羥基維生素D的臨床檢測

1、25-羥基維生素D的臨床檢測 SDD 張文娟一、 什么是25-羥基維生素D檢測維生素D(vitamin D)是一類脂溶性維生素，屬固醇類衍生物，是包括人類在內(nèi)的高等動物生命必需的重要營養(yǎng)素。維生素D主要的生理功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝并維持血漿鈣、磷水平穩(wěn)定，參與個體牙齒和骨骼的正常生長發(fā)育。維生素D主要包括五種化合物， 分別為維生素D1、D2、D3、D4和D5，家族成員中最重要的是D2和D3，通常所說的維生素D即指這兩種形式。維生素D2（麥角鈣化醇) 主要來源于蘑菇, 牛油果等植物性食物；維生素D3 (膽鈣化醇) 一方面由皮膚中的7-脫氫膽固醇通過陽光中的紫外線照射裂解轉(zhuǎn)化而來，一方面來源于人

2、攝取的動物性食物，如海魚, 蛋黃和黃油等1, 2, 3, 4, 5。這兩種形式的維生素D并沒有生物活性，須與血液中的維生素D結(jié)合蛋白（VDBP）結(jié)合后，在肝臟中分別代謝成沒有活性的體內(nèi)儲備形式的25-羥基維生素D2（骨化二醇）和25-羥基維生素D3(骨化三醇)1, 4。非活性的維生素D在腎臟轉(zhuǎn)換為具有生物活性的代謝物1,25-雙羥基維生素D，行使激素功能（D-荷爾蒙）1, 4。D-荷爾蒙調(diào)節(jié)腸道的鈣吸收, 骨骼的礦物質(zhì)化, 成骨細(xì)胞的分化和骨質(zhì)合成，此外該激素還會影響神經(jīng)肌肉的功能。作為維生素D在體內(nèi)的主要儲存形式，血清中的25-羥基維生素D濃度可以作為人體維生素D含量的最佳指標(biāo)。25-羥基維

3、生素D是維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的評價指標(biāo)，美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院推薦25-OHD的血濃度大于20ng/mL有利于骨骼健康，而許多文獻(xiàn)將維生素D缺乏定義為血清25-OHD水平低于20ng/mL，不足為21-29ng/mL，充足為30ng/mL以上，而大于150ng/mL可能會導(dǎo)致中毒。但是維生素D中毒極為罕見，而維生素D缺乏卻十分常見，這與年齡、人種、膚色、生活習(xí)慣等等有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有超過10億人缺乏維生素D1, 6, 7。內(nèi)分泌學(xué)會2011年6月6日發(fā)表維生素D缺乏評估、治療和預(yù)防的臨床實(shí)踐指南 該指南針對不同年齡段、不同疾病背景的維生素D缺乏高危、低危人群，進(jìn)一步明確了維生素D缺乏的有效評估、飲食補(bǔ)充

4、和藥物預(yù)防治療的具體實(shí)施方法，指明了維生素D在非血鈣受益上的不確定性，旨在達(dá)到維生素D缺乏防治的最優(yōu)化8。指南認(rèn)為,維生素D缺乏的高危人群（例如西班牙裔、黑種人、妊娠婦女和肥胖個體等）應(yīng)當(dāng)接受維生素D水平篩查。外周血血清25-羥基維生素D水平低于20ng/ml者應(yīng)被診斷為維生素D缺乏。指南中寫道，現(xiàn)有的所有證據(jù)均表明，兒童和成人預(yù)防佝僂病或骨軟化的最低血25-羥維生素D水平應(yīng)為20 ng/ml，但為了增強(qiáng)維生素D對鈣、骨骼以及肌肉代謝的積極影響，血25-羥維生素D的水平應(yīng)高于30 ng/ml。二、 25-羥基維生素D2和D3的檢測Vitamin D total代表能夠同時檢測（25-OH) V

5、it D3 和D2，這比單獨(dú)檢測25-OH VitD3更全面。Vitamin D total的檢測范圍如下表所示。檢測指標(biāo)檢測意義Vitamin D totalVitamin D3(25-OH)(25-OH) Vit D3最佳的反映體內(nèi)維生素 D水平的檢測標(biāo)志物可檢測可檢測(25-OH) Vit D2服用維生素D2補(bǔ)充劑的患者需檢測。例如完全素食者可能相比維生素D3（動物源）更傾向于服用維生素D2（植物源）可檢測不可檢測由于正常人體內(nèi)Vit D2濃度無法檢測到，所以對于一般患者和補(bǔ)充維生素D3的患者，Vitamin D total 測試的意義和VD3的檢測意義相同。但是對于補(bǔ)充VD2的患者，V

