氨基糖苷類抗菌藥物

1、氨基糖苷類抗菌藥物,基本結構：氨基醇環(huán)通過糖苷鍵與一個或多個氨基糖結合,氨基醇環(huán),氨基糖,分 類,天然來源： 鏈霉素 (streptomycin) 慶大霉素 (gentamicin) 卡那霉素 (kanamycin) 妥布霉素 (tobramycin) 西索米星 (sisomicin) 新霉素 (neomycin) 小諾米星 (micronomicin) 大觀霉素 (spectinomycin) 半合成品： 阿米卡星 (amikacin) 奈替米星 (netilmicin) 我院目前使用的品種有慶大霉素注射液和妥布霉素滴眼液,氨基糖苷類抗菌藥物的共同特點,結構相似，均為有機堿化合物 脂溶性小，

2、口服難以吸收 不易通過血腦屏障 大部分以原形從腎臟排出 抗菌譜廣，對革蘭陰性菌有殺菌作用 阻礙細菌蛋白質合成全過程，對靜止期細菌也有作用 易產生耐藥性，各藥物之間有交叉耐藥性,氨基糖苷類抗菌藥物的作用,抗菌譜：主要抗G-桿菌，為靜止期殺菌藥 抗菌機制：能影響細菌蛋白質合成的整個環(huán)節(jié)： 起始階段,抑制始動復合物的形成。 選擇性地與30S亞基上靶蛋白結合,使mRNA上的密碼錯譯,導致異常無功能的蛋白質合成。 阻礙終止子(R)與核蛋白體A位結合,使已合成的肽鏈不能釋放并阻止70S核蛋白體的解離,最終造成菌體內核蛋白體的耗竭。 可通過離子吸附作用附著于菌體表面造成胞膜缺損致使胞膜通透性增加,細胞內鉀離

3、子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質外漏,導致細菌死亡。 其殺菌活力在一定范圍內為濃度依賴性,并具有明顯的抗生素后效應(PAE,氨基糖苷類抗生素的藥代動力學,吸收：胃腸道不吸收或極少吸收，胃腸疾病時,吸收增加。肌注吸收迅速且完全,符合一級動力學過程。靜脈內給藥,濃度隨劑量而異。難以進入細胞內、中樞神經系統(tǒng)和眼部。 分布：除鏈霉素外,很少與血清蛋白結合。分泌液和組織中的濃度低, 腎皮質和內耳內淋巴及濃度高。腦脊液藥物濃度則不到血藥濃度的1%, 胎兒血藥濃度約為母體的25%。 代謝：腎功能正常時,血漿T1/2為2h3h，腎功能減退時,其濃度與T1/2均明顯增加。 排泄：氨基糖苷類幾乎完全以原形經腎小球濾

4、過排出，其排泄符合一級動力學過程,尿藥濃度極高,但腎功能減退時尿藥濃度可顯著減低,氨基糖苷類抗菌藥物的不良反應1.耳毒性,前庭功能損害： 表現(xiàn)為：眩暈、嘔心、嘔吐、平衡失調等 見于慶大霉素和鏈霉素 耳蝸功能損害： 表現(xiàn)為：耳鳴、聽力減退，其程度、發(fā)生概率與劑量及療程大致呈正相關。早期變化是可逆的，但超越一定程度后即不可逆轉。嚴重者可致耳聾 多見于阿米卡星和卡那霉素,2.腎毒性,與用量療程密切相關 是藥物在腎皮質部蓄積及對近曲小管高親合性所致，一般可逆。 易發(fā)生人群： 老年、休克、脫水、原有腎病的患者； 合用多粘菌素、頭孢第一、二代等腎毒性藥物的患者,3 .神經肌肉阻滯作用 骨骼肌收縮無力 一旦

5、發(fā)生可用新斯的明或葡萄糖酸鈣搶救。4 .過敏反應,可引起嗜酸性粒細胞增多、各種皮疹、藥熱等，甚至過敏性休克。 尤以鏈霉素的過敏性休克發(fā)生率高（僅次于青霉素,其他不良反應,藥物過敏 造血系統(tǒng)毒性反應 二重感染,氨基糖苷類抗菌藥物的耐藥機制和控制耐藥性的策略,主要耐藥機制為: 1.氨基糖苷類鈍化酶的產生,是臨床上耐藥性的最重要原因。 2.細胞壁滲透性改變或細胞內轉運異常,多見于對阿米卡星耐藥的細菌。 3.作用靶位的改變,使藥物進入菌體后不能與核糖體結合而發(fā)揮抗菌作用,較少見。 控制耐藥的策略包括 1.對氨基糖苷類抗生素進行結構改造。 2.使用鈍化酶抑制劑。 3.合理的臨床用藥,氨基糖苷類抗生素的合

6、理用藥,根據(jù)藥敏試驗選擇適當?shù)目股?，避免局部給藥,實行個體化給藥,必要時需作血藥濃度測定。 失水者、第8對腦神經損害者、重癥肌無力或帕金森病患者及腎功能損害者應慎用本類藥物 新生兒和嬰幼兒應慎用,因為藥物在內耳停留時間更長。 采用一種長間隔給藥法(1日1次給藥法)，其將傳統(tǒng)的1日多次給藥的總量1次給予。此法能獲得較傳統(tǒng)給藥法相同或更好的治療效果,安全性相當,甚至更安全,氨基糖苷類抗生素的臨床應用注意事項,不用作輕中度感染和門診一線用藥。 通過胎盤進入胎兒循環(huán)引起先天性耳聾,孕婦避免使用。 腎功能減退者應采取較小治療量。 療程不宜超過2周,應用時應監(jiān)測聽力、尿常規(guī)及腎功能、前庭功能,有條件的應

7、監(jiān)測血藥濃度。 出現(xiàn)藥源性毒性反應,應立即停藥,可應用血管擴張藥、能量合劑、多種維生素和鈣劑等治療。 盡量避免與加重毒性作用的藥物聯(lián)用,如頭孢噻吩、呋塞米、 萬古霉素、肌松藥、堿性藥物(碳酸氫鈉、氨茶堿)等。 與-內酰胺類藥物混合可導致互相失活，聯(lián)合應用時應分瓶滴注。 對于腎功能減退者,給藥間隔時間可適當延長。 加強藥物不良反應監(jiān)測,及時發(fā)現(xiàn)問題,及時停換藥,常用氨基糖苷類類藥物鏈霉素,口服難吸收，肌注給藥。 與異煙肼或利福平聯(lián)用，對結核桿菌有強大的殺菌作用。 首選鼠疫和兔熱病治療。 易產生耐藥性，且持久不變，甚至出現(xiàn)耐藥菌株。 有單向交叉耐藥性,慶大霉素,口服不吸收，硫酸鹽易溶于水且穩(wěn)定。 綠膿桿菌有效，對革蘭陽性菌中金葡菌作用較強。 可致少數(shù)兒童不可逆遲發(fā)性耳聾,妥布霉素,抗綠膿桿菌作用比慶大強24倍，且對慶大耐藥的綠膿桿菌也有效