臨床試驗稽查

1、稽查定義：指由不直接涉及試驗的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄 和分析是否與試驗方案、藥品臨床試驗管理規(guī)范與法規(guī)要求相持。對外是監(jiān)查研究中心進(jìn)行下列稽查（ audit ），包括 IIV 期研究 ;和監(jiān)查員執(zhí)行的常規(guī)訪視不 同 , 這是由執(zhí)行者工作以外的獨(dú)立單位臨床品質(zhì)保證負(fù)責(zé)執(zhí)行。確定臨床研究是依從當(dāng)?shù)胤?規(guī)和 GCP 、申辦者特定的 SOP 進(jìn)行，和臨床研究一樣，可以委托第三者，例如合同研究者進(jìn) 行稽查工作。目的不是重復(fù)訪視時的數(shù)據(jù)查證工作，而是抽樣驗證整個臨床研究的執(zhí)行是否有 效和符合所有要求。（ 1） 隨機(jī)稽查 在公司內(nèi)隨機(jī)挑選研究項目、研究者作稽查。 每一多中心

2、研究，隨機(jī)挑選一個 / 多個中心作稽查；或基于征集受試者數(shù)目（例如招收 很多受試者的中心）進(jìn)行；或在研究開始早期，挑選一二個中心進(jìn)行稽查（通常是第 一次合作的中心），以觀察可能潛在的問題、困難和研究中心的一般工作狀況。 尋因稽查 基于問題的出現(xiàn)而進(jìn)行，例如研究期間某一中心出現(xiàn)了特別多副反應(yīng)或失 訪、或出現(xiàn)某些特殊非預(yù)期反應(yīng)、監(jiān)查員進(jìn)行訪視后報告研究中心可能出現(xiàn)問題；或 準(zhǔn)備研究者接受政府當(dāng)局視察等。當(dāng)然，稽查的迫切性有先后次序，若是公司的重點(diǎn)研究或是數(shù)據(jù)將送呈新藥上市注冊等，瘵 會獲得優(yōu)先處理?；閮?nèi)容包括：研究者負(fù)責(zé)的工作，申辦者/監(jiān)查咒的負(fù)責(zé)的工作、法規(guī)文件、原始資料轉(zhuǎn)錄 CRF 的準(zhǔn)確性

3、（隨機(jī)抽查）、適當(dāng)清點(diǎn)藥物、研究中心工作人員、執(zhí)行研究情況、 詳細(xì)報告。研究開始前進(jìn)行的稽查，一般應(yīng)用于委托新研究中心進(jìn)行和 I 期臨床研究。其他臨床研究的 稽查，如果在研究者開始早期或進(jìn)行中舉行，稽查報告和建議可以幫助改善研究的進(jìn)行，即是說， 事情可能仍或挽救，因此，所有研究參與者（監(jiān)查員、研究員、數(shù)據(jù)員等）均應(yīng)該持合作態(tài)度， 予以協(xié)助，監(jiān)查員更應(yīng)該視為在職培訓(xùn)的一部分，以期提高本身專業(yè)素質(zhì)的水平。也有研究完結(jié) 后，數(shù)據(jù)庫凍結(jié)后或報告表前的品質(zhì)確定?；閳蟾婵偨Y(jié)一般如下：1) 發(fā)現(xiàn) 沒有問題 少許問題但不影響數(shù)據(jù)的有效性和可靠性 需跟進(jìn)以確定結(jié)果的可靠性； 嚴(yán)重影響結(jié)果可靠性2) 結(jié)果 不需

4、要跟進(jìn)改善工作 需要采取改善工作 需要進(jìn)行培訓(xùn)或增進(jìn)專業(yè)知識 報告是絕對機(jī)密的公司內(nèi)部文件，限量和控制流通，但不能和研究者檔案存放在一起，要分開存放在品質(zhì)保證文件夾內(nèi)。為了保持稽查的獨(dú)立性，政府當(dāng)局視察時也不能查閱稽查報告， 除非有證據(jù)顯示違反了 GCP 或牽涉到法律問題。研究者一般不會被獲發(fā)詳細(xì)報告，只會發(fā)給稽查證明書，證明該中心曾被稽查，列出被稽 查者和研究項目的詳細(xì)資料、稽查方法簡介、稽查日期和證書發(fā)出時間?？墒?，稽查員的工作范圍只限于在報告內(nèi)提出改善建議，是否落實(shí)執(zhí)行和怎樣落實(shí)是由臨 床研究者自行決定，所以，最好能同時制訂執(zhí)行跟進(jìn)改善工作的時間表，確定建議的落實(shí)。一般人對稽查的印象主要

