衰老機(jī)制的研究進(jìn)展

1、發(fā)育生物學(xué)（雙語(yǔ)課堂）姓名：王芝學(xué)號(hào)：2010212810專業(yè)：生物科學(xué)任課老師：王玉鳳衰老機(jī)制的研究進(jìn)展摘要：不同物種，同一個(gè)體的不同組織和細(xì)胞，它們的衰老速度并不相同。究其原 因，遺傳與環(huán)境都能影響衰老的進(jìn)程。個(gè)體的平均壽命和物種的最高壽限可以從 不同側(cè)面反映衰老的進(jìn)程。目前認(rèn)為平均壽命主要與環(huán)境相關(guān)，而物種最高壽限 與遺傳相關(guān)。從兩者的關(guān)系看，不良環(huán)境影響是通過(guò)對(duì)遺傳物質(zhì)或其產(chǎn)物的作用 而影響衰老的進(jìn)程。從遺傳因素看，衰老并非由單一基因或單一作用所決定，而是一連串基因激活和阻抑及其通過(guò)各自產(chǎn)物相互作用的結(jié)果。DNA （特別是線粒體DNA ）并不像原先設(shè)想的那樣穩(wěn)定，目前業(yè)已證明，包括基因

2、在內(nèi)的遺傳控制體系可受內(nèi)、外環(huán)境,特別是氧自由基等損傷因素的影響，從而加速衰老的進(jìn)程。關(guān)鍵詞：衰老環(huán)境遺傳 正文 衰老是多因素協(xié)同引起的生命漸趨弱化的過(guò)程 ，可引起生理功能相應(yīng)減弱、適應(yīng)能力和抵抗力下降等綜合表現(xiàn)。揭示衰老的機(jī)制，探索出高效、安全可靠的抗衰老方法,這就是衰老生物學(xué)和老年醫(yī)學(xué)研究的重要領(lǐng)域。近幾十年來(lái)，隨著各邊緣學(xué)科的飛速發(fā)展，人類對(duì)于衰老的認(rèn)識(shí)也從整體動(dòng)物水平推進(jìn)到了細(xì)胞和分 子水平，在大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)的基礎(chǔ)上提出了許多學(xué)說(shuō)，最終歸結(jié)為兩大類型： 類為環(huán)境傷害衰老研究，另一類為遺傳衰老研究。11.環(huán)境傷害理論 1.1自由基學(xué)說(shuō)衰老的自由基學(xué)說(shuō)最早是DenhamH arman于 19

3、55年提出來(lái)的。這種學(xué)說(shuō)認(rèn)為,體內(nèi)許多物質(zhì)代謝中產(chǎn)生過(guò)氧化的自由基，使機(jī)體內(nèi)的自由基處于不平衡狀態(tài)過(guò)量的自由基就會(huì)引起機(jī)體損傷，會(huì)引起不飽和脂肪酸氧化成超氧化物，形成脂褐素，氧自由基過(guò)多會(huì)破壞細(xì)胞膜及其他重要成份，使蛋白質(zhì)和酶變性，當(dāng)自由基引起的損傷積累戰(zhàn)勝了機(jī)體的修復(fù)能力，導(dǎo)致細(xì)胞分化狀態(tài)的改變、甚至喪失,從而導(dǎo)致和加速衰老。這一學(xué)說(shuō)受到了很高的重視，但隨著研究的深入,自由基學(xué)說(shuō)的核心衰老學(xué)說(shuō)地位已經(jīng)動(dòng)搖，因?yàn)檫@個(gè)學(xué)說(shuō)有著許多的牽強(qiáng)之處， 也遇到了許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成的困惑和反駁。2-31.2線粒體學(xué)說(shuō)自1989年Linnane4等提出線粒體衰老假說(shuō)以來(lái),人們?cè)絹?lái)越關(guān)注線粒體DNA（ mtDNA