6、itamin D total 測試能夠更全面反映患者體內(nèi)的VD狀態(tài)。所以這是檢測Vitamin D total更全面的原因所在。一般患者補(bǔ)充Vit D3 患者補(bǔ)充Vit D2 患者體內(nèi)可檢測到的內(nèi)源性Vit D(25-OH) D3(25-OH) D3(25-OH) D3+(25-OH) D2(25-OH) Vit D3測試可檢測可檢測可檢測D3不可檢測D2Vit D total測試可檢測可檢測可檢測D3+D2檢測值比較和意義Vit D total 與(25-OH) Vit D3 數(shù)值與意義相當(dāng)Vit D total 與(25-OH) Vit D3 數(shù)值與意義相當(dāng)Vit D total檢測值為D

7、3+D2，數(shù)值上大于(25-OH) Vit D3 ，更全面反應(yīng)體內(nèi)維生素狀況三、建議維生素D缺乏危險人群飲食補(bǔ)充維生素D（每IU=25ng）年齡/人群最低需求理想需求0-1歲400IU/d1000IU/d1-18歲600IU/d19-50歲1000IU/d1500-2000IU/d50-70歲600IU/d1500IU/d70歲以上800IU/d1500IU/d妊娠/哺乳600IU/d1500IU/d肥胖兒童和成人以及服用抗驚厥藥、糖皮質(zhì)激素類藥、抗真菌藥如酮康唑和接收AIDS治療的兒童和成人至少需要相同年齡組的2倍或3倍維生素D以維持機(jī)體的維生素D需求。四、 目前測定25-羥基維生素D的主要

8、競品及方法學(xué)比較方法學(xué)特點(diǎn)競品公司放免法RIA靈敏度高，特異性強(qiáng)，精密度好， 儀器設(shè)備條件要求不高，是基層單位對超微量物質(zhì)測定的主要手段，但存在放射污染的潛在風(fēng)險.DiaSorin公司化學(xué)發(fā)光法CLIA操作簡單快速， 無同位素污染等優(yōu)點(diǎn)，容易自動化.DiaSorin- Liaison，Abbott, Siemens電化學(xué)發(fā)光法ECL選擇性好、靈敏度高、分析速度快.(Elecsys) RocheLC-MS/MS液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜靈敏度，特異性準(zhǔn)確性都高，但操作程序較復(fù)雜 需要昂貴的特殊儀器.Roche, Beckman色譜法-HPLC靈敏度，特異性，準(zhǔn)確性都較高，但設(shè)備較貴，標(biāo)本前處理過程復(fù)雜.

9、Roche酶聯(lián)免疫法ELISA設(shè)備和操作簡單，無污染但敏感性和特異性較差.IDS五、 檢測25-羥基維生素D缺乏的科室應(yīng)用維生素D缺乏癥在世界范圍內(nèi)屬于常見病，維生素D作為一類脂溶性必需維生素參與體內(nèi)多種生物學(xué)過程，除了調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝并維持血漿鈣、磷水平穩(wěn)定外，近年來研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)維生素D狀態(tài)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)，維生素D水平與各種疾病的關(guān)系成為健康研究領(lǐng)域熱點(diǎn)。如下圖所示。系統(tǒng)相關(guān)癥狀與疾病涉及的科室骨骼佝僂病、軟骨病、骨質(zhì)疏松、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥骨科、兒科肌肉衰弱、疼痛、失去平衡、跌倒風(fēng)險運(yùn)動醫(yī)學(xué)、骨科糖尿病胰島素抵抗、胰島素分泌減少內(nèi)分泌科免疫系統(tǒng)肺結(jié)核、I 型糖尿病、多

10、發(fā)性硬化、Sjgren-綜合癥、RA、甲狀腺炎、Crohn 氏病風(fēng)濕科、感染科癌癥濃度低于 20 ng/ml 與結(jié)腸、前列腺、卵巢與乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的發(fā)病風(fēng)險 30 至 50 % 的增加具有相關(guān)性腫瘤科心臟心肌梗死、充血性心衰、動脈粥樣硬化、高血壓心內(nèi)科神經(jīng)系統(tǒng)抑郁、精神分裂癥、孤獨(dú)癥、帕金森病、Alzheimer 氏病神經(jīng)內(nèi)科腎臟腎病綜合癥、蛋白尿、Hmodialysis腎內(nèi)科妊娠子代出現(xiàn)胰島自身抗體，增加先兆子癇風(fēng)險產(chǎn)科所以，維生素D的檢測在臨床多個科室都有很好的應(yīng)用前景。除了以前經(jīng)常提到的傳統(tǒng)科室骨科和兒科之外，現(xiàn)在還認(rèn)為與風(fēng)濕科、感染科、內(nèi)分泌科、心血管科、腫瘤科及神經(jīng)內(nèi)科等

