紫杉醇類抗腫瘤藥物簡(jiǎn)介.ppt

1、紫杉醇類抗腫瘤藥物簡(jiǎn)介,紫杉醇類抗腫瘤藥物,紫杉醇,多西他賽,紫杉醇脂質(zhì)體,白蛋白結(jié)合型紫杉醇,紫杉醇研發(fā)過程,1陳力,黃亮,張伶俐.紫杉類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及治療卵巢癌的研究進(jìn)展J,中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2011,7(5)488-492,紫杉醇簡(jiǎn)介,紫杉醇：二萜類化合物2 最早由太平洋紅豆杉的樹皮中分離。 38000棵紫杉樹中方可分離提純得到紫杉醇約25kg。 對(duì)于成樹：樹皮樹葉樹根樹干種子心材,2Wani M, Taylor H, Wall M et al . Plant antitumor agents VI The isolation and structure of taxol , a n

2、ovel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia . J Am Chem Soc ,1971,93 : 2325 -2327,藥理作用,研究證明3其抗癌活性成分為紫杉烷類二萜及其生物堿 新型抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。 體外實(shí)驗(yàn)證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對(duì)放療敏感的G2和M期,3Nicolaou KC,Dai WM,Guy RK.Chemistry and biology of Taxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl, 1994，

3、33:15-44,獨(dú)特作用機(jī)制,3位與 -tubulin N末端的1-31氨基酸殘基結(jié)合 2位與-tubulin 217-233氨基酸結(jié)合 7位與-tubulin Arg282結(jié)合,適應(yīng)癥,1、與鉑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療卵巢癌。 2、常規(guī)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性卵巢癌和轉(zhuǎn)移 性乳腺癌的治療。 3、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。 4、與阿霉素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療結(jié)節(jié)陽性 乳腺癌,用法用量,推薦劑量為135-175mg/m2 靜脈輸注持續(xù)3h以上 每3周重復(fù)一次,藥代動(dòng)力學(xué),雙室模型。 血清蛋白結(jié)合率為89%。 肝臟是主要代謝部位,藥效問題,紫杉醇水溶性很差 0.77mM/L 使用增溶劑： 聚氧乙烯蓖麻油和無水乙

4、醇,預(yù)處理,藥物,聚氧乙基-35-蓖麻油引起的過敏反應(yīng),1.地塞米松20mg：輸注前12h、6h口服。 2.異丙嗪25-50mg：輸注前30min靜脈輸注 3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：輸注前 30min靜脈輸注持續(xù)15min以上,目的,紫杉醇藥液配制,稀釋液的最終濃度為0.3-1.2mg/ml。 配制輸液時(shí)，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）裝置，導(dǎo)管或器械。 建議紫杉醇輸注液，應(yīng)首先通過直徑不超過0.22微米的微孔濾膜過濾,不良反應(yīng),過敏反應(yīng) 發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%。多數(shù)為1型變態(tài)反應(yīng)。 表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。 發(fā)生在用藥后最初的10分鐘,

5、心血管系統(tǒng)： 輸注紫杉醇過程中出現(xiàn)低血壓和心動(dòng)過緩，而且這兩種反應(yīng)不會(huì)出現(xiàn)在同一治療周期中，大多數(shù)不需要任何治療。 但嚴(yán)重的低血壓反應(yīng)與嚴(yán)重的過敏反應(yīng)相關(guān)，并需要治療,不良反應(yīng),神經(jīng)系統(tǒng)： 最常見的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺異常。 曾有文獻(xiàn)報(bào)道在滴注時(shí)發(fā)生癲癇大發(fā)作,骨髓抑制： 主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘浴?表現(xiàn)為劑量相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少，有68%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低點(diǎn)平均出現(xiàn)在第11天。90%出現(xiàn)貧血（血紅蛋白11g/dL），24%出現(xiàn)嚴(yán)重貧血（血紅蛋白8g/dL,不良反應(yīng),關(guān)節(jié)/肌肉痛： 發(fā)生率為55%。 病人在用藥后23天會(huì)感到關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，與所用 劑量相關(guān)。一般在幾天

6、內(nèi)恢復(fù)。 在給予G-CSF的病人肌肉痛會(huì)加重,其他： 肝臟毒性：有ALT，AST和AKP升高。 胃腸道反應(yīng)：惡心/嘔吐（53%）、腹瀉（26%）、黏膜炎（26%）。一般為輕和中度。 脫發(fā)：發(fā)生率為80,藥物相互作用,1. 同時(shí)給藥P4503A4酶抑制劑可增加本藥血藥濃度。 2. 順鉑可使紫杉醇的清除率降低約1/3，可引起嚴(yán)重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。 3.與阿霉素合用，紫杉醇明顯降低阿霉素的清率，加重中性粒細(xì)胞減少和口腔炎（紫杉醇后用,1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。 2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。 3.聯(lián)合曲妥珠單抗，用于HER-2基因

7、過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療,多西他賽,適應(yīng)癥,目的 為（預(yù)防過敏反應(yīng)）減輕體液潴留。 藥物 地塞米松 8mg po bid（d0，d1，d2,預(yù)處理,用法用量,用量：推薦劑量為75mg/m2滴注1h，每3周1次。 泰索帝（補(bǔ)充） ： 1.多西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m2 2.與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時(shí)多西他賽推薦劑量為100mg/m2，每3周1次，曲妥珠單抗每周1次,藥代動(dòng)力學(xué),1. 三室模型 ，半衰期分別為 4min、36min、11.1h 2.多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅少部分以原型排出。 3.與血漿蛋白結(jié)合率為94