4、）與衰老關(guān)系的研究。線粒體學(xué)說(shuō)是近年揭示衰老機(jī)制的重要理論。線粒體是氧化磷酸化和細(xì)胞內(nèi)ATP形成的主要場(chǎng)所，有細(xì)胞“動(dòng)力廠”之稱，在能量的釋放和轉(zhuǎn)換中起重要作用。線粒體產(chǎn)生能量的能力隨增齡而減弱，mtDNA易受氧化損傷,mtDNA氧化率高于核內(nèi)DNA,當(dāng)足夠數(shù)量的線粒體受到嚴(yán)重?fù)p傷 后，細(xì)胞的功能嚴(yán)重受損，當(dāng)器官有足夠數(shù)量的細(xì)胞受損時(shí)這個(gè)器官的功能就 會(huì)減弱。Wallaee推測(cè),有幾種老年人常見病（2型糖尿病、帕金森氏病和阿爾采 末?。┠芘c線粒體功能減弱有關(guān)。日前許多國(guó)家實(shí)驗(yàn)室已把mtDNA的損傷和抗損 傷作為抗衰老藥物的重要指標(biāo)。51.3免疫功能退化學(xué)說(shuō)在正常情況下，機(jī)體的免疫系統(tǒng)不會(huì)與自身

5、的組織成分發(fā)生免疫反應(yīng)，但機(jī)體在許多因素影響下，免疫系統(tǒng)把自身的某些組織當(dāng)作抗原而發(fā)生免疫性反應(yīng)。這種現(xiàn)象對(duì)正常機(jī)體的細(xì)胞、組織和器官產(chǎn)生許多有害的影響，使機(jī)體產(chǎn)生自身 免疫性疾病，從而加速機(jī)體的衰老與死亡。隨著年齡的增加，機(jī)體免疫系統(tǒng)功能 下降，如T淋巴細(xì)胞功能下降，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)疾病的抵抗力減弱，而且免疫系統(tǒng) 的可靠性也下降。而人老胸腺退化，胸腺素分泌減少，故免疫機(jī)能下降，導(dǎo)致老 年自身免疫增加，產(chǎn)生的抗體不分?jǐn)澄遥茐淖陨淼募?xì)胞，這也是衰老的原因 之一。61.4內(nèi)分泌功能減退學(xué)說(shuō)胸腺和性腺功能減退與衰老進(jìn)程是平行的，芬奇認(rèn)為腦是內(nèi)分泌引起衰老的中樞神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，即丘腦下部與垂體組成的體系，

6、對(duì)全身內(nèi)分泌有重要作用。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能降低與機(jī)體衰老有密切關(guān)系，隨著年齡的增加，機(jī)體靶組織對(duì)某些激素或活性物質(zhì)的反應(yīng)性發(fā)生改變或明顯降低（如受體表達(dá)的的降低）。內(nèi)分泌系統(tǒng)合成功能以及分泌、調(diào)節(jié)功能等都發(fā)生某些衰老性改變，這些 因素促使機(jī)體整個(gè)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的紊亂和減退，從而加速了機(jī)體衰老過(guò)程。其 中，神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響尤為突出。6-71.5糖基化衰老學(xué)說(shuō)糖基化衰老學(xué)說(shuō)是作為分子水平的又一個(gè)重要的衰老學(xué)說(shuō)，可稱之為美拉德反應(yīng)衰老學(xué)說(shuō)8,在20世紀(jì)80年代走進(jìn)了老年醫(yī)學(xué)的實(shí)驗(yàn)室,該學(xué)說(shuō)指出：糖基化造成的蛋白質(zhì)的交聯(lián)損傷是衰老的主要原因，由此造成結(jié)構(gòu)蛋白的硬化和功能酶如抗氧化酶和DNA修復(fù)酶

7、等的損傷，還會(huì)造成能量供應(yīng)的減少，代謝功 能的降低，平衡機(jī)能的失調(diào)等等老化過(guò)程。糖基化造成的蛋白質(zhì)的交聯(lián)硬化、 逐 漸變性是造成血管、腎臟、肺葉和關(guān)節(jié)提前老化的關(guān)鍵因素。氧化和糖基化既互 相獨(dú)立,又互相聯(lián)系,所以Kristal和丫1在1992年提出了自由基氧化糖基化衰老 學(xué)說(shuō)。9這個(gè)結(jié)果使得某些氧化和糖基化衰老學(xué)說(shuō)單獨(dú)無(wú)法解釋的現(xiàn)象得到了 很好的解答。1.6交聯(lián)學(xué)說(shuō)交聯(lián)學(xué)說(shuō)是比約克斯坦提出的。認(rèn)為體內(nèi)甲醛、自由基等物質(zhì)可以引起體內(nèi)是生 物大分子膠原纖維、彈性纖維的交聯(lián)導(dǎo)致衰老，還有蛋白質(zhì)(包括酶)和DNA的 交聯(lián)也導(dǎo)致衰老。DNA雙鏈的交聯(lián)可在DNA解鏈時(shí)形成/ YC形結(jié)構(gòu),使轉(zhuǎn)錄不能順利進(jìn)行

8、。膠原纖維間的交聯(lián)可使纖維結(jié)締組織在正常交聯(lián)的基礎(chǔ)上過(guò)度交聯(lián) 從而使對(duì)小分子物質(zhì)的通透性降低，可能與結(jié)締組織變性有關(guān)，從而影響了結(jié) 締組織的張力及韌性。普遍表現(xiàn)為：組織失水、皮膚發(fā)皺、骨骼變脆、眼球水晶 體物理性質(zhì)改變，還有動(dòng)脈硬化等等。故這種交聯(lián)可能引起各種不良后果而導(dǎo)致 衰老，其與衰老的確切關(guān)系尚待進(jìn)一步證實(shí)。1.7羰基毒化衰老學(xué)說(shuō)在20世紀(jì)90年代,留學(xué)瑞典的中國(guó)學(xué)者Yin和Brunk教授根據(jù)老年色素逐步形 成的生物化學(xué)過(guò)程的研究，提出了羰基毒化衰老學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)主要認(rèn)為從非 酶基化、脂質(zhì)過(guò)氧化以及氨基酸的代謝和損傷性生化副反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的活性羰 基化合物與蛋白質(zhì)氨基酸殘基的羰-氨交聯(lián)反應(yīng)

9、是生物體內(nèi)典型的和最重要的 老化過(guò)程，造成體內(nèi)脂褐素的逐漸聚積、多種蛋白質(zhì)的氧化糖基化應(yīng)激，并最終 導(dǎo)致機(jī)體衰老。自由基和氧化造成的早期傷害大部分容易被生物體辨認(rèn)、吞噬、 降解、去棄或修復(fù)，而羰-氨反應(yīng)產(chǎn)生的后果，尤其是組織結(jié)構(gòu)的老化往往難于 修復(fù)，不易逆轉(zhuǎn)，隨年聚積。羰基毒化衰老學(xué)說(shuō)與自由基衰老學(xué)說(shuō)、 非酶糖基化 衰老學(xué)說(shuō)密切相關(guān)，正在引起人們對(duì)衰老本質(zhì)的新思考。羰基毒化與衰老已成為21世紀(jì)衰老理論和應(yīng)用研究的一個(gè)重要的突破點(diǎn)。10-11衰老機(jī)理研究正走進(jìn)一個(gè)燦爛的新紀(jì)元。1.8生活速率理論生活速率理論認(rèn)為生物個(gè)體壽命由以下兩個(gè)因素決定:(1)能量利用速率，即代謝率；（2）生命過(guò)程中所需的能

10、量總和，即代謝潛力。18在時(shí)間上延長(zhǎng)的壽命和代 謝潛力應(yīng)該在實(shí)驗(yàn)中分別測(cè)量。例如，限制家蠅的飛行活動(dòng)或降低家蠅的生活密 度可延長(zhǎng)家蠅的壽命，然而氧氣的消耗以及代謝潛力在這些家蠅中并沒(méi)有改變。19又如,某些降低代謝率的措施,如X射線、攝入溴化物、攝入銅鋅過(guò)氧化物酶抑制劑等，實(shí)際上是有害的，卻能在時(shí)間上延長(zhǎng)壽命，但與此同時(shí)，生物體的 代謝潛力也下降了。因此無(wú)視代謝潛力的下降而把時(shí)間上壽命的延長(zhǎng)解釋為衰老 的延緩是不適當(dāng)?shù)摹?.9生殖與老化維持體細(xì)胞的正常功能和繁殖后代都需要能量和物質(zhì)的投入,二者之間相互競(jìng)爭(zhēng)。而長(zhǎng)壽則是二者之間的最佳妥協(xié)方式。 在果蠅中，產(chǎn)卵晚，生殖能力低的果 蠅長(zhǎng)壽。在對(duì)英國(guó)貴族

11、的研究中（最大可能地排除經(jīng)濟(jì)水平不同所造成的干擾） 顯示,生育孩子少，生育第一個(gè)孩子晚的婦女長(zhǎng)壽。201.10氧化應(yīng)激假設(shè)以上討論的衰老的原因都是生物體內(nèi)在的原因，而一些研究認(rèn)為，環(huán)境的因素與衰老的關(guān)系同樣不可忽視。環(huán)境包括生物體外部的環(huán)境和生物體內(nèi)部的環(huán)境氧化應(yīng)激假設(shè)即是從環(huán)境因素對(duì)衰老的影響的角度提出的。氧化應(yīng)激假設(shè)認(rèn)為與衰老相關(guān)的生理功能的衰減是由分子的氧化破壞造成的，如果不減輕相應(yīng)的氧化破壞，衰老的速率就不會(huì)減慢。一些相關(guān)的 證據(jù)支持這一假設(shè)，例如，生物大分子的氧化破壞隨年齡的增長(zhǎng)而增加，并與 生物體的平均壽命相關(guān)。其中自由基和活性氧中間體 （ROS）在生物大分子的氧化中起著重要的作用

12、.19然而,氧化應(yīng)激和衰老間的直接關(guān)系并未建立。2.遺傳衰老理論 2.1衰老基因?qū)W說(shuō)衰老基因?qū)W說(shuō)是基于遺傳學(xué)說(shuō)而研究的。 這種學(xué)說(shuō)認(rèn)為各種生物的自然壽命是由 各自的遺傳基因所決定的,遺傳基因中可能有一種特定的衰老基因，專門控制衰 老進(jìn)程。生物成年后，基因組內(nèi)衰老基因開放，其表達(dá)產(chǎn)物或可特異地決定生物 的壽命和衰老進(jìn)程。在利用動(dòng)物模型研究衰老機(jī)制中己發(fā)現(xiàn)了許多與衰老相關(guān)基 因，并且研究了與衰老有關(guān)的增殖基因、衰老基因、長(zhǎng)壽基因和凋亡基因等。122. 2 DNA損傷積累學(xué)說(shuō)細(xì)胞中的DNA在內(nèi)環(huán)境（如自由基）和外環(huán)境（如自然環(huán)境中的紫外線、化學(xué)物質(zhì)等）損傷因素的作用下，會(huì)受損而導(dǎo)致DNA鏈斷裂，使親

13、代和子代間遺傳信息的傳遞發(fā)生錯(cuò)誤。但細(xì)胞借助于一整套DN/修復(fù)系統(tǒng),不斷地糾正復(fù)制錯(cuò)誤，修補(bǔ)斷裂的DNAS,使遺傳信息能準(zhǔn)確地從親代傳至子代。這種修復(fù)能力隨著分裂次數(shù)的增多而降低，從而導(dǎo)致?lián)p傷積累，引起基因變異和表達(dá)異常，最終使生物衰老。Bohr等認(rèn)為,免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)對(duì)機(jī)體進(jìn)行整體水平的監(jiān)管,而DNA損傷的修復(fù)能力則負(fù)責(zé)對(duì)機(jī)體進(jìn)行DNAK平的監(jiān)管。因此，增強(qiáng)DNA損傷的修復(fù)能力,不僅關(guān)系到延緩衰老，而且將成為許多疾病的防治手段。這一領(lǐng)域的研究已成為熱點(diǎn)，且已有人將此作為衰老的生物學(xué)年齡標(biāo)志之一。132. 3細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)細(xì)胞凋亡即程序化細(xì)胞死亡是機(jī)體衰老過(guò)程中具體到細(xì)胞水平的體現(xiàn)，與衰老密切相關(guān)。

14、細(xì)胞凋亡以兩種形式對(duì)衰老起作用：一是清除己經(jīng)受損的和功能障礙的細(xì)胞（如肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞），被纖維組織替代，繼續(xù)保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定；一是清除不能再生的細(xì)胞（如心肌細(xì)胞），它們不能被替代，導(dǎo)致病理改變。通過(guò)以上機(jī)制，細(xì)胞凋亡的結(jié)果使體細(xì)胞特別是具有重要功能的細(xì)胞數(shù)量減少，造成其所組成的重要器官老年性進(jìn)行性病理過(guò)程。 問(wèn)題是衰老過(guò)程中細(xì)胞凋亡是如何被啟動(dòng)和調(diào)控的？自由基以及輻射、有害物質(zhì)、DNA突變各種病理性刺激都可激發(fā)細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)，但這些因素啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的具體分子機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。14-152. 4端粒學(xué)說(shuō)1990年H arley 提出較為完備的端粒-端粒酶假說(shuō),認(rèn)為正常細(xì)胞的端粒縮短到一定程