11、科室都有密切的關(guān)聯(lián)，現(xiàn)在，就維生素D與這幾大系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系總結(jié)如下。1，維生素D與自身免疫性疾病91.1 維生素D與1型糖尿病 1型糖尿病(T1DM)是由致病性T細(xì)胞介導(dǎo)，最終導(dǎo)致分泌胰島素的B細(xì)胞嚴(yán)重受損的器官特異性自身免疫性疾病。T1DM患者普遍存在維生素D缺乏，美國Joslin糖尿病中心的研究者報(bào)告，約3/4的T1DM幼兒和少年都缺乏足夠的維生素D，我國王宓等研究發(fā)現(xiàn)DM患者發(fā)生維生素D缺乏的風(fēng)險是非DM患者的3倍以上。維生素D在T1DM發(fā)病機(jī)制中起到重要的作用，其可通過抑制炎性反應(yīng)、促進(jìn)胰島素釋放、減輕胰島素抵抗等機(jī)制參與T1DM的發(fā)病。Norman等和Cade等通過動物研究發(fā)現(xiàn)，

12、維生素D缺乏的大鼠可出現(xiàn)胰島素分泌減少，予單次皮下注射維生素D后，大鼠葡萄糖耐量及胰島素分泌明顯改善。此外，與野生型小鼠相比，VDR基因缺陷小鼠血清胰島素濃度及胞內(nèi)胰島素mRNA表達(dá)均下降，血糖上升。同樣的，Dunlop等研究發(fā)現(xiàn)，維生素D能夠直接激活骨骼肌、脂肪細(xì)胞上的過氧化物體增殖體激活受體8(PPAR8)，從而改善胰島素敏感性。在T1DM患者補(bǔ)充維生素D有著重要的意義。 Hypponen等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)缺乏維生素D的兒童其T1DM的發(fā)病風(fēng)險增加200%，而補(bǔ)充維生素D可使DM的患病風(fēng)險降低80%，同時，對嬰兒確保補(bǔ)充足夠維生素D有助于逆轉(zhuǎn)T1DM發(fā)生的增加趨勢。歐洲一項(xiàng)病例對照研究和芬蘭出

13、生隊(duì)列研究也顯示，嬰兒期補(bǔ)充維生素D與T1DM的發(fā)病危險呈顯著負(fù)相關(guān)。同時有研究得出，血清25-(OH)D的水平較低可能會增加兒童T1DM以及發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險。1.2，維生素D與多發(fā)性硬化癥 多發(fā)性硬化癥(MS) 是一種發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腦部及脊髓)的自體免疫性疾病。我國曹麗麗等研究得出MS患者維生素D、VDR水平明顯低于正常對照組，維生素D可以協(xié)助維持一種免疫抑制緊張狀態(tài)。但當(dāng)維生素D及(或)其受體缺乏或減少時，這種免疫抑制狀態(tài)受到破壞，發(fā)生免疫紊亂，而促進(jìn)了MS的發(fā)生和發(fā)展。同時他們還發(fā)現(xiàn)緩解期維生素D、VDR水平低于復(fù)發(fā)期，認(rèn)為維生素D3和(或)其受體減少是MS的潛在危險因素，是M

14、S頻繁復(fù)發(fā)的病理生理基礎(chǔ)。維生素D作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，既可預(yù)防及治療疾病，又不會引起廣泛的免疫抑制作用，并且在動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)其對MS有一定的預(yù)防作用。Munger等對美國7萬軍方人員的研究發(fā)現(xiàn)，MS患者脫髓鞘的發(fā)生與維生素D3水平的季節(jié)性波動一致，且口服維生素D3后可減少M(fèi)S的發(fā)生。在一項(xiàng)長達(dá)20年，以18.7萬名美國女性為對象的研究發(fā)現(xiàn)服用含有維生素D的復(fù)合維生素片的人發(fā)生MS的比例比不服用維生素片劑的婦女低40%。曬太陽是人類產(chǎn)生維生素D的主要方法，研究人員發(fā)現(xiàn)離赤道越遠(yuǎn)的地方罹患MS的人數(shù)越多。在美國一項(xiàng)大型的研究中也發(fā)現(xiàn)，居住在較高緯度地區(qū)的婦女，診斷出MS的比例是居住在南方地區(qū)婦女

15、的3.5倍。1.3，維生素D與系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種病因不明，具有免疫異常和多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，可累及全身多個器官、系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性，可急性、慢性或隱匿起病。最近的研究認(rèn)為維生素D缺乏使人體發(fā)生免疫耐受缺失，可能與SLE的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。多項(xiàng)隨機(jī)對照研究得出，SLE患者維生素D含量降低非常普遍，SLE患者的炎癥本身可能提高維生素D的分解代謝從而導(dǎo)致患者維生素D缺乏，以及抗維生素D抗體也可導(dǎo)致維生素D減少。國內(nèi)外研究報(bào)道SLE 患者血清25(OH)D水平不足與缺乏的發(fā)生率在50%75%。維生素D在SLE調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，且維生素D改善SLE動物模型的炎癥