5、是批評研究的進(jìn)行情況，找出方案的偏離，評核受試者依從性等。其實(shí)，如發(fā)現(xiàn)方案不切實(shí)際、 CRF 難于填寫、或設(shè)計不良以致大多數(shù)中心需要填寫大量存疑數(shù)據(jù)更正表等，這是有關(guān)統(tǒng)計和標(biāo)準(zhǔn)操作素質(zhì)水平。視查/查核定義：藥品監(jiān)督管理部門對有關(guān)一項臨床試驗文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視 查可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。視查 /查核是政府藥政部門執(zhí)行和“稽查”，是批準(zhǔn)上市申請步驟的一部分，目的是評估、檢查和確定呈交的臨床研究數(shù)據(jù)。研究中心、申辦者和合同研究者皆是視查范圍?？梢允轻槍ρ?究者的隨機(jī)抽查、也可以是針對研究員，例如：重要研究、研究員參與大量研究工作從事研究 員?？埔?/p>

6、外的課題、研究中心問題。一般視查分為以下方面：（ 1） 常規(guī)視查 定期執(zhí)行，通常是決定批準(zhǔn)藥物注冊上市的步驟之一。（ 2） 尋因視查 基于問題的出現(xiàn)而進(jìn)行，例如懷疑有問題或出現(xiàn)狀況、檢查數(shù)據(jù)后決定進(jìn)行視查。（ 3） 視查內(nèi)容 以 FDA 為例，視查中心一般包括： 法規(guī)和管理； 方案； 受試者記錄、其他研究者記錄； 簽署的受試者知情同意書； 研究者手冊； 申辦者； 研究藥物點(diǎn)算； 計算機(jī)或電子數(shù)據(jù)系統(tǒng)； 標(biāo)本收集。如研究中心接獲視查通知，該研究中心人員便要作出適當(dāng)準(zhǔn)備，目的不是掩飾過失或 疏忽。而是準(zhǔn)確掌握和了解所有有關(guān)研究的情況，有助于視查進(jìn)行時解答疑問、避免誤解。 可是， 這些視查可能是在研

7、究者結(jié)束一段時間才執(zhí)行， 人事變更， 當(dāng)時真正參與工作的人員 已經(jīng)離開，所有，完善的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范和準(zhǔn)確依從 GCP 執(zhí)行研究工作其實(shí)是最有效的預(yù)備 方法。藥檢部門人員事先會從申辦者 /CRO 取得： 研究者方案和所有修正本、 研究者手冊、 CRF和存疑表數(shù)據(jù)更正表、不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)和死亡的總結(jié)列表作預(yù)先準(zhǔn)備。視察當(dāng)天， 申辦者應(yīng)該派遣一特定人員幫助解答有關(guān)問題， 視察地點(diǎn)應(yīng)該為準(zhǔn)備有桌椅和復(fù)印機(jī)、 電話、 傳真機(jī)等設(shè)備的辦公室。 視察員可查看受試者檔案和其他原始資料， 研究者和申辦者代表盡 力協(xié)助視察的進(jìn)行，亦可作為改進(jìn)將來研究工作和專業(yè)的培訓(xùn)方法之一。答優(yōu)秀的監(jiān)查員所應(yīng)具備的素質(zhì)1.

8、責(zé)任感。是自己的項目，就要把它放在心上，項目進(jìn)展到什么時候， 下一步該做什么， 要心中有數(shù)。 臨床試驗牽涉到各個環(huán)節(jié)， 有很多環(huán)節(jié)， 很多步驟不是串聯(lián)的，而是并聯(lián)的，可以同期進(jìn)行的。老板不催，客戶 不催，自已不重視，不放在心上的話，進(jìn)度肯定會慢的。臨床試驗沒有 順利的項目，做了十幾個項目，我感覺是這樣的。2. 想到就馬上去做，也叫行動能力。有的人屬于內(nèi)斂，善于思考型人， 我自己就是。但在這一行，一定要克服這個弱點(diǎn)，很多時候，等所有的 條件都齊了的時候，往往變數(shù)也增加了，趕早不趕晚。這一點(diǎn)要切記。3. 不要滿足于已有的結(jié)論。試驗進(jìn)行中往往有的中心進(jìn)度慢，去監(jiān)查時 研究者常說的話是病人太少， 不要

