神經(jīng)肌肉一般生理

1、第二章,細(xì)胞膜的基本功能和神經(jīng)肌肉的一般生理特性,紹興文理學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院潘偉槐,要點(diǎn),膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn) 靜息電位和動(dòng)作電位及其形成機(jī)理 興奮的傳導(dǎo)(傳遞) 骨骼肌的超微結(jié)構(gòu)及收縮,細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu) 細(xì)胞膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)動(dòng)功能 細(xì)胞膜的跨膜信號(hào)傳導(dǎo) 神經(jīng)肌肉的興奮和興奮性 細(xì)胞生物電現(xiàn)象 骨骼肌細(xì)胞的興奮和收縮功能,細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)Fundamental structure of Cell membrane,細(xì)胞學(xué)說Cell theory,英國人Robert Hooke(1635-1703)于300多年前用放大鏡觀察軟木塞薄片，首次描述了細(xì)胞壁構(gòu)成的小室，稱為“cell,1838-1839年德國學(xué)者Schlei

2、den(施來登1804-1881)和Schwann(施旺1810-1882)創(chuàng)立“細(xì)胞學(xué)說,細(xì)胞是一切植物和動(dòng)物的結(jié)構(gòu)、功能和發(fā)生的基本單位,細(xì)胞膜Cell membrane,細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的研究 19世紀(jì)中葉，K.W.Nageli根據(jù)實(shí)驗(yàn)提出質(zhì)膜的概念,1895年E.Overton發(fā)現(xiàn)脂溶性物質(zhì)易透過細(xì)胞膜，證明細(xì)胞膜含質(zhì)膜(磷脂或膽固醇,水溶性和脂溶性物質(zhì)透過細(xì)胞膜的能力不同,1925年E.Gorter和F.Grendel首先提出了膜結(jié)構(gòu)模型，即脂雙層模型(lipid-bilayer model,親水性極性基團(tuán)(磷酸和堿基,疏水性非極性基團(tuán)(長烴鏈,Gorter Na+o Na+i7-10 所

3、有這些使膜二側(cè)帶電性不同,平衡電位(Equilibrium Potentials,假設(shè)僅一種離子（如K+ ）可通過膜擴(kuò)散產(chǎn)生的理論電位值 電位差（Potential difference） 在膜二側(cè)電荷的大小差異，也就是膜二側(cè)電位高低,電位差抵消推動(dòng)擴(kuò)散的濃度梯度，使某種離子的跨膜凈移動(dòng)為零,假如K+是僅有的一種擴(kuò)散離子，按照膜內(nèi)比膜外高20-40倍計(jì)數(shù)，電位差Ex為-75 -93mv，即K+平衡電位(K+ Equilibrium Potentials) 可達(dá)到 90 mV,南斯特平衡(Nernst Equation,靜息膜電位(RMP,Resting Membrane Potential,R

4、MP比Ek小，因?yàn)槠渌x子尤其是Na+同時(shí)能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 低速率的Na+內(nèi)流和K+外流同時(shí)進(jìn)行,膜電位 (Vm, Membrane Potential,Resting Membrane Potential(RP) - 65 mV,AP的形成,刺激引起去極化（depolarization ）到閾電位(TP,threshold Potential) 電壓門控Na+打開 (VG,Voltage gated) 內(nèi)向的電化學(xué)梯度(electrochemical gradients) 正反饋過程,電壓門控K+通道打開 外向的電化學(xué)梯度 負(fù)反饋過程 膜電位的變化就產(chǎn)生動(dòng)作電位,Hodgkin cycle 當(dāng)細(xì)

5、胞膜受到刺激后開始去極化(Depolarization)，引起Na+通道開放，鈉電導(dǎo)增加，Na+流入膜內(nèi)，使膜內(nèi)正電荷增加(去極化)，這一過程又能促進(jìn)膜Na+通道開放，進(jìn)一步加速膜去極化過程，如此循環(huán)使Na+流入膜內(nèi)的速度增加，完成膜去極化。這是一種去極化，Na+通道開放增加(鈉電導(dǎo)增加)，Na+內(nèi)流，促進(jìn)去極化的正反饋過程，也稱Hodgkin cycle,Na+擴(kuò)散增加產(chǎn)生AP 稍后K+擴(kuò)散增加,AP完成，Na+/K+泵排出Na+泵入 動(dòng)作電位具有“全或無”（All or none）現(xiàn)象 當(dāng)刺激達(dá)到閾電位時(shí)就產(chǎn)生 最大的電位變化 強(qiáng)度編碼（Coding for Intensity） 通過增加

6、的頻率編碼刺激強(qiáng)度,AP形成的相關(guān)事件,閾電位 (TP,Threshold Potential,能使膜上Na+通道突然開放的臨界膜電位值稱為閾值膜電位，簡稱閾電位 閾電位的特性是引起膜上Na+通道的激活對膜去極化的正反饋 外加刺激使膜發(fā)生去極化，當(dāng)靜息電位值減少到某個(gè)臨界值(閾電位)時(shí)，膜才會(huì)突然出現(xiàn)鋒電位上升支(Hodgkin cycle)，它已不依賴于原來刺激的強(qiáng)度,電壓門控Na+和K+通道,膜片箝(patch clamp)方法的建立為這些通道研究提供了技術(shù)上的支撐 Na+通道是膜中的內(nèi)在蛋白，中央為親水性孔道，有m門和h門,離子通道的活動(dòng) 靜息狀態(tài)resting state: m關(guān)h開

7、激活狀態(tài)active state: 全開 失活狀態(tài)inactive state: m開h關(guān) 復(fù)活Recovery: 離子通道從失活到靜息狀態(tài)的過程 未激活狀態(tài)Deactive state: m關(guān),興奮性與Na+通道活性狀態(tài)的關(guān)系 絕對不應(yīng)期與Na+通道的性狀：Na+通道失活 相對不應(yīng)期與Na+通道的性狀：部分復(fù)活 超常期的機(jī)制：Na+通道備用，膜電位與閾電位較近 低常期的機(jī)制：Na+通道備用，膜電位與閾電位較遠(yuǎn) 靜息期與Na+通道的性狀：備用(關(guān)閉,Na+通道有電壓感受器，能被去極化所激活(開放) Na+通道對離子有高度的選擇通透性，但并不是只對Na+具通透性 河豚毒素(tetrodotoxi

8、n,TTX)可選擇性地阻斷Na+通道，一個(gè)TTX分子可阻斷一個(gè)Na+通道,K+通道在去極化時(shí)也被激活，其活性緩慢增加，所以是一種延遲激活，并且隨復(fù)極化而失活，這個(gè)過程是負(fù)反饋。這種K+通道不同于膜上形成靜息電位的K+通道,K+通道可被四乙胺(tetraethyl ammonium, TEA)阻斷 普魯卡因是Na+、K+通道二類通道的共同阻斷劑,局部反應(yīng)(興奮) (Local response,細(xì)胞受閾下刺激時(shí)，少量通道開放，少量Na+內(nèi)流造成去極化和電刺激本身形成的去極化型電緊張電位疊加起來，在受刺激的局部膜上出現(xiàn)輕度的達(dá)不到閾電位水平的去極化 局部興奮的特征 電緊張性擴(kuò)布(electroto

9、nic propagation) 無 “全或無”現(xiàn)象 可以疊加或總和，時(shí)間性總和、空間性總和,局部興奮,動(dòng)作電位的鋒電位,局部反應(yīng)與AP的區(qū)別,神經(jīng)干的復(fù)合動(dòng)作電位(compound action potential,實(shí)驗(yàn)裝置,神經(jīng)屏蔽合,實(shí)驗(yàn)中所測得的雙相動(dòng)作電位常見形態(tài),不對稱： 第一相歷時(shí)短， 強(qiáng)度大 第二相歷時(shí)長， 強(qiáng)度小,結(jié)果,成因分析,神經(jīng)干復(fù)合動(dòng)作電位的多鋒現(xiàn)象,神經(jīng)干有很多種不同的神經(jīng)纖維 不同的神經(jīng)纖維數(shù)量、傳導(dǎo)興奮的速度均不同,傳導(dǎo)的一般性質(zhì),動(dòng)作電位的傳導(dǎo)Conduction of AP (local circuit theory,一個(gè)動(dòng)作電位不可能傳遍整個(gè)軸突 每個(gè)動(dòng)作

10、電位作為一個(gè)刺激，刺激其相鄰的下一個(gè)區(qū)域產(chǎn)生一個(gè)新的動(dòng)作電位（通過電壓門控通道,無髓鞘軸突的傳導(dǎo),興奮和未興奮區(qū)域膜內(nèi)、膜外均存在電位差，局部電流 內(nèi)流的Na+引起相鄰膜去極化，傳導(dǎo)動(dòng)作電位 傳導(dǎo)速度慢,有髓鞘軸突（Myelinated Axon）的傳導(dǎo),髓鞘(Myelin)能阻斷Na+和K+通過細(xì)胞膜 僅郎飛氏節(jié)(Nodes of Ranvier)部位有Na+和K+電壓門控通道，這兒能發(fā)生去極化產(chǎn)生AP 踴躍式傳導(dǎo)(Saltatory conduction,leaps) 傳導(dǎo)速度快,神經(jīng)傳導(dǎo)的一般特征,生理完整性 包括結(jié)構(gòu)和功能的完整性 絕緣性 神經(jīng)干中有許多纖維，有傳入、傳出，互相不干擾

11、雙向性和單向性 刺激纖維可雙向傳導(dǎo)，在體內(nèi)單向傳導(dǎo) 相對不易皮勞性 與突觸比較很不易皮勞 非衰減性,神經(jīng)肌肉接點(diǎn)(neuromuscular junction)的結(jié)構(gòu) 接點(diǎn)是神經(jīng)肌肉發(fā)生接觸的部位，能將神經(jīng)纖維的沖動(dòng)傳遞到肌纖維上的特殊結(jié)構(gòu) 主要結(jié)構(gòu)包括終板(或突觸)前膜、終(板)膜(突觸后膜)及突觸間隙三個(gè)部分組成,興奮的傳遞transmission of excitation,Synaptic cleft (100-500,100-500,接點(diǎn)的傳遞過程,AP傳導(dǎo)到末梢，末梢去極化引起末梢膜上Ca2+通道開放,Ca2+進(jìn)入末梢，降低軸漿的粘度，消除前膜內(nèi)的負(fù)電性，突觸小泡向前膜移動(dòng)并與前膜

12、融合，突觸小泡釋放Ach到間隙(興奮-分泌耦聯(lián)excitation-secretion coupling,Ach在間隙擴(kuò)散,Ach與終板膜上受體通道結(jié)合，通道開放，Na+、K+的通透性增加，正離子循電化學(xué)梯度流經(jīng)通道，產(chǎn)生突觸后電流，終板膜靜息電位減小，即去極化，產(chǎn)生EPP(End plate potential，終板電位,EPP超過閾電位，引發(fā)肌膜AP,間隙內(nèi)有膽堿酯酶(AchE)能很快分解Ach，使其失活，解除對受體通道的結(jié)合，保證一次沖動(dòng)使肌肉收縮一次(1:1)，同時(shí)也為下一次沖動(dòng)的傳遞作好準(zhǔn)備,傳遞過程相關(guān)因素探討,興奮-分泌耦聯(lián)(excitation-secretion coupli

13、ng) 神經(jīng)末梢的興奮從動(dòng)作電位，經(jīng)過一定的機(jī)制轉(zhuǎn)換為物質(zhì)分泌的過程 Ca2+：胞外低Ca2+濃度可阻礙Ach釋放，Mg2+對Ca2+有拮抗作用可減少Ach釋放,量子釋放(quantum release)：突觸小泡釋放Ach是以囊泡為單位(稱一個(gè)量子)釋放，每沖動(dòng)約釋放有200-300個(gè)。在神經(jīng)纖維無沖動(dòng)傳到末梢時(shí)，突觸小泡自發(fā)地隨機(jī)釋放Ach,受體通道分子 Ach的受體和通道是膜上的同一蛋白質(zhì)分子(屬N2)，由四個(gè)亞單位(、)構(gòu)成的五聚體。每個(gè)分子上有二個(gè)Ach受體位點(diǎn)，位于上 競爭性阻滯：箭毒、三碘季胺酚、-銀環(huán)蛇毒素具爭奪受體的作用，為阻斷劑，可阻滯接頭傳遞,這種通道是一種化學(xué)門控通道，

14、當(dāng)結(jié)合了Ach后即能使通道打開，打開后對Na+、K+具有相同的通透性，但膜電位的不同使對Na+、K+有不同的流量，在靜息電位水平(Vm=Vk)Na+內(nèi)流大于K+外流膜去極化，去極化后，當(dāng)Vm=VNa時(shí)，K+外流大于Na+內(nèi)流，在某一中間水平時(shí)(約-15mv)膜凈電流=0，這時(shí)的膜電位稱為逆轉(zhuǎn)電位(reversal potential,Ligand-Operated ACh Channels,終板電位(End plate potential，EPP) 在沖動(dòng)的作用下，突觸小泡釋放Ach后在終板膜上的電位降低，這種電位僅限于終板膜區(qū)，而隨傳播距離而很快衰減，不具“All or None”現(xiàn)象 在神