16、反應(yīng)。然而，低的維生素D水平可能會引起一個持續(xù)的炎癥的過程18。動物實(shí)驗(yàn)也證明，血清維生素D水平在SLE中有重要作用。在SLE，活性維生素D與大劑量激素的治療效果相似，可減輕狼瘡鼠尿蛋白、關(guān)節(jié)腫脹及腎損害。Doria等得出維生素D具有改善SLE病情甚至治療SLE的能力。同時，維生素D預(yù)防SLE的常見并發(fā)癥(如認(rèn)知功能障礙、代謝綜合征、感染) 也起著重要的作用。1.4，維生素D與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)作為一種以滑膜炎和骨侵蝕為主的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病，呈連續(xù)性、反復(fù)發(fā)作過程，致殘率很高。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為與各種原因引起的機(jī)體免疫功能紊亂相關(guān)。外周血25-羥維生素D水平

17、與RA 密切相關(guān)，在RA病損部位關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、滑液細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上均有VDR 表達(dá)22。維生素D與細(xì)胞內(nèi)特異性的VDR結(jié)合，不僅可以調(diào)節(jié)骨鈣磷代謝改善骨質(zhì)疏松，同時作為一種類激素物質(zhì)可以通過樹突狀細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞抑制炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-17、干擾素-等的合成，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的分泌，參與RA患者免疫調(diào)節(jié)。維生素D有預(yù)防RA的作用，最近研究調(diào)查了近3萬名5569歲間的婦女。發(fā)現(xiàn)飲食中富含維生素D的婦女，發(fā)生RA的比例最低。Pelajo等通過研究早期膠原性關(guān)節(jié)炎小鼠補(bǔ)充維生素D與未補(bǔ)充相比，得出補(bǔ)充維生素D可預(yù)防或延緩關(guān)節(jié)炎發(fā)生，并可避免模型鼠進(jìn)展為嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎。最近一研究報(bào)道R

18、A患者其疾病的活動度及損害評分與血清維生素D水平呈負(fù)相關(guān)。我國洪瓊等通過對130例RA患者的研究得出：RA患者普遍存在維生素D不足與缺乏，并貫穿疾病始終。維生素D缺乏除導(dǎo)致骨質(zhì)疏松外，更是RA病情活動的危險因素。提倡監(jiān)測并盡早給予RA患者補(bǔ)充維生素D。將有利于RA病情控制及RA患者高發(fā)骨質(zhì)疏松癥的防治。同樣，董紅宇等提出維生素D在RA疾病診治過程中，可能起到防治及病情評估的雙重作用。1.5，維生素D與自身免疫性甲狀腺疾病自身免疫性甲狀腺疾病(AITDs)主要包括Graves病(GD)和橋本氏甲狀腺炎(HT)，是以甲狀腺自身相關(guān)抗原暴露激活的一種器官特異性自身免疫性疾病。在甲狀腺疾病的發(fā)病過程中

19、，大多有免疫因素的參與。在AITDs患者多存在維生素D的缺乏。Tamer 等對161例HT患者及162 例健康人群的血清25(OH)D3進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示HT患者維生素D缺乏率為92%，健康人群為63%，證實(shí)HT患者血清維生素D水平比健康人群更低。Yasuda等在一項(xiàng)小樣本橫斷面研究中得出，GD病患者組血清維生素D水平較健康對照組明顯減低。同樣的，Kivity等對50例AITDs患者、42例非AITDs患者及98例健康人的甲狀腺自身抗體、甲狀腺功能進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)AITDs患者維生素D缺乏的發(fā)病率(72%) 明顯高于健康人31%(P0.01)。維生素D作為新型的免疫調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)各種免疫炎性細(xì)

20、胞的分化和作用，改變其細(xì)胞因子譜，從而影響AITDs患者的免疫炎性反應(yīng)進(jìn)程。Fournier等研究證實(shí)維生素D可以阻止實(shí)驗(yàn)性HT等AITDs的發(fā)生。Misharin等在動物模型中得出：聯(lián)合使用25(OH)2D3 和環(huán)孢素能夠有效降低CBA小鼠HT的發(fā)生；維生素D缺乏的BALB/c小鼠易發(fā)展成持續(xù)的甲狀腺功能亢進(jìn)。我國崔翰博等同樣得出維生素D可一定程度上改善HT的自身免疫。有研究認(rèn)為維生素D相關(guān)基因多態(tài)性與AITD相關(guān)。臺灣地區(qū)的一項(xiàng)研究認(rèn)為VDR基因多態(tài)性與HT的發(fā)病相關(guān)，HT患者與正常人群間VDR的單核苷酸多態(tài)性分布的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且VDRFok基因是HT發(fā)病的易感因素。Stefani

