方法驗證和雜質(zhì)研究

1、化藥質(zhì)控分析方法驗證和雜質(zhì)研究化藥質(zhì)控分析方法驗證和雜質(zhì)研究 venturepharm pds 2 質(zhì)控分析方法驗證質(zhì)控分析方法驗證 1. 方法驗證的主要內(nèi)容 2. 含量方法驗證可接受標準 3. 有關(guān)物質(zhì)方法驗證可接受標準 4. 溶出方法驗證可接受標準 venturepharm pds 3 質(zhì)控分析方法驗證質(zhì)控分析方法驗證 1. 方法驗證的主要內(nèi)容 2. 含量方法驗證 3. 有關(guān)物質(zhì)方法驗證 4. 溶出方法驗證 venturepharm pds 4 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 v驗證內(nèi)容：驗證內(nèi)容： 專屬性專屬性 線性線性 范圍范圍 準確度準確度 精密度（重復性、中間精密度和重

2、現(xiàn)性）、精密度（重復性、中間精密度和重現(xiàn)性）、 檢測限和定量限檢測限和定量限 耐用性耐用性 系統(tǒng)適用性系統(tǒng)適用性 中國藥典2010年版二部附錄 a 藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指 導原則 venturepharm pds 5 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 專屬性專屬性方法不受雜質(zhì)、降解物、輔料的影響，可正確鑒定被分析物方法不受雜質(zhì)、降解物、輔料的影響，可正確鑒定被分析物 鑒別反應：僅被分析物呈正反應，陰性對照呈負反應，結(jié)構(gòu)相似及組分中 的有關(guān)化合物也呈負反應。 雜質(zhì)檢查：加入的雜質(zhì)可與共存物質(zhì)分離并被檢出 與原理不同的可信方法比較；強制降解 含量測定：比較加入雜質(zhì)或輔料前后的測定結(jié)果

3、 與可信方法比較測定結(jié)果（強制降解樣品） 空白對照應無干擾，主成分與各雜質(zhì)峰空白對照應無干擾，主成分與各雜質(zhì)峰 （該雜質(zhì)峰與其他峰）（該雜質(zhì)峰與其他峰）r2 venturepharm pds 6 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 專屬性試驗中需要注意的問題專屬性試驗中需要注意的問題 波長的選擇； 每次試驗時必須運行空白樣品； 試劑、玻璃容器、流動相和過濾介質(zhì)可能會影響方法的 專屬性。 venturepharm pds 7 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 線性線性在設(shè)計的測定范圍內(nèi)，樣品濃度與響應值呈線性關(guān)系在設(shè)計的測定范圍內(nèi)，樣品濃度與響應值呈線性關(guān)系 線性是定量測定的基

4、礎(chǔ)，設(shè)計定量測定的項目，如 雜質(zhì)定量檢查、含量和溶出方法均需要驗證其線性 可用同一貯備液精密稀釋后配制，或分別精密稱樣 配制。 venturepharm pds 8 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 線性線性在設(shè)計的測定范圍內(nèi)，樣品濃度與響應值呈線性關(guān)系在設(shè)計的測定范圍內(nèi)，樣品濃度與響應值呈線性關(guān)系 含量測定：在80%-120%濃度范圍內(nèi)配制樣品。（考慮含量濃度、含 量均勻度濃度及溶出的濃度，實際操作采用20%-200%） 相關(guān)系數(shù)相關(guān)系數(shù)r0.998，y軸截距在軸截距在100%響應值的響應值的2%以內(nèi)，以內(nèi)，rsd2.0% 雜質(zhì)定量定量測定：在定量限至一定濃度范圍內(nèi)配制樣品。（考慮

5、實測 該雜質(zhì)的值） 相關(guān)系數(shù)相關(guān)系數(shù)r0.990，y軸截距在軸截距在100%響應值的響應值的25%以內(nèi)以內(nèi), rsd10% venturepharm pds 9 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 范圍范圍能達到一定準確度、精密度和線性的濃度區(qū)間，為規(guī)定值能達到一定準確度、精密度和線性的濃度區(qū)間，為規(guī)定值 涉及到定量測定的檢測項目均需要對范圍進行驗證，如含量測 定、含量均勻度、溶出度或釋放度、雜質(zhì)定量試驗等。 分析方法的范圍應根據(jù)具體分析方法以及對線性、準確度、精 密度的結(jié)果和要求確定，無特殊要求時，通常采用以下標準： venturepharm pds 10 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方