15、經(jīng)纖維無沖動(dòng)傳到末梢時(shí)，突觸小泡自發(fā)地隨機(jī)釋放Ach，引起終板膜電位改變，這種電位稱小終板電位(miniature endplate potential, MEPP)，但不能引發(fā)肌膜AP,乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase，AchE) Ach在傳遞沖動(dòng)后應(yīng)及時(shí)清除才能保證正常不斷傳遞，間隙內(nèi)有膽堿酯酶(AchE)能在2ms內(nèi)將其水解掉 毒扁豆堿可增強(qiáng)興奮傳遞，因?yàn)槠淇勺柚笰ch被水解(是AchE的抑制劑,AChE:失活A(yù)ch，防止持續(xù)刺激,依色林、新斯的明等使膽堿酯酶不能分解Ach，有機(jī)磷農(nóng)藥如敵百蟲、樂果、敵敵畏對該酶有抑制作用，從而引起中毒癥狀，造成肌肉攣縮。解毒藥物有

16、解磷定等，可恢復(fù)膽堿酯酶活性。尼古丁(nicotine)也有增加興奮作用 滕西隆能專一保護(hù)Ach不被膽堿酯酶水解,傳遞的特點(diǎn) 單向性傳遞 時(shí)間延擱0.5-1.0ms 易感性 易受化學(xué)物質(zhì)或其它因素的影響 易疲勞性,骨骼肌細(xì)胞的興奮和收縮Excitation and contraction of skeletal muscle Cells(SMC,肌原纖維(myofibril)與肌小節(jié)(sarcomere) 肌細(xì)胞即肌纖維內(nèi)有大量的肌原纖維 肌纖維和肌原纖維上均可見明帶和暗帶（light and Dark band,肌纖維的亞顯微結(jié)構(gòu),肌原纖維由肌絲(myofilament)構(gòu)成，肌絲分粗肌絲(

17、thick filament)和細(xì)肌絲(thin filament)，粗肌絲由肌球蛋白(myosin)、細(xì)肌絲由肌動(dòng)蛋白(actin)等構(gòu)成。肌絲規(guī)則排列可見I帶、A帶、H區(qū)、Z線等結(jié)構(gòu) 肌原纖維上相鄰二條Z線間的一段肌原纖維為一個(gè)肌小節(jié)(sarcomere)，肌小節(jié)是肌細(xì)胞的基本功能單位,肌(小)節(jié),頭具有ATP酶活性，能與肌動(dòng)蛋白結(jié)合,A myosin molecule is elongated with an enlarged head at the end,許多肌球蛋白分子構(gòu)成粗肌絲，頭暴露在外,細(xì)絲由三類蛋白構(gòu)成:肌動(dòng)蛋白(actin)、原肌球蛋白(tropomyosin)和肌鈣蛋白

18、(troponin) 7個(gè)肌動(dòng)蛋白單體分子(G actin)的長度相當(dāng)于一個(gè)原肌球蛋白分子的長度，每條原肌球蛋白分子上結(jié)合一組肌鈣蛋白 肌鈣蛋白由三個(gè)亞單位組成，TnT結(jié)合在原肌球蛋白上；TnC結(jié)合Ca2+；TnI是抑制肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白相互作用的亞單位,肌管系統(tǒng)(內(nèi)膜系統(tǒng)internal membrane system)指包繞在每一條肌原纖維周圍的膜性束管狀結(jié)構(gòu)。由來源和功能都不同的兩組獨(dú)立的系統(tǒng)所組成 橫管系統(tǒng)(transverse tubule，T管)：由肌細(xì)胞的表面膜向內(nèi)凹入形成的 縱管系統(tǒng)(longitudinal tubule，L管)：包繞在肌原纖維周圍的肌管系統(tǒng)，是肌質(zhì)網(wǎng)(sar