21、c等對110例GD 和99名甲狀腺正常的克羅地亞人的研究發(fā)現(xiàn)，VDR基因Bsm、Apa、Taq多態(tài)性與GD易感性相關(guān)。另有研究表明，VDR基因Bsm bb基因型在波蘭GD患者中分布頻率(45.4%) 顯著高于對照組33.5%(P0.05)。然而，我國余曉軍等研究得出VDR 基因Bsm位點(diǎn)多態(tài)性與HT發(fā)病無關(guān)，VDR-Bsm基因型不能作為預(yù)測發(fā)生HT的遺傳標(biāo)志。目前維生素D在AITDs中的具體作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步的研究闡明。2，維生素D與心血管疾病102.1 維生素D保護(hù)心血管的可能機(jī)制維生素D對心血管系統(tǒng)的作用機(jī)制尚未得到明確論證，但有關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，維生素D可能通過影響腎素一血管緊張素系

22、統(tǒng)(RAS)、調(diào)節(jié)血糖水平、減輕脈管系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、抗心肌肥大和增生及預(yù)防繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等發(fā)揮心血管保護(hù)作用。2.2， 流行病學(xué)證據(jù)美國進(jìn)行的前兩次全民健康與營養(yǎng)狀況普查已顯示維生素D狀態(tài)與心血管發(fā)病風(fēng)險之間存在相關(guān)性。Kendrick等報(bào)道，在NHANES I(19881994年)中維生素D缺乏人群心絞痛、心肌梗死和心力衰竭的比例高于維生素D水平較高人群。Judd等報(bào)道，在此次普查中維生素D水平正常的人群隨年齡增加發(fā)生高血壓的概率下降約20。在NHANES(20002004年)中有類似發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏人群的冠心病、心力衰竭和周圍血管疾病的患病率顯著增加。在NHANES中也發(fā)現(xiàn)，兒童和

23、青少年群體的維生素D缺乏與心血管危險因素具有相關(guān)性，經(jīng)多變量分析調(diào)整后，25(OH)D缺乏者與25(OH)D濃度正常者相比，收縮壓高，高密度脂蛋白(HDL)低。最近進(jìn)行的NHANES研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與高血壓、糖尿病、高三酰甘油血癥和肥胖癥等呈負(fù)相關(guān)。這些流行病學(xué)研究提示維生素D缺乏與心血管危險因素及不良事件增加相關(guān)。2.3， 隊(duì)列研究有研究表明，維生素D缺乏在冠心病和其它心血管病的發(fā)生過程中有一定作用。在一項(xiàng)男性健康研究中發(fā)現(xiàn)，維生素D不足者與維生素D充足者相比，其發(fā)生心肌梗死的危險增加了1倍。最近進(jìn)行的一項(xiàng)包括3 258名行選擇性心導(dǎo)管插入術(shù)的德國籍成人參與的前瞻性隊(duì)列研究，經(jīng)長達(dá)平均

24、7.7年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，血清基線25(OH)D水平最低四分位數(shù)與最高四分位數(shù)者相比，前者發(fā)生死亡尤其是心血管死亡的校正危險比是后者的兩倍。在Framingham后代研究(Framingham Offspring Study)中，無心血管疾病史的嚴(yán)重維生素D缺乏癥25(OH)D15 mg/L)者隨診5年后發(fā)生嚴(yán)重心血管事件的危險比為1.80，其中在高血壓患者人群維生素D缺乏與心血管危險的關(guān)系則更為顯著。在一項(xiàng)3000余人參加的研究中發(fā)現(xiàn)，在7年隨訪期間嚴(yán)重維生素D缺乏癥25(OH)D30 mg/L者發(fā)生的上述兩種死亡率均為1.8(6/336)，前者比后者高35倍。近年來維生素D與心血管危險的關(guān)系逐

25、漸受到關(guān)注。已進(jìn)行的流行病學(xué)和臨床研究支持維生素D缺乏可能增加機(jī)體罹患高血壓、缺血性心臟病、心源性猝死及心力衰竭的風(fēng)險。鑒于維生素D的高發(fā)病率和心血管事件的高死亡率，我們有必要盡快了解這二者之間的相互關(guān)系，探討維生素D對心血管的保護(hù)機(jī)制，研究如何應(yīng)用維生素D預(yù)防、治療心血管疾病這一簡便、安全且經(jīng)濟(jì)的方式。但目前關(guān)于這一方向的研究還存在以下問題亟待解決：維生素D缺乏與心血管危險之間的確切關(guān)系？如何合理補(bǔ)充維生素D？適宜人群、補(bǔ)充劑量等有何要求？解決這些問題需要進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計(jì)的前瞻性大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)。通過深入研究維生素D與心血管危險的關(guān)系，不僅可完善維生素D對心血管系統(tǒng)作用的理論機(jī)制，而且能夠?qū)⑵?/p>