6、法驗證的主要內(nèi)容 范圍范圍能達到一定準確度、精密度和線性的濃度區(qū)間，能達到一定準確度、精密度和線性的濃度區(qū)間， 為規(guī)定值為規(guī)定值 半成品或成品含量測試：80%-100%或更寬 含量均勻度：70%-130%，據(jù)劑型特點有差異 溶出度：限度的20%，或下限的-20%至上限的+20% 定量雜質(zhì)：規(guī)定限度的20%，或采用峰面積歸一化法與 含量同測時，為雜質(zhì)限度的-20%至含量上限的+20% venturepharm pds 11 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 準確度準確度方法測定結(jié)果與真實值或參考值的接近程度，用回收率表示方法測定結(jié)果與真實值或參考值的接近程度，用回收率表示 準確度是定量

7、測定的必要條件，涉及到定量測定的檢測項目均需 要驗證其準確度，如雜質(zhì)定量測定、含量和溶出方法。 分析方法的準確度能夠確保： 1. 樣品中的待測物全部溶解 2.待測物全部從檢測器中檢出 venturepharm pds 12 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 準確度準確度方法測定結(jié)果與真實值或參考值的接近程度，用回收率表示方法測定結(jié)果與真實值或參考值的接近程度，用回收率表示 配制三個濃度下各三個樣品，共九個樣品平行兩次測定 回收率：輔料+對照品 加樣回收率：樣品+對照品（扣除本底值） q：制劑中某已知雜質(zhì)的回收率如何測定？(含已知量被測物的各組分混合物) 含量測定：配制80%、100%

8、和120%三個濃度?；厥章试诨厥章试?8.0%-102.0%之之 間，間，rsd 2.0% 定量雜質(zhì)：配制濃度根據(jù)有關(guān)物質(zhì)定量限和該雜限度?；厥章试诨厥章试?0%- 120%之間（雜質(zhì)濃度為定量限時放寬至之間（雜質(zhì)濃度為定量限時放寬至70%-130%），），rsd 10% 能否得到制劑能否得到制劑 的全部組分？的全部組分？ venturepharm pds 13 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 準確度準確度 原料藥： 1. 可用已知純度的對照品或符合要求的原料藥進行測定； 2.用本法所得結(jié)果與已建立準確度的另一方法測定的結(jié)果 進行比較 venturepharm pds 14 1.

9、方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 準確度準確度 制劑： 1. 用含已知量被測物的各組分混合物進行測定； 2.如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的 被測物進行測定（加樣回收試驗法） 3.用本法所得結(jié)果與已建立準確度的另一方法測定的結(jié)果 進行比較 venturepharm pds 15 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 準確度準確度 雜質(zhì) ： 1. 往樣品中加入已知量的雜質(zhì)進行測定； 2.若不可能得到某種雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可把此方法的分析 結(jié)果與另一已驗證的或藥典的分析方法獲得的結(jié)果進行 比較 。 venturepharm pds 16 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主

10、要內(nèi)容 精密度精密度多次取樣測定同一均質(zhì)供試品所得結(jié)果間的接近程度多次取樣測定同一均質(zhì)供試品所得結(jié)果間的接近程度 使用偏差d、標準偏差sd和相對標準偏差rsd表示 偏差 d=xi-x 測量值與平均值之差 標準偏差 相對標準偏差 1 1 2 n x)(x sd n i i %100 x sd rsd venturepharm pds 17 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 精密度精密度多次取樣測定同一均質(zhì)供試品所得結(jié)果間的接近程度多次取樣測定同一均質(zhì)供試品所得結(jié)果間的接近程度 使用sd和rsd表示時取樣測定次數(shù)應至少6次。 重復性：同一分析人員在相同條件下測定結(jié)果的精密度； 可采用3樣

11、各測3次或1樣測6次 含量測定含量測定rsd 2.0%，雜質(zhì)定量，雜質(zhì)定量rsd 15% 中間精密度：同實驗室的不同人員、時間和設(shè)備測定結(jié)果的精密度 含量測定含量測定rsd 2.0%，雜質(zhì)定量，雜質(zhì)定量rsd 20% 重現(xiàn)性：不同實驗室不同分析人員測定結(jié)果的精密度 venturepharm pds 18 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 檢測限和定量限檢測限和定量限被分析物可被檢測和被準確定量的最低值被分析物可被檢測和被準確定量的最低值 檢測限：檢測限：3s/n ；定量限：；定量限：10s/n s主峰信號 ；n主峰附近1-3min處的噪音 q: 含量、溶出測定？（lod/loq） 雜