8、%-97%。 4.多西他賽CYP3A4同工酶代謝,來源不同,紫杉醇來源于美國西部紫杉樹皮中分離得到 多西紫杉醇來源于歐洲針葉為原料的半合成品 紫杉醇分子量：853.9 多西紫杉醇分子量：807.89,規(guī)格與輔料不同,紫杉醇 規(guī)格： 30mg/瓶。 輔料： 聚氧乙基蓖麻油，無水乙醇。 多西他賽 規(guī)格： 20mg/瓶。 輔料： 吐溫（聚山梨酯）80,不良反應(yīng),1.體液潴留：患者可能發(fā)生重度體液潴留，應(yīng)密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。 2.骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少是最常見的不良反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7天）。 3.過敏反應(yīng)：其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療,多西他賽特

9、有不良反應(yīng),多西他賽所致水腫特點(diǎn)如下： 多見周圍性水腫和體重增加，少見體腔積液； 具有可逆性，預(yù)后較好； 多療程用藥，累積劑量達(dá)400-500 mg/m2以上。 糖皮質(zhì)激素可降低水腫發(fā)生率或使其緩解。為了預(yù)防液體潴留，一般在使用多西他賽前l(fā)d開始口服糖皮質(zhì)激素。如地塞米松8 mg，2次d,與紫杉醇不同的骨髓抑制,致白細(xì)胞的減少呈劑量依賴性而非時(shí)間依 賴性。且可逆轉(zhuǎn)不蓄積。 一般給藥后7d達(dá)到最低點(diǎn)12-15 d可基本恢復(fù),多西他賽特點(diǎn),多西他賽的親和性為紫杉醇的2倍4。 體外試驗(yàn)，多西他賽抗癌活性紫杉醇的10倍。 多西他賽還具有較好的生物利用度、更高的細(xì)胞內(nèi)濃度、更好的水溶性及優(yōu)異的抗癌廣譜性

10、,4Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151,紫杉醇脂質(zhì)體,規(guī)格】 ：30mg 【商品名稱】：力撲素 【通用名稱】：注射用紫杉醇脂質(zhì)體,預(yù)處理,地塞米松：5-10mg iv(前30分鐘) 苯海拉明:50mg 肌肉注射(前30分鐘) 西米替丁:

11、300mg 靜脈注射(前30分鐘,常用劑量：135-175mg/m2 溶媒：5% 葡萄糖溶液250-500ml 給藥時(shí)間：靜脈滴注3小時(shí),紫杉醇脂質(zhì)體只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀釋，不可用生理鹽水或其他溶液溶解、稀釋，以免發(fā)生脂質(zhì)體聚集,用法用量,注意事項(xiàng),紫杉醇脂質(zhì)體特點(diǎn),將紫杉醇的藥物包裹在由磷脂，膽固醇等組成的直徑為微米至納米級(jí)的脂質(zhì)微粒中。 抗腫瘤的作用機(jī)理和適應(yīng)癥與普通紫杉醇相同，但擴(kuò)大治療窗口,紫杉醇脂質(zhì)體特點(diǎn)5,靶向劑型 增加療效 降低藥物毒性 減少藥物的消除速度 延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間 改變藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和組織分布,5溫志強(qiáng),桂雙英,王均,等.脂質(zhì)體作為抗癌藥載體的應(yīng)用進(jìn)展J.

12、中國新藥雜志,2009,18(9):788-792,紫杉醇100mg 人血白蛋白900mg 人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定顆粒、運(yùn)載主藥作用,白蛋白結(jié)合型紫杉醇,成 分,用法用量,預(yù)處理： 無需預(yù)處理。 推薦劑量為260 mg/m2，靜脈滴注30min， 每3周給藥1次,白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點(diǎn),1.采用納米技術(shù)將紫杉醇與人血清白蛋白結(jié)合制成納米微粒的新劑型。 2.白蛋白結(jié)合納米紫杉醇能更快離開血循環(huán)，分布到組織中，并且在組織中的藥物濃度較傳統(tǒng)紫杉醇注射液高,白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點(diǎn),3. 與白蛋白和細(xì)胞膜上的白蛋白受體(Gp60)結(jié)合，激活細(xì)胞膜上窖蛋白1，將紫杉醇以細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)形式通過血管內(nèi)皮細(xì)胞

13、轉(zhuǎn)運(yùn) 到組織中，并從組織間液中轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞內(nèi)。 4. 與紅細(xì)胞結(jié)合量比紫杉醇更高，紅細(xì)胞結(jié)合的白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以增加紫杉醇向組織的轉(zhuǎn)運(yùn)。 5.臨床多項(xiàng)研究6提示：白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效優(yōu)于溶劑型紫杉醇,6劉東璐.紫杉醇不同劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用J.臨床合理用藥,2014,7(3):168-169,1陳力,黃亮,張伶俐.紫杉類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及治療卵巢癌的研究進(jìn)展 J.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2011,7(5):488-492 2Wani M,Taylor H,Wall M et al.Plant antitumor agents VI T he isolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia.J Am Chem Soc,1971,93:2325 -2327 3Nicolaou KC,Dai WM,Guy RK.Chemistry and biology ofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994,33:15-44 4Mathew AE, Mejillano MR,Nath JP,et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble