衰老機制的研究進展

1、發(fā)育生物學(xué)（雙語課堂）姓名：王芝學(xué)號：2010212810專業(yè)：生物科學(xué)任課老師：王玉鳳衰老機制的研究進展摘要：不同物種，同一個體的不同組織和細胞，它們的衰老速度并不相同。究其原 因，遺傳與環(huán)境都能影響衰老的進程。個體的平均壽命和物種的最高壽限可以從 不同側(cè)面反映衰老的進程。目前認為平均壽命主要與環(huán)境相關(guān)，而物種最高壽限 與遺傳相關(guān)。從兩者的關(guān)系看，不良環(huán)境影響是通過對遺傳物質(zhì)或其產(chǎn)物的作用 而影響衰老的進程。從遺傳因素看，衰老并非由單一基因或單一作用所決定，而是一連串基因激活和阻抑及其通過各自產(chǎn)物相互作用的結(jié)果。DNA （特別是線粒體DNA ）并不像原先設(shè)想的那樣穩(wěn)定，目前業(yè)已證明，包括基因

2、在內(nèi)的遺傳控制體系可受內(nèi)、外環(huán)境,特別是氧自由基等損傷因素的影響，從而加速衰老的進程。關(guān)鍵詞：衰老環(huán)境遺傳 正文 衰老是多因素協(xié)同引起的生命漸趨弱化的過程 ，可引起生理功能相應(yīng)減弱、適應(yīng)能力和抵抗力下降等綜合表現(xiàn)。揭示衰老的機制，探索出高效、安全可靠的抗衰老方法,這就是衰老生物學(xué)和老年醫(yī)學(xué)研究的重要領(lǐng)域。近幾十年來，隨著各邊緣學(xué)科的飛速發(fā)展，人類對于衰老的認識也從整體動物水平推進到了細胞和分 子水平，在大量實驗證據(jù)的基礎(chǔ)上提出了許多學(xué)說，最終歸結(jié)為兩大類型： 類為環(huán)境傷害衰老研究，另一類為遺傳衰老研究。11.環(huán)境傷害理論 1.1自由基學(xué)說衰老的自由基學(xué)說最早是DenhamH arman于 19

3、55年提出來的。這種學(xué)說認為,體內(nèi)許多物質(zhì)代謝中產(chǎn)生過氧化的自由基，使機體內(nèi)的自由基處于不平衡狀態(tài)過量的自由基就會引起機體損傷，會引起不飽和脂肪酸氧化成超氧化物，形成脂褐素，氧自由基過多會破壞細胞膜及其他重要成份，使蛋白質(zhì)和酶變性，當(dāng)自由基引起的損傷積累戰(zhàn)勝了機體的修復(fù)能力，導(dǎo)致細胞分化狀態(tài)的改變、甚至喪失,從而導(dǎo)致和加速衰老。這一學(xué)說受到了很高的重視，但隨著研究的深入,自由基學(xué)說的核心衰老學(xué)說地位已經(jīng)動搖，因為這個學(xué)說有著許多的牽強之處， 也遇到了許多實驗結(jié)果造成的困惑和反駁。2-31.2線粒體學(xué)說自1989年Linnane4等提出線粒體衰老假說以來,人們越來越關(guān)注線粒體DNA（ mtDNA

4、）與衰老關(guān)系的研究。線粒體學(xué)說是近年揭示衰老機制的重要理論。線粒體是氧化磷酸化和細胞內(nèi)ATP形成的主要場所，有細胞“動力廠”之稱，在能量的釋放和轉(zhuǎn)換中起重要作用。線粒體產(chǎn)生能量的能力隨增齡而減弱，mtDNA易受氧化損傷,mtDNA氧化率高于核內(nèi)DNA,當(dāng)足夠數(shù)量的線粒體受到嚴重損傷 后，細胞的功能嚴重受損，當(dāng)器官有足夠數(shù)量的細胞受損時這個器官的功能就 會減弱。Wallaee推測,有幾種老年人常見病（2型糖尿病、帕金森氏病和阿爾采 末?。┠芘c線粒體功能減弱有關(guān)。日前許多國家實驗室已把mtDNA的損傷和抗損 傷作為抗衰老藥物的重要指標(biāo)。51.3免疫功能退化學(xué)說在正常情況下，機體的免疫系統(tǒng)不會與自身

5、的組織成分發(fā)生免疫反應(yīng)，但機體在許多因素影響下，免疫系統(tǒng)把自身的某些組織當(dāng)作抗原而發(fā)生免疫性反應(yīng)。這種現(xiàn)象對正常機體的細胞、組織和器官產(chǎn)生許多有害的影響，使機體產(chǎn)生自身 免疫性疾病，從而加速機體的衰老與死亡。隨著年齡的增加，機體免疫系統(tǒng)功能 下降，如T淋巴細胞功能下降，導(dǎo)致機體對疾病的抵抗力減弱，而且免疫系統(tǒng) 的可靠性也下降。而人老胸腺退化，胸腺素分泌減少，故免疫機能下降，導(dǎo)致老 年自身免疫增加，產(chǎn)生的抗體不分敵我，破壞自身的細胞，這也是衰老的原因 之一。61.4內(nèi)分泌功能減退學(xué)說胸腺和性腺功能減退與衰老進程是平行的，芬奇認為腦是內(nèi)分泌引起衰老的中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，即丘腦下部與垂體組成的體系，

6、對全身內(nèi)分泌有重要作用。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能降低與機體衰老有密切關(guān)系，隨著年齡的增加，機體靶組織對某些激素或活性物質(zhì)的反應(yīng)性發(fā)生改變或明顯降低（如受體表達的的降低）。內(nèi)分泌系統(tǒng)合成功能以及分泌、調(diào)節(jié)功能等都發(fā)生某些衰老性改變，這些 因素促使機體整個內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的紊亂和減退，從而加速了機體衰老過程。其 中，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響尤為突出。6-71.5糖基化衰老學(xué)說糖基化衰老學(xué)說是作為分子水平的又一個重要的衰老學(xué)說，可稱之為美拉德反應(yīng)衰老學(xué)說8,在20世紀80年代走進了老年醫(yī)學(xué)的實驗室,該學(xué)說指出：糖基化造成的蛋白質(zhì)的交聯(lián)損傷是衰老的主要原因，由此造成結(jié)構(gòu)蛋白的硬化和功能酶如抗氧化酶和DNA修復(fù)酶

7、等的損傷，還會造成能量供應(yīng)的減少，代謝功 能的降低，平衡機能的失調(diào)等等老化過程。糖基化造成的蛋白質(zhì)的交聯(lián)硬化、 逐 漸變性是造成血管、腎臟、肺葉和關(guān)節(jié)提前老化的關(guān)鍵因素。氧化和糖基化既互 相獨立,又互相聯(lián)系,所以Kristal和丫1在1992年提出了自由基氧化糖基化衰老 學(xué)說。9這個結(jié)果使得某些氧化和糖基化衰老學(xué)說單獨無法解釋的現(xiàn)象得到了 很好的解答。1.6交聯(lián)學(xué)說交聯(lián)學(xué)說是比約克斯坦提出的。認為體內(nèi)甲醛、自由基等物質(zhì)可以引起體內(nèi)是生 物大分子膠原纖維、彈性纖維的交聯(lián)導(dǎo)致衰老，還有蛋白質(zhì)(包括酶)和DNA的 交聯(lián)也導(dǎo)致衰老。DNA雙鏈的交聯(lián)可在DNA解鏈時形成/ YC形結(jié)構(gòu),使轉(zhuǎn)錄不能順利進行