9、滿足于這個結(jié)論， 研究者說的病人少 是指他自己的病人少， 其他人呢？其做試驗的動力怎樣？是不是在提條 件？他是在訴苦， 還是在推諉？有季節(jié)因素嗎？地域因素呢？其他試驗 的競爭性因素？對方案理解出現(xiàn)偏差？入選尺度太嚴(yán)？說服力太差？ 沒有得力的招募措施？4. 知識準(zhǔn)備。必要的知識準(zhǔn)備是要有的， 不必成為專家， 你也成為不了， 但知識欠缺，很難獲得有些研究者的認(rèn)同，做起工作來就困難。關(guān)鍵的 知識點(diǎn)在于所要研究疾病的發(fā)生機(jī)制， 主要的治療措施， 本研究藥物的 作用機(jī)理，可能的不良反應(yīng)；另外就是方案，一定要理解吃透，大部分 的研究者對方案的理解沒有一個優(yōu)秀的監(jiān)查員來得深刻， 所以在試驗中 會有一些問題要

10、問。 另外最重要的一點(diǎn)是記住立題依據(jù)， 試驗中需要關(guān) 注什么：不良反應(yīng)？還是療效？哪一部分的不良反應(yīng)，哪方面的療效。5. 勤勞。這里指的是多跑醫(yī)院，如果我只是監(jiān)查員，白天我不會，也不 愿呆在辦公室里， 去醫(yī)院，先約好，提前到?？纯撮T診量， 看看床位數(shù)， 弄清楚科里有幾個試驗， 有幾個同類的試驗， 搞明白研究者上班或出診的時間，什么時間方便接待你，檢驗科下午讓不讓抽血，周六周日醫(yī)院上不上班，如果有病人來不讓抽血怎么辦，慢性病，門診來源為主的， 可不可以發(fā)展社區(qū)醫(yī)院？他們填表了嗎？不光是 CRF 表，藥品發(fā)放儲 存對不對， 研究者近期會不會出差求學(xué)， 會不會輪轉(zhuǎn)到其他科？節(jié)假日 放幾天，病人來隨訪

11、怎么辦？如果更改隨訪時間，還是不是在窗口期 內(nèi)？有不良反應(yīng)嗎？隨訪期長的病人會不會來？脫落率怎樣？如果控 制？我覺得以上這些比學(xué)歷、文憑重要多了，如果能做到這些，溝通能力和 經(jīng)驗自然會水漲船高，那么你的月薪也該值 5000 了?；榈某绦虮M管不同的稽查類型在內(nèi)容上各有側(cè)重， 但其方法和程序是類似的， 現(xiàn)以研 究項目稽查為例說明如下。1) 準(zhǔn)備與計劃稽查的準(zhǔn)備階段主要包括選擇臨床試驗項目、 明確試驗方案中直接影響試驗結(jié)果 的關(guān)鍵因素、 確定稽查的試驗中心和時間、 制訂稽查方案并通知被除數(shù)稽查的對 象?；轫椖康倪x擇主要根據(jù)申辦者的新藥開發(fā)和市場戰(zhàn)略的要求。 確定稽查的 對象可以是所有承擔(dān)臨床試驗

12、的中心， 也可以是其中之一。 在選擇稽查對象時主 要考慮的因素是：* 第一次承擔(dān)本公司項目的四心；* 承擔(dān)病例數(shù)較多的中心；在過去的稽查中存在較大問題的中心；已發(fā)現(xiàn)問題跡象的中心稽查的時間最好在受試者入選人數(shù)在 20%左右的時候，這時一方面已能夠 根據(jù)入選和病例和試驗開展的情況發(fā)現(xiàn)， 另一方面在發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重質(zhì)量問題時， 能夠 給予及時的糾正而不至于不可彌補(bǔ)的損失。 對研究周期長的項目適當(dāng)增加稽查的 次數(shù)。在必要的時候或者法規(guī)有要求時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行終期稽查。2) 啟動會議在開始稽查前召開啟動會議， 向臨床試驗機(jī)構(gòu)的有關(guān)人員介紹本次稽查的目 的、內(nèi)容和程序， 并請主要研究者介紹試驗的有關(guān)情況， 包括有關(guān)人