12、質(zhì)定性測定？定量測定？ （lod/loq） lodloq 未檢出可檢出可定量 venturepharm pds 19 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 耐用性耐用性測定條件發(fā)生微小變動時測定條件發(fā)生微小變動時,測定結(jié)果不受影響的承受程度測定結(jié)果不受影響的承受程度 變動因素： 含量測定：mp5%; ph0.2%; 柱溫5; v20% 有關(guān)物質(zhì)： mp5%; ph0.2%; 柱溫5; v20%; 5nm; 三根色譜柱 若測試條件要求苛刻，則建議在方法中予以寫明。 可接受標準： 含量（有關(guān)物質(zhì)）測定含量（有關(guān)物質(zhì)）測定主峰（各雜質(zhì)峰）的拖尾因子主峰（各雜質(zhì)峰）的拖尾因子2.0；主峰與雜；主

13、峰與雜 質(zhì)峰（雜質(zhì)峰與其它成分峰）達到基線分離；各條件下測得結(jié)果（質(zhì)峰（雜質(zhì)峰與其它成分峰）達到基線分離；各條件下測得結(jié)果（n=6） 的的rsd 2.0% venturepharm pds 20 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 耐用性耐用性 通過對改變條件后與標準條件下結(jié)果的比較來評估方法的耐用性，改變條 件后與標準條件下的結(jié)果的差異計算公式如下： difference% =100-100rm/rs rm為改變條件后的含量結(jié)果；rs為標準條件獲得的含量結(jié)果 可接受標準：原料藥與制劑：主成分含量差異1.5% 雜質(zhì)： 雜質(zhì)水平 接受標準 0.2%絕對值0.05% 0.2%-1.0%相對

14、值20% 1.0%相對值10% venturepharm pds 21 1. 方法驗證的主要內(nèi)容方法驗證的主要內(nèi)容 系統(tǒng)適用性系統(tǒng)適用性對整個系統(tǒng)（分析設(shè)備、電子儀器與實驗操作、測試樣對整個系統(tǒng)（分析設(shè)備、電子儀器與實驗操作、測試樣 品）進行評估的指標品）進行評估的指標 含量測定/雜質(zhì)檢查 配制6份同濃度供試品/雜質(zhì)溶液進行分析，結(jié)果可接受的標準如下表所示 rsd峰面積rsd保留時間拖尾因子t及分離度理論塔板數(shù) 含量測定 （主峰） 2.0%1.0%t2.0,主峰與雜峰基線分離符合標準規(guī)定 雜質(zhì)研究 （雜質(zhì)峰） 2.0%1.0%t2.0符合標準規(guī)定 venturepharm pds 22 不同分

15、析方法對驗證項目的要求：不同分析方法對驗證項目的要求： 驗證項目鑒別雜質(zhì)定性測定雜質(zhì)定量測定含量及溶出度等 準確度-+ 精密度重復性-+ 精密度中間精密度-+ 專屬性+ 檢測限-+- 定量限-+- 線性-+ 范圍-+ 耐用性+ venturepharm pds 23 方法再驗證方法再驗證 某些情況下，需要對分析方法再次進行全面或部分驗證，以保證分析某些情況下，需要對分析方法再次進行全面或部分驗證，以保證分析 方法可靠。驗證內(nèi)容由改變程度決定。方法可靠。驗證內(nèi)容由改變程度決定。 原料藥合成工藝改變原料藥合成工藝改變可能引入新雜質(zhì)，驗證雜質(zhì)檢查法和含量測可能引入新雜質(zhì)，驗證雜質(zhì)檢查法和含量測 定方

16、法的專屬性；定方法的專屬性； 原料藥來源變更原料藥來源變更可能影響雜質(zhì)及含量測定的專屬性和準確度，需可能影響雜質(zhì)及含量測定的專屬性和準確度，需 對雜質(zhì)檢查法和含量測定進行再驗證；對雜質(zhì)檢查法和含量測定進行再驗證； 制劑處方組成改變、輔料變更制劑處方組成改變、輔料變更可能影響鑒別專屬性及含量測定的可能影響鑒別專屬性及含量測定的 準確度，需驗證鑒別和含量測定方法；準確度，需驗證鑒別和含量測定方法； 質(zhì)量標準中部分內(nèi)容變化，如質(zhì)量標準中部分內(nèi)容變化，如lc測含量的波長改變測含量的波長改變重新進行檢測重新進行檢測 限、專屬性、準確度、精密度、線性等內(nèi)容的驗證。限、專屬性、準確度、精密度、線性等內(nèi)容的驗