15、度時(shí)，會(huì)啟動(dòng)終止細(xì)胞分裂的信號(hào)，使細(xì)胞進(jìn)入第一死亡期M1,并退出細(xì)胞周期而老化。該學(xué)說(shuō)的主要內(nèi)容包括：1）生殖系細(xì)胞中含有端粒酶，端粒長(zhǎng)度保持穩(wěn)定；2）正常體細(xì)胞不含端粒酶，端粒隨細(xì)胞分裂逐漸縮短；3）病毒癌基因使細(xì)胞壽命延長(zhǎng)；4）端粒繼續(xù)縮短，細(xì)胞進(jìn)入危機(jī)期，大多數(shù)細(xì)胞慢慢死亡，少數(shù)細(xì)胞渡過(guò)危機(jī)期后，因端粒酶被活化而選擇存活，獲得不死性，端粒長(zhǎng)度保持穩(wěn)定。位于染色體端部的染色粒（端粒）的長(zhǎng)度與衰老和壽命密切相關(guān)16 02.5端粒酶與細(xì)胞衰老端粒酶又稱端粒末端轉(zhuǎn)移酶，是一種反轉(zhuǎn)錄酶，由RNA成分、催化亞單位和端粒 酶相關(guān)蛋白三個(gè)亞單位組成。近期研究表明，催化亞單位是端粒酶活性所必需的, 是RN

16、A依賴的DNA聚合酶，其自身攜帶模板。端粒酶的主要功能有：通過(guò)自身 的RNA模板，催化亞單位和輔助蛋白將端粒DNA添加到染色體末端。維持和平 衡端粒序列長(zhǎng)度。修復(fù)斷裂的染色體末端。斷裂的染色體末端即使沒(méi)有完整的 端粒重復(fù)序列存在，但富含 G T的DNA存在，也能被端粒酶作為引物DNA而復(fù)制，以維持基因組遺傳的穩(wěn)定性。172. 6體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)該學(xué)說(shuō)認(rèn)為突變引起的細(xì)胞形態(tài)變化及功能失調(diào)或喪失是人體衰老的重要原因。二倍體細(xì)胞中兩條染色體上等位基因都被某些突變因素?fù)糁袝r(shí)，子代細(xì)胞會(huì)很快發(fā)生形態(tài)、功能的改變，甚至死亡。由此可見，二倍體細(xì)胞的衰老性改變?nèi)Q 于這種等位基因被擊中的比率以及所造成缺陷的水平

17、?？偨Y(jié) 人體衰老過(guò)程是人體內(nèi)部環(huán)境各因素間、 人體與外環(huán)境各因素間在生命活動(dòng)的過(guò) 程中不斷相互作用、相互影響的綜合性結(jié)果，衰老的原因是多方面的，衰老的機(jī) 理也是極為復(fù)雜的。到目前為止，有關(guān)衰老的機(jī)理的理論還有很多，如中毒學(xué) 說(shuō)、傷害學(xué)說(shuō)、生物鐘學(xué)說(shuō)、微量元素衰老學(xué)說(shuō)等等，都有其一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，但 都是從一個(gè)側(cè)面來(lái)解釋衰老這一復(fù)雜現(xiàn)象，都有其局限性，還沒(méi)有哪個(gè)理論可以 全面地解釋衰老的全過(guò)程。關(guān)于衰老機(jī)理的研究現(xiàn)在仍然是非常活躍的領(lǐng)域,并 將受到越來(lái)越足夠的重視，因?yàn)樗鼘?duì)于延緩衰老，保持人體健康長(zhǎng)壽有著極為 重要的意義。參考文獻(xiàn)1 梅慧生.人體衰老與延緩衰老研究進(jìn)展-主要衰老學(xué)說(shuō)介紹及評(píng)價(jià)J.解

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