13、員的基本情 況及GCF和SOP的培訓(xùn)情況、倫理委員會的批準(zhǔn)情況、知情同意書的簽署情況、 入選病例情況和試驗進(jìn)展情況等。3) 查看試驗相關(guān)資料和有關(guān)文件文件審查的內(nèi)容包括： 試驗方案和研究計劃及其修改是否經(jīng)過倫理委員會批 準(zhǔn)、SOP及修改、原始記錄、病例報告表、儀器設(shè)備校準(zhǔn)及驗證記錄、計算機(jī)系 統(tǒng)開發(fā)及驗證文件、總結(jié)報告等等。4) 現(xiàn)場查看內(nèi)容一般包括：是否存在GCP所要求的所有檔案資料。包括法規(guī)部門、倫理委員會批涵、試 驗方案、研究者說明書、各種合同、研究者簡歷、簽署的知情同意書、原始數(shù) 據(jù)檔案、病例報告表、不良事件報告表、有關(guān)通信、電話報告、傳真、藥品簽 收、發(fā)放及回收表、監(jiān)查訪視報告等。原

14、始數(shù)據(jù)和CRF的核對。核對的重點(diǎn)是：是否存在所有的原始數(shù)據(jù)；比較 CRF 和原始數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性、可讀性；任何遺漏、不符和修改是否有說明、 記錄和存檔。查看儀器設(shè)備。包括就診設(shè)施、實(shí)驗室設(shè)施、計算機(jī)設(shè)施、儀器保養(yǎng)、維修、 監(jiān)測記錄和檔案等。查看藥品的儲存和管理。包括：藥品的使用、分發(fā)、回收制度和記錄；藥品 的儲存條件；清點(diǎn)已用藥、待發(fā)藥、歸還藥和已被銷毀藥；查看所有有關(guān)藥品 的入出記錄和檔案、入現(xiàn)出不符的說明、記錄和存檔等。查看監(jiān)查員職責(zé)的履行情況。包括：在試驗啟動前是否有對有關(guān)人員進(jìn)行了 充分的試驗方案和GCP勺培訓(xùn)；監(jiān)查和時間、頻度和內(nèi)容是否適當(dāng)；對訪視中 發(fā)現(xiàn)的問題的記錄、糾正、跟蹤

15、情況；訪視的文件、電話記錄、傳真等資料是 否保存齊全等。5) 詢問有關(guān)人員對參加臨床試驗的人員進(jìn)行抽查和詢問是非常重要的稽查手段， 臨床試驗的 研究者承擔(dān)了許多任務(wù)， 因此稽查員必須確定誰在真正參與本試驗項目， 而且是 否真正符合既定的條件，自始至終遵循 GCP SOP和試驗方案的要求盡職盡責(zé)。 根據(jù)研究者提供的研究人員清單來進(jìn)行有關(guān)人員的詢問是非常有幫助的。在詢問前，稽查員要明確稽查的目的，在詢問前要有針對性且注意一定的談 話技巧，以真正得到一手信息。一般需要明確下列幾個方面：明確試驗項目；盡量使用含義明確的詞匯；避免使用模棱兩可的問題；引導(dǎo)被詢問者就特定的問題進(jìn)行具體清淅的回答，避免泛泛作

16、答；確定提問的順序，一般從被問者感興趣和容易回答的問題開始；注意問題的邏輯順序，要預(yù)先注意到前一個問題可能會影響到下一個問題的 回答的可能。詢問的目的是發(fā)現(xiàn)問題，因此不要輕易對回答的問題作出評價性的結(jié)論，避 免影響被許多被詢問者的回答。6) 結(jié)束會議和答辯在稽查結(jié)束時， 要召開研究者、 檔案管理人員及其他有關(guān)人員、 監(jiān)查員參加 的結(jié)束會議，陳述發(fā)現(xiàn)的問題，并允許上述人員對有關(guān)問題進(jìn)行解釋或答辯。7) 稽查報告和跟蹤 在稽查結(jié)束后，稽查員要向申辦者管理層及臨床試驗研究者提前提交書面報告。 在報告中要稽查時同現(xiàn)問題、依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)(GCP試驗方案、法規(guī)或SOP，并 得出改進(jìn)和建議。起草稽查報告時應(yīng)當(dāng)遵循下列原則：要考慮閱讀者的理解水平。避免采用專業(yè)性太強(qiáng)或容易引起歧義或誤解的語言，盡可能使用大多數(shù)人都熟悉的詞匯。緊扣試驗的目的?；閳蟾鎽?yīng)當(dāng)只描述事實(shí)，摒棄累贅的討論和評述。好的稽查報告必須緊扣試驗的目的，提出的問題一經(jīng)解決就能夠達(dá)到稽查的目的。有所選擇。任何報告都江堰市不能包羅萬象，必須突出重點(diǎn)。細(xì)節(jié)術(shù)多可能會模糊了重點(diǎn)問題。應(yīng)當(dāng)去掉所