17、證。 venturepharm pds 24 質(zhì)控分析方法驗證質(zhì)控分析方法驗證 1. 方法驗證的主要內(nèi)容 2. 含量方法驗證可接受標準 3. 有關(guān)物質(zhì)方法驗證 4. 溶出方法驗證 venturepharm pds 25 2. 含量方法驗證可接受標準含量方法驗證可接受標準 準確度準確度配制配制80%、100%、120%供試品各三份，分別測定其含量；各濃度供試品各三份，分別測定其含量；各濃度 下測得的平均回收率在下測得的平均回收率在98.0%-102.0%之間，之間，9個回收率數(shù)據(jù)的個回收率數(shù)據(jù)的 rsd2.0% 線性線性取取80%-120%（或（或50%-150%）濃度范圍內(nèi)的）濃度范圍內(nèi)的6份

18、供試液；測得回歸線份供試液；測得回歸線 的相關(guān)系數(shù)的相關(guān)系數(shù)r0.998，y軸截距在軸截距在100%響應值的響應值的2%以內(nèi)，以內(nèi)，響應因子的響應因子的 rsd2.0%。 重復性重復性6份相同濃度供試液，份相同濃度供試液，1人在盡可能相同的條件下測定，測得人在盡可能相同的條件下測定，測得6份供份供 試液含量結(jié)果的試液含量結(jié)果的rsd 2.0% 中間精密度中間精密度6份相同濃度供試液，分別由份相同濃度供試液，分別由2人用不同儀器測定，測得人用不同儀器測定，測得12個含個含 量結(jié)果量結(jié)果rsd 2.0% 專屬性專屬性空白對照應無干擾，主成分與各有關(guān)物質(zhì)峰分離度空白對照應無干擾，主成分與各有關(guān)物質(zhì)峰

19、分離度r2，主峰純度，主峰純度 因子因子980 venturepharm pds 26 2. 含量方法驗證可接受標準含量方法驗證可接受標準 檢測限檢測限主峰與噪音峰信號的強度比主峰與噪音峰信號的強度比s/n3 定量限定量限主峰與噪音峰信號的強度比主峰與噪音峰信號的強度比s/n10，6份定量限濃度溶液份定量限濃度溶液 測得主峰保留時間的測得主峰保留時間的rsd 2.0% 耐用性耐用性考察考察mp5%; ph0.2; 柱溫柱溫5; v20%時色譜行為時色譜行為 變化，各測變化，各測2次；主峰的拖尾因子次；主峰的拖尾因子2.0；主峰與雜質(zhì)峰達到基線分離；主峰與雜質(zhì)峰達到基線分離； 各條件下測得結(jié)果（

20、各條件下測得結(jié)果（n=6）的）的rsd 2.0% 系統(tǒng)適用性系統(tǒng)適用性配制配制6份同濃度供試品份同濃度供試品溶液；主峰峰面積溶液；主峰峰面積rsd 2.0%， 保留時間保留時間rsd 1.0%, 拖尾因子拖尾因子2.0，理論塔板數(shù)符合質(zhì)量標準規(guī)定，理論塔板數(shù)符合質(zhì)量標準規(guī)定， 主峰與雜質(zhì)峰達到基線分離。主峰與雜質(zhì)峰達到基線分離。 venturepharm pds 27 質(zhì)控分析方法驗證質(zhì)控分析方法驗證 1. 方法驗證的主要內(nèi)容 2. 含量方法驗證 3. 有關(guān)物質(zhì)方法驗證可接受標準 4. 溶出方法驗證 venturepharm pds 28 3. 有關(guān)物質(zhì)方法驗證可接受標準有關(guān)物質(zhì)方法驗證可接受