8、。膠原纖維間的交聯(lián)可使纖維結(jié)締組織在正常交聯(lián)的基礎(chǔ)上過度交聯(lián) 從而使對小分子物質(zhì)的通透性降低，可能與結(jié)締組織變性有關(guān)，從而影響了結(jié) 締組織的張力及韌性。普遍表現(xiàn)為：組織失水、皮膚發(fā)皺、骨骼變脆、眼球水晶 體物理性質(zhì)改變，還有動脈硬化等等。故這種交聯(lián)可能引起各種不良后果而導(dǎo)致 衰老，其與衰老的確切關(guān)系尚待進一步證實。1.7羰基毒化衰老學(xué)說在20世紀90年代,留學(xué)瑞典的中國學(xué)者Yin和Brunk教授根據(jù)老年色素逐步形 成的生物化學(xué)過程的研究，提出了羰基毒化衰老學(xué)說，該學(xué)說主要認為從非 酶基化、脂質(zhì)過氧化以及氨基酸的代謝和損傷性生化副反應(yīng)過程中產(chǎn)生的活性羰 基化合物與蛋白質(zhì)氨基酸殘基的羰-氨交聯(lián)反應(yīng)

9、是生物體內(nèi)典型的和最重要的 老化過程，造成體內(nèi)脂褐素的逐漸聚積、多種蛋白質(zhì)的氧化糖基化應(yīng)激，并最終 導(dǎo)致機體衰老。自由基和氧化造成的早期傷害大部分容易被生物體辨認、吞噬、 降解、去棄或修復(fù)，而羰-氨反應(yīng)產(chǎn)生的后果，尤其是組織結(jié)構(gòu)的老化往往難于 修復(fù)，不易逆轉(zhuǎn)，隨年聚積。羰基毒化衰老學(xué)說與自由基衰老學(xué)說、 非酶糖基化 衰老學(xué)說密切相關(guān)，正在引起人們對衰老本質(zhì)的新思考。羰基毒化與衰老已成為21世紀衰老理論和應(yīng)用研究的一個重要的突破點。10-11衰老機理研究正走進一個燦爛的新紀元。1.8生活速率理論生活速率理論認為生物個體壽命由以下兩個因素決定:(1)能量利用速率，即代謝率；（2）生命過程中所需的能

10、量總和，即代謝潛力。18在時間上延長的壽命和代 謝潛力應(yīng)該在實驗中分別測量。例如，限制家蠅的飛行活動或降低家蠅的生活密 度可延長家蠅的壽命，然而氧氣的消耗以及代謝潛力在這些家蠅中并沒有改變。19又如,某些降低代謝率的措施,如X射線、攝入溴化物、攝入銅鋅過氧化物酶抑制劑等，實際上是有害的，卻能在時間上延長壽命，但與此同時，生物體的 代謝潛力也下降了。因此無視代謝潛力的下降而把時間上壽命的延長解釋為衰老 的延緩是不適當(dāng)?shù)摹?.9生殖與老化維持體細胞的正常功能和繁殖后代都需要能量和物質(zhì)的投入,二者之間相互競爭。而長壽則是二者之間的最佳妥協(xié)方式。 在果蠅中，產(chǎn)卵晚，生殖能力低的果 蠅長壽。在對英國貴族

11、的研究中（最大可能地排除經(jīng)濟水平不同所造成的干擾） 顯示,生育孩子少，生育第一個孩子晚的婦女長壽。201.10氧化應(yīng)激假設(shè)以上討論的衰老的原因都是生物體內(nèi)在的原因，而一些研究認為，環(huán)境的因素與衰老的關(guān)系同樣不可忽視。環(huán)境包括生物體外部的環(huán)境和生物體內(nèi)部的環(huán)境氧化應(yīng)激假設(shè)即是從環(huán)境因素對衰老的影響的角度提出的。氧化應(yīng)激假設(shè)認為與衰老相關(guān)的生理功能的衰減是由分子的氧化破壞造成的，如果不減輕相應(yīng)的氧化破壞，衰老的速率就不會減慢。一些相關(guān)的 證據(jù)支持這一假設(shè)，例如，生物大分子的氧化破壞隨年齡的增長而增加，并與 生物體的平均壽命相關(guān)。其中自由基和活性氧中間體 （ROS）在生物大分子的氧化中起著重要的作用