26、普遍運(yùn)用于對心血管高危人群的干預(yù)并作為臨床治療心血管疾病的輔助手段，有可能對預(yù)防心血管疾病、改善人群健康水平、降低心血管死亡率等產(chǎn)生重大影響。3，維生素D與癌癥發(fā)生風(fēng)險111937年，Peller和Stephenson發(fā)現(xiàn)增加陽光的暴露能降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險?；诰S生素D可經(jīng)日光照射在皮膚中生成的科學(xué)基礎(chǔ)，Garland等提出低水平維生素D可能與結(jié)直腸癌的高發(fā)生率存在相關(guān)性的假設(shè)。這一推論在隨后開展的大量流行病學(xué)研究中得到了驗(yàn)證。研究顯示，維生素D缺乏和多種腫瘤發(fā)生顯著相關(guān)，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌等。3.1，維生素D與結(jié)直腸癌大量的流行病學(xué)研究顯示維生素D和結(jié)直腸癌風(fēng)險呈顯著負(fù)相關(guān)。

27、Grant在美國人群中開展的一項(xiàng)關(guān)于日光中UV-B射線暴露量與癌癥發(fā)生率的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，在1970年至1994年長達(dá)24年的追蹤調(diào)查過程中，每年約有23600個美國人由于陽光暴露不足而分別死于13種癌癥，其中，結(jié)直腸癌的發(fā)生率與UV-B射線暴露量的相關(guān)性最為顯著。隨后，維生素D和結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險的負(fù)相關(guān)性被越來越多的研究報(bào)道所證實(shí)。例如，Gorham等發(fā)現(xiàn)相對于每日維生素D攝入量小于100 IU的人群，每天攝入維生素D高于1000 IU能降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險達(dá)50左右。Freedman等開展的一項(xiàng)針對16818例參與者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌的發(fā)生率與血清25(OH)D水平呈明顯負(fù)相關(guān)，與血

28、清25(OH)D水平低于50 nmol/L相比，血清25(OH)D水平等于或高于80 nmol/L能降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險達(dá)72。Ma等分別對9項(xiàng)維生素D攝入量和9項(xiàng)血清25(OH)D水平與結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險的前瞻性關(guān)聯(lián)分析結(jié)果進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，高劑量的維生素D攝入和高水平的血清25(OH)D分別降低結(jié)直腸癌的風(fēng)險達(dá)12 和33。最新的一項(xiàng)針對35個獨(dú)立的研究結(jié)果進(jìn)行的Meta分析進(jìn)一步確認(rèn)，血清25(OH)D水平和結(jié)直腸癌風(fēng)險的負(fù)相關(guān)性。上述研究主要采用觀察性研究方法，干預(yù)實(shí)驗(yàn)是流行病學(xué)研究中另一重要方法。以美國政府主持的女性健康行動(Womens Health Initiative)隨機(jī)干預(yù)

29、試驗(yàn)為例， 健康的絕經(jīng)后婦女每天服用含有1000 mg鈣以及10mg(或400 IU)維生素D的膳食補(bǔ)充劑或安慰劑，連續(xù)觀察7年發(fā)現(xiàn)膳食補(bǔ)充劑不能降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率_3 。干預(yù)對象的選擇、維生素D的干預(yù)劑量太低與隨訪時間相對較短都可能是造成該干預(yù)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生陰性結(jié)果的主要原因，目前相關(guān)隨機(jī)干預(yù)研究報(bào)道甚少，更多此類研究的開展將從另一角度更好地驗(yàn)證維生素D與結(jié)直腸癌的相關(guān)性。3.2，維生素D與乳腺癌早期的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，日照暴露量與乳腺癌的發(fā)生率之間存在顯著負(fù)相關(guān)。19711974年至1992年間在美國開展的第一次全國性健康和營養(yǎng)調(diào)查中進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明，在長達(dá)17年的跟蹤隨訪過程中，

30、5009名受訪的白人女性中經(jīng)常接受日光照射的女性比很少或幾乎不接受日光照射的女性患乳腺癌的風(fēng)險降低33。迄今，共有6項(xiàng)病例-對照研究和6項(xiàng)隊(duì)列研究關(guān)注了維生素D攝入與乳腺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性。其中，最具有代表性的是以88 691名女性為研究對象的護(hù)士健康研究(NursesHealth Study)隊(duì)列研究，Shin等發(fā)現(xiàn)每天維生素D攝入高于500 IU的絕經(jīng)前女性相對于攝入量小于150 IU的絕經(jīng)前女性，其罹患乳腺癌的風(fēng)險顯著降低了28左右。病例一對照人群研究中，意大利學(xué)者Rossi等利用包括了78種維生素D來源的食物頻率問卷，對2569名乳腺癌病例和2588名正常對照人群的維生素D進(jìn)行比較，維生素