21、標準 準確度準確度根據(jù)根據(jù)有關(guān)物質(zhì)定量限和該雜限度有關(guān)物質(zhì)定量限和該雜限度，配制三個濃度的溶液各，配制三個濃度的溶液各 三份三份。各濃度下的平均各濃度下的平均回收率在回收率在80%-120%之間（雜質(zhì)濃度為定量限之間（雜質(zhì)濃度為定量限 時放寬至時放寬至70%-130%），），rsd 10% 線性線性在定量限至一定濃度范圍在定量限至一定濃度范圍（考慮實測該雜的值）（考慮實測該雜的值）內(nèi)配制內(nèi)配制6份樣份樣 品；測得回歸線的相關(guān)系數(shù)品；測得回歸線的相關(guān)系數(shù)r0.990，y軸截距在軸截距在100%響應值的響應值的25%以以 內(nèi)，響應因子的內(nèi)，響應因子的rsd 10%。 重復性重復性6份雜質(zhì)濃度相同的

22、供試液（一般為份雜質(zhì)濃度相同的供試液（一般為0.1%），），1人測定，測人測定，測 得含量結(jié)果得含量結(jié)果rsd 15% 中間精密度中間精密度6份雜質(zhì)濃度相同供試液（一般為份雜質(zhì)濃度相同供試液（一般為0.1%），分別），分別2人用人用 不同儀器測定，測得不同儀器測定，測得12個含量結(jié)果個含量結(jié)果rsd 20% venturepharm pds 29 3. 有關(guān)物質(zhì)方法驗證可接受標準有關(guān)物質(zhì)方法驗證可接受標準 專屬性專屬性空白對照應無干擾，該雜質(zhì)峰與其它峰分離度空白對照應無干擾，該雜質(zhì)峰與其它峰分離度r2 檢測限檢測限s/n3 定量限定量限s/n10，6份定量限濃度溶液測得雜質(zhì)峰保留時間的份定量限

23、濃度溶液測得雜質(zhì)峰保留時間的rsd 2.0%，峰面積，峰面積rsd 5.0% 耐用性耐用性考察考察mp5%; ph0.2; 柱溫柱溫5; v20%；5nm及及 使用三根不同批號色譜柱時色譜行為變化，各測使用三根不同批號色譜柱時色譜行為變化，各測2次；各雜質(zhì)峰的拖次；各雜質(zhì)峰的拖 尾因子尾因子2.0；雜質(zhì)峰與其他峰達到基線分離；雜質(zhì)峰與其他峰達到基線分離；各條件下測得結(jié)果（各條件下測得結(jié)果（n=6） 的的rsd 2.0%，雜質(zhì)含量絕對值在，雜質(zhì)含量絕對值在0.1%以內(nèi)。以內(nèi)。 venturepharm pds 30 3. 有關(guān)物質(zhì)方法驗證可接受標準有關(guān)物質(zhì)方法驗證可接受標準 系統(tǒng)適用性系統(tǒng)適用性

24、配制配制6份同濃度供試品份同濃度供試品溶液；主峰峰面積溶液；主峰峰面積rsd 2.0%， 保留時間保留時間rsd 1.0%, 拖尾因子拖尾因子2.0，理論塔板數(shù)符合質(zhì)量標準規(guī)定，理論塔板數(shù)符合質(zhì)量標準規(guī)定， 主峰與雜質(zhì)峰達到基線分離。主峰與雜質(zhì)峰達到基線分離。 溶液穩(wěn)定性溶液穩(wěn)定性配制對照品溶液和供試品溶液，平行測定兩次主成配制對照品溶液和供試品溶液，平行測定兩次主成 分與雜質(zhì)的含量，室溫與冰箱冷藏室（分與雜質(zhì)的含量，室溫與冰箱冷藏室（4）中，在）中，在1、2、3、5和和7 天時分別平行測定兩次主成分和雜質(zhì)的含量，主成分含量變化絕對天時分別平行測定兩次主成分和雜質(zhì)的含量，主成分含量變化絕對 值

25、值2.0%，雜質(zhì)含量絕對值在，雜質(zhì)含量絕對值在0.1%以內(nèi)，不得出現(xiàn)新的大于報告以內(nèi)，不得出現(xiàn)新的大于報告 限度的雜質(zhì)。限度的雜質(zhì)。 venturepharm pds 31 質(zhì)控分析方法驗證質(zhì)控分析方法驗證 1. 方法驗證的主要內(nèi)容 2. 含量方法驗證 3. 有關(guān)物質(zhì)方法驗證 4. 溶出方法驗證可接受標準 venturepharm pds 32 4. 溶出方法驗證溶出方法驗證 v完整驗證內(nèi)容：完整驗證內(nèi)容： 溶出介質(zhì)的選擇溶出介質(zhì)的選擇 溶出介質(zhì)體積的選擇溶出介質(zhì)體積的選擇 溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的選擇溶出方法（轉(zhuǎn)籃法與槳法）的選擇 轉(zhuǎn)速的選擇轉(zhuǎn)速的選擇 溶出量測定方法驗證溶出量測定方法驗證