12、.19然而,氧化應(yīng)激和衰老間的直接關(guān)系并未建立。2.遺傳衰老理論 2.1衰老基因?qū)W說衰老基因?qū)W說是基于遺傳學(xué)說而研究的。 這種學(xué)說認為各種生物的自然壽命是由 各自的遺傳基因所決定的,遺傳基因中可能有一種特定的衰老基因，專門控制衰 老進程。生物成年后，基因組內(nèi)衰老基因開放，其表達產(chǎn)物或可特異地決定生物 的壽命和衰老進程。在利用動物模型研究衰老機制中己發(fā)現(xiàn)了許多與衰老相關(guān)基 因，并且研究了與衰老有關(guān)的增殖基因、衰老基因、長壽基因和凋亡基因等。122. 2 DNA損傷積累學(xué)說細胞中的DNA在內(nèi)環(huán)境（如自由基）和外環(huán)境（如自然環(huán)境中的紫外線、化學(xué)物質(zhì)等）損傷因素的作用下，會受損而導(dǎo)致DNA鏈斷裂，使親

13、代和子代間遺傳信息的傳遞發(fā)生錯誤。但細胞借助于一整套DN/修復(fù)系統(tǒng),不斷地糾正復(fù)制錯誤，修補斷裂的DNAS,使遺傳信息能準(zhǔn)確地從親代傳至子代。這種修復(fù)能力隨著分裂次數(shù)的增多而降低，從而導(dǎo)致?lián)p傷積累，引起基因變異和表達異常，最終使生物衰老。Bohr等認為,免疫系統(tǒng)負責(zé)對機體進行整體水平的監(jiān)管,而DNA損傷的修復(fù)能力則負責(zé)對機體進行DNAK平的監(jiān)管。因此，增強DNA損傷的修復(fù)能力,不僅關(guān)系到延緩衰老，而且將成為許多疾病的防治手段。這一領(lǐng)域的研究已成為熱點，且已有人將此作為衰老的生物學(xué)年齡標(biāo)志之一。132. 3細胞凋亡學(xué)說細胞凋亡即程序化細胞死亡是機體衰老過程中具體到細胞水平的體現(xiàn)，與衰老密切相關(guān)。

14、細胞凋亡以兩種形式對衰老起作用：一是清除己經(jīng)受損的和功能障礙的細胞（如肝細胞、成纖維細胞），被纖維組織替代，繼續(xù)保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；一是清除不能再生的細胞（如心肌細胞），它們不能被替代，導(dǎo)致病理改變。通過以上機制，細胞凋亡的結(jié)果使體細胞特別是具有重要功能的細胞數(shù)量減少，造成其所組成的重要器官老年性進行性病理過程。 問題是衰老過程中細胞凋亡是如何被啟動和調(diào)控的？自由基以及輻射、有害物質(zhì)、DNA突變各種病理性刺激都可激發(fā)細胞凋亡的啟動，但這些因素啟動細胞凋亡的具體分子機制尚有待進一步研究。14-152. 4端粒學(xué)說1990年H arley 提出較為完備的端粒-端粒酶假說,認為正常細胞的端?？s短到一定程

15、度時，會啟動終止細胞分裂的信號，使細胞進入第一死亡期M1,并退出細胞周期而老化。該學(xué)說的主要內(nèi)容包括：1）生殖系細胞中含有端粒酶，端粒長度保持穩(wěn)定；2）正常體細胞不含端粒酶，端粒隨細胞分裂逐漸縮短；3）病毒癌基因使細胞壽命延長；4）端粒繼續(xù)縮短，細胞進入危機期，大多數(shù)細胞慢慢死亡，少數(shù)細胞渡過危機期后，因端粒酶被活化而選擇存活，獲得不死性，端粒長度保持穩(wěn)定。位于染色體端部的染色粒（端粒）的長度與衰老和壽命密切相關(guān)16 02.5端粒酶與細胞衰老端粒酶又稱端粒末端轉(zhuǎn)移酶，是一種反轉(zhuǎn)錄酶，由RNA成分、催化亞單位和端粒 酶相關(guān)蛋白三個亞單位組成。近期研究表明，催化亞單位是端粒酶活性所必需的, 是RN