31、D攝入量高的婦女比攝入量低的婦女患乳腺癌的風(fēng)險降低21，每天攝入維生素D多于143 IU能有效預(yù)防乳腺癌。血清25(OH)D水平和乳腺癌發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性研究也有諸多報(bào)道，到目前為止共有8例病例-對照研究，其中5項(xiàng)研究結(jié)果表明低水平25(OH)D和乳腺癌高發(fā)生率之間存在顯著相關(guān)性。由此可見，不論從維生素D的攝入量還是更直接地從血清25(OH)D水平進(jìn)行評估，大部分的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示維生素D能有效降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險，特別是大樣本量的研究。雖然也有研究結(jié)果相左，但由于流行病學(xué)研究結(jié)果本身可能受很多因素的影響，例如病例和對照組的選擇方法、樣本量的大小、飲食攝入量數(shù)據(jù)收集工具的選擇和隨訪時間的長短

32、都可能導(dǎo)致研究結(jié)果不一致。為此，本課題組近期開展了一項(xiàng)關(guān)于維生素D與女性乳腺癌風(fēng)險關(guān)系的Meta分析，結(jié)果顯示維生素D高攝入人群比低攝入人群發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險顯著降低9；血清25(OH)D處于最高水平(60 nmol/L)的女性比血清25(OH)D處于最低水平的女性患有乳腺癌的風(fēng)險降低近45%。 這為維生素D在乳腺癌的預(yù)防方面所發(fā)揮的保護(hù)性。3.3，維生素D與其他癌癥人群研究還顯示維生素D與胰腺癌、肺癌、卵巢癌、食管癌等癌癥的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。以前兩者為例，由12萬名男性和女性參與的健康專業(yè)人士追蹤研究(Health Professionals Follow-Up Study)和NursesHeal

33、th Study根據(jù)調(diào)查問卷采集到的飲食信息對受訪者的維生素D攝入量進(jìn)行估計(jì)。在長達(dá)16年的隨訪中，共有365例確診為胰腺癌。研究結(jié)果顯示，飲食中攝入了較多維生素D的受訪者與維生素D攝入量較低的人群相比，其胰腺癌發(fā)病率較低。另有兩項(xiàng)以調(diào)查問卷評分形式評估受訪者維生素D狀態(tài)的前瞻性研究指出，維生素D狀態(tài)與胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。美國學(xué)者還發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D水平高于44 nmol/L比低于44 nmol/L的非吸煙者患肺癌的風(fēng)險降低了近50。在上述維生素D相關(guān)的流行病學(xué)研究中，維生素D的攝入量和血清25(OH)D水平是維生素D狀態(tài)的主要衡量指標(biāo)。其中維生素D攝入量的評估主要是采用膳食回顧等調(diào)

34、查問卷的形式，調(diào)查問卷的設(shè)計(jì)、記錄者的主觀因素等都可能對結(jié)果的準(zhǔn)確性造成影響，相對而言，血清25(OH)D水平能更為準(zhǔn)確地反映受訪者體內(nèi)的維生素D狀態(tài)。但是血清25(OH)D采樣時間點(diǎn)的不同也可能導(dǎo)致不同的結(jié)果，說明不同的問題。例如，癌癥診斷前或診斷后測定的血清25(OH)D水平，在進(jìn)行與癌癥發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性分析時，說明的可能是因和果兩種截然不同的關(guān)系。若血清25(OH)D水平的檢測是在癌癥診斷后而非診斷前進(jìn)行，那么此時維生素D水平的低下可能是患病后機(jī)體反應(yīng)異?；蛳嚓P(guān)治療方案所致，而非癌癥發(fā)生的起因。因此，前瞻性的研究結(jié)果更能說明維生素D在癌癥預(yù)防方面的作用。另外，現(xiàn)有的大多數(shù)維生素D相關(guān)的流

35、行病學(xué)研究采用的是包括病例一對照研究和隊(duì)列研究在內(nèi)的觀察性研究方法，相關(guān)的隨機(jī)干預(yù)實(shí)驗(yàn)報(bào)道較少，更多的相關(guān)研究亟待開展。3.4, 維生素D與癌癥預(yù)后有研究顯示癌癥患者體內(nèi)的維生素D水平和預(yù)后顯著相關(guān)。Zhou等首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了具有高水平的血清維生素D和膳食維生素D攝入量的臨床早期(IA至IIB)非小細(xì)胞肺癌患者，其總生存期和無病生存期均有顯著改善。而晚期非小細(xì)胞肺癌患者體內(nèi)維生素D水平和患者的預(yù)后狀態(tài)無關(guān)，VDR基因FokI位點(diǎn)的遺傳多態(tài)性和肺癌患者預(yù)后顯著相關(guān)，但上述相關(guān)性難以排除其他混雜因素，例如體外活動等因素的影響。Goodwin等發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的乳腺癌患者，其復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險均顯著