26、 溶出度均一性試驗（批內(nèi)）溶出度均一性試驗（批內(nèi)） 溶出重復性試驗（批間）溶出重復性試驗（批間） 溶出度測定溶出度測定 方法選擇方法選擇 venturepharm pds 33 溶出介質(zhì)： 通常采用：水、0.1mol/l鹽酸、緩沖液（ph38為主）；在上述介質(zhì) 均不能完全溶解的難溶藥物可加入適量表面活性劑。 不能簡單通過主藥在各溶劑中的溶解度確定終介質(zhì)，因工藝的選擇、 輔料的加入會改變主藥在不同溶劑中的溶解行為。 仿制藥須與對照制劑進行溶出曲線對比，采用f2因子評價，介質(zhì)除終介 質(zhì)外，還應選擇水、 0.1mol/l鹽酸、ph3.8醋酸鹽緩沖液、ph6.8磷酸 鹽緩沖液及ph7.27.4磷酸鹽緩

27、沖液進行比對 溶出介質(zhì)體積： 需使藥物符合漏槽條件，大杯法常用500-1000ml，小杯法常用100- 250ml。 4. 溶出方法驗證溶出方法驗證溶出度測定方法選擇溶出度測定方法選擇 venturepharm pds 34 轉(zhuǎn)速： 通常轉(zhuǎn)籃法選擇50rpm-100rpm，槳法選擇50rpm-75rpm。轉(zhuǎn)速低于 25rpm和超出150rpm通常是不被接受的 介質(zhì)、方法和轉(zhuǎn)速的選擇由溶出曲線的測定結(jié)果確定。單點測定不能 很好區(qū)分不同處方和工藝的溶出情況，亦影響溶出拐點的確定。 溶出度取樣時間常選擇溶出曲線拐點后推1020min，如果時間太長或 較短，可通過適當提高或減低轉(zhuǎn)速等手段等重新測定溶出

28、曲線。 不建議采用高轉(zhuǎn)速或延長取樣時間，若取樣時間與拐點相距較遠，易 導致溶出度測定區(qū)分能力不明顯。 批間均一性是考察制劑工藝穩(wěn)定性及溶出方法重復性的重要指標，建議采 用三批樣品進行均一性考察 4. 溶出方法驗證溶出方法驗證溶出度測定方法選擇溶出度測定方法選擇 venturepharm pds 35 溶出方法驗證包括： 準確度（回收率）、精密度、專屬性（輔料、膠囊殼等的干擾試驗）、準確度（回收率）、精密度、專屬性（輔料、膠囊殼等的干擾試驗）、 線性和耐用性等。線性和耐用性等。 溶出量測定所用介質(zhì)與含量測定溶劑不一致； 溶出量測定濃度與含量測定濃度不一致； 溶出度測定為膠囊劑，或需除去包衣、薄膜

29、衣后測定含量的片劑 均需重新進行溶出量測定方法驗證。 需要注意： 范圍為限度的20%，回收率高、中、低常設(shè)為50%、限度濃度、100%； 測定干擾2%以下可以忽略，25%可考慮在限度上適當提高，超過5%以上測 定方法不可取。膠囊殼產(chǎn)生干擾需進行囊殼消除試驗，干擾較大時建議采用 hplc法 4. 溶出方法驗證溶出方法驗證溶出量測定方法驗證溶出量測定方法驗證 常常為常常為“見見 含量測定含量測定 項項 下下” venturepharm pds 36 吸附驗證方法（濾膜濾孔應0.8m）： 取溶出液過濾，舍去不同體積的初濾液后測定，觀察響應值的變化。 取樣后，一部分不過濾，直接采用高速離心，取上清液測定；另一部 分采用過濾法，取所得續(xù)濾液測定；考察兩結(jié)果差異。 取對照品溶液，經(jīng)濾膜過濾后，與原溶液進行比較，觀察結(jié)果變化。 發(fā)生吸附的品種往往是主藥難溶主藥難溶于水，需要進行微粉化