19、coplasmic reticulum,肌管系統(tǒng)(Sarcotubular system,L tubule,終(末)池,三聯(lián)管,T,L,AP沿膜和T管傳導(dǎo) 終末池釋放和儲(chǔ)存 Ca2,肌肉收縮的機(jī)理 Mechanisms of Contraction,肌絲滑行(Sliding Filament Theory) Huxley于1954年提出，在肌肉收縮時(shí)，肌小節(jié)的縮短是細(xì)肌絲在粗肌絲之間向粗肌絲中心主動(dòng)滑行的結(jié)果，而粗、細(xì)肌細(xì)的長度不變,肌絲滑行的過程,細(xì)肌絲肌動(dòng)蛋白上有肌球蛋白頭的結(jié)合位點(diǎn) 在肌肉舒張期，結(jié)合位點(diǎn)被原肌球蛋白覆蓋，原肌球蛋白上有肌鈣蛋白分子 Ca+結(jié)合到肌鈣蛋白上 肌鈣蛋白-原肌

20、球蛋白復(fù)合物移動(dòng) 肌動(dòng)蛋白上活化的結(jié)合位點(diǎn)暴露,Ca+結(jié)合到肌鈣蛋白(Ca+binds to troponin,橫橋是肌球蛋白頭與肌動(dòng)蛋白位點(diǎn)結(jié)合形成的 肌球蛋白頭有一個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn) 肌動(dòng)蛋白頭具ATP酶功能 橫橋的擺動(dòng)作功產(chǎn)生肌絲滑行,橫橋(cross bridges)的擺動(dòng),第一步，肌球蛋白頭結(jié)合到肌動(dòng)蛋白纖維形成橫橋 肌球蛋白分解ATP 為 ADP 和Pi ADP 和 Pi保持結(jié)合在肌球蛋白直至 頭與肌蛋白結(jié)合 Pi釋放，擺動(dòng)作功,第二步，肌球蛋白頭彎曲拉動(dòng)肌動(dòng)蛋白絲。頭消耗能量產(chǎn)生位移，這是一個(gè)作功過程（power stroke or working stroke） 橫橋作功擺動(dòng)拉動(dòng)

21、肌動(dòng)蛋白向A帶中央滑行 作功擺動(dòng)末，肌動(dòng)蛋白結(jié)合新的ATP，釋放出ADP,第三步，ATP使肌球蛋白頭脫離結(jié)合位點(diǎn) 結(jié)合新ATP，ADP釋放，引起橫橋斷開,第四步，肌球蛋白頭回位“翹起”，準(zhǔn)備結(jié)合肌動(dòng)蛋白位點(diǎn)，進(jìn)行下一次擺動(dòng) 橫橋分離準(zhǔn)備再一次結(jié)合,肌肉收縮的調(diào)節(jié)(Regulation of Contraction,調(diào)節(jié)橫橋 原肌球蛋白 肌鈣蛋白,肌肉舒張期 肌漿內(nèi)Ca+ 低 (10-7mol.L-1)，原肌球蛋白阻礙結(jié)合形成橫橋 Ca+被泵回肌質(zhì)網(wǎng)終末池(terminal cisternae)內(nèi) 肌肉舒張 Ca+在肌肉收縮中的作用 刺激: Ca+從肌質(zhì)網(wǎng)(終末池)釋放到肌漿中(10-5mol.

22、L-1). Ca+結(jié)合到肌鈣蛋白 原肌球蛋白-肌鈣蛋白構(gòu)型改變,Ca2+和原肌球蛋白質(zhì)的作用,肌肉收縮過程小結(jié),A帶 靠攏 不縮短 I帶 二相鄰肌小節(jié)A帶間的部分 長度變小 原因是細(xì)肌絲在粗肌絲間滑行 H帶 僅含粗肌絲 縮短,Sarcomere Relaxed,Sarcomere Partially Contracted,Sarcomere Completely Contracted,在同一時(shí)間僅形成50%的橫橋 異步活動(dòng) AChE分解ACh 膽堿(Choline)再利用重新合成 Ca+泵回肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi),長度-張力曲線(Length-Tension,理想的靜息長度: 產(chǎn)生最大的力 重疊少: 形成少量橫橋 無重疊: 無橫橋可形成,粗肌絲中央無突起區(qū),興奮收縮耦聯(lián) (excitation-contraction coupling,興奮收縮耦聯(lián)概念 以膜的電變化為特征的興奮過程轉(zhuǎn)化以肌絲滑行為基礎(chǔ)的收縮過程。 主要