低前列腺及膀胱出口平滑肌的緊張度，可用于良性前列腺肥大。,