36、增加。Vrieling等發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前乳腺癌患者的預(yù)后與治療前維生素D水平顯著相關(guān)，與治療后的血清維生素D水平則不存在相關(guān)性。然而，一項(xiàng)針對絕經(jīng)前乳腺癌患者的維生素D補(bǔ)充干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，對乳腺癌患者進(jìn)行每日400 IU的維生素D以及1 000 mg鈣的補(bǔ)充干預(yù)1年，也僅有15左右的乳腺癌患者體內(nèi)的維生素D水平上升至充足的狀態(tài)， 因此，針對腫瘤患者的維生素D干預(yù)劑量和方式有待于進(jìn)一步的探討。Ren等報(bào)道了血清維生素D水平和胃癌患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及預(yù)后狀態(tài)顯著相關(guān)，血清維生素D高水平的患者預(yù)后狀態(tài)較好。研究還揭示維生素D水平同前列腺癌患者預(yù)后顯著相關(guān)。除了實(shí)體瘤類型，維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)還和

37、淋巴瘤患者的預(yù)后、急性淋巴白血病患者的總生存期顯著相關(guān)。上述研究大多基于流行病學(xué)觀察研究結(jié)果，體內(nèi)維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)改善是否會影響腫瘤患者的預(yù)后仍有待于進(jìn)一步研究。4，維生素D與感染12最新一項(xiàng)研究證實(shí)兒童每天補(bǔ)充維生素D可減少在冬季患呼吸道感染的風(fēng)險。相關(guān)研究論文發(fā)表在Pediatrics雜志上，研究揭示血液中維生素D水平較低的兒童補(bǔ)充維生素D能降低呼吸道感染風(fēng)險。麻省總醫(yī)院（MGH）醫(yī)學(xué)博士Carlos Camargo的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，維生素D對呼吸道感染風(fēng)險有重要影響，發(fā)現(xiàn)近250名血液中維生素D低的兒童在冬季每天服用維生素D補(bǔ)充劑能使得呼吸道感染的風(fēng)險降低一半。Camargo和其他研

38、究人員的研究維生素D水平較高與導(dǎo)致呼吸道感染如感冒或流感的風(fēng)險降低相關(guān)聯(lián)，但這樣的觀察性研究并不能證明維生素能防止感染的發(fā)生。這樣的研究證據(jù)來自隨機(jī)對照試驗(yàn)，具體就是比較兩個相似的人群，要么接受或不接受干預(yù)措施如補(bǔ)充維生素D。第一個這樣的試驗(yàn)在日本學(xué)童中間開展，其結(jié)果實(shí)模棱兩可的，簡而言之就是維生素D補(bǔ)充劑能導(dǎo)致某一種類型的流感風(fēng)險降低，但并不會影響另一種類型，因此許多組織都要求進(jìn)一步開展隨機(jī)試驗(yàn)來解決上述問題。該研究設(shè)計(jì)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)表明低的維生素D和呼吸道感染有因果關(guān)系，維生素D水平低的兒童補(bǔ)充維生素D能防止一些呼吸道感染。研究人員指出，在這項(xiàng)研究中的維生素D劑量高于每日推薦劑量（每日

39、300 IU），因?yàn)槊绹t(yī)學(xué)研究所提出兒童的推薦劑量為400 IU，其他研究團(tuán)隊(duì)推薦的每日劑量高達(dá)1,000 IU。綜上所述，維生素D在多種疾病的預(yù)防與治療方面具有很好的應(yīng)用前景。它幾乎沒有爭議，并被認(rèn)為是決定人體體質(zhì)情況的重要指標(biāo)，是體內(nèi)鈣吸收的重要衡量標(biāo)準(zhǔn)，在美國維生素D的檢測是兒童和成人的常規(guī)體檢項(xiàng)目。建議從市場的角度，通過好的商業(yè)策略，研究出我們打開本土維生素D市場的方式和方法，建議如下：1.渠道資源優(yōu)勢，可利用現(xiàn)有醫(yī)院的渠道資源和經(jīng)銷商推廣維生素D檢測，尤其是我們的優(yōu)勢科室，如風(fēng)濕科、感染科等；2.市場前景廣闊，該項(xiàng)檢測適合0-99歲的群體，覆蓋人群廣泛，進(jìn)入社會體檢中心，尋求成為常

40、規(guī)體檢項(xiàng)目；3.市場競爭激烈，方法學(xué)上的優(yōu)勢不明顯，從而應(yīng)從價格上需求優(yōu)勢。參考文獻(xiàn)：1.Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol 92 (2006) 4-8.2. Mavroeidi A, ONeill F, Lee PA, Darling AL, Fraser WD, Berry JL, Lee WT, Reid DM, Lanham-New SA, Macdonald HM. Seasonal 25-hydroxyvitamin D changes in British postmenopausal women at 57 degrees N and 51 degrees N: a longitudinal study. J Steroid Biochem Mol Biol 121 (2010) 459-461.3. Macdonald HM, Mavroeidi A, Fraser WD, Darling AL, Black AJ, Aucott L, ONeill F, Hart K, Berry JL, Lanham-New SA, Reid DM. Sunlight and dietary