16、A依賴的DNA聚合酶，其自身攜帶模板。端粒酶的主要功能有：通過自身 的RNA模板，催化亞單位和輔助蛋白將端粒DNA添加到染色體末端。維持和平 衡端粒序列長度。修復(fù)斷裂的染色體末端。斷裂的染色體末端即使沒有完整的 端粒重復(fù)序列存在，但富含 G T的DNA存在，也能被端粒酶作為引物DNA而復(fù)制，以維持基因組遺傳的穩(wěn)定性。172. 6體細胞突變學(xué)說該學(xué)說認為突變引起的細胞形態(tài)變化及功能失調(diào)或喪失是人體衰老的重要原因。二倍體細胞中兩條染色體上等位基因都被某些突變因素擊中時，子代細胞會很快發(fā)生形態(tài)、功能的改變，甚至死亡。由此可見，二倍體細胞的衰老性改變?nèi)Q 于這種等位基因被擊中的比率以及所造成缺陷的水平

17、。總結(jié) 人體衰老過程是人體內(nèi)部環(huán)境各因素間、 人體與外環(huán)境各因素間在生命活動的過 程中不斷相互作用、相互影響的綜合性結(jié)果，衰老的原因是多方面的，衰老的機 理也是極為復(fù)雜的。到目前為止，有關(guān)衰老的機理的理論還有很多，如中毒學(xué) 說、傷害學(xué)說、生物鐘學(xué)說、微量元素衰老學(xué)說等等，都有其一定的實驗基礎(chǔ)，但 都是從一個側(cè)面來解釋衰老這一復(fù)雜現(xiàn)象，都有其局限性，還沒有哪個理論可以 全面地解釋衰老的全過程。關(guān)于衰老機理的研究現(xiàn)在仍然是非?；钴S的領(lǐng)域,并 將受到越來越足夠的重視，因為它對于延緩衰老，保持人體健康長壽有著極為 重要的意義。參考文獻1 梅慧生.人體衰老與延緩衰老研究進展-主要衰老學(xué)說介紹及評價J.解

18、放軍保健醫(yī)學(xué)雜志,2003, 5( 3) : 182- 1842 王鋒青，陳秉初.生物衰老機理研究進展J . 生物學(xué)教學(xué)，2004, 29( 2) : 4- 73 印大中，劉希彬.自由基傷害衰老理論的嚴重缺陷J. 中國老 年學(xué)雜志，2003, 3( 2) : 123- 1264 吳小晶，吳麗娟，李曉東，等.線粒體DNA定量分析與衰老關(guān)系初探J.中國老年學(xué)雜志，1999, 5: 315- 3175 張文紀.衰老與抗衰老的現(xiàn)代認識J.高等函授學(xué)報(自然科 學(xué)版)，2002, 15( 6) : 1- 66 楊婷，張沖，陳清軒.衰老機制研究進展J. 中國生物工程雜 志,2005, 25( 3) : 6

19、- 117 杜炎.衰老學(xué)說八種J. 醫(yī)衛(wèi)論壇,1999, 12: 298 CERAMI. A. H yp oth esis glucos e as a mediat or of an ing J . JAm Geriat r S oc, 1985, 33: 626- 6349 Krisl al BS, Yn BP. An emerg ing syn ergist ic indu ct ion of aging by f ree radicals an d Maill ard react ions J . J Gero nt ol, 1992, 47(4):107-11410 印大中.衰老研究的新紀元J .生命科學(xué)研究，2004, 4 ( 2 ):95- 10111 BAYNES JW, T HOR PE S R. Rol e of oxidat ive st ress in diab et ic compi icat ions : a new persp ect ive on an old p aradigm J . Diabet es, 1999, 48: 1-