制藥GMP偏差管理程序

1、偏差管理程序1. 目的：建立一個偏差管理程序，用于相關(guān)生產(chǎn)過程中的偏差報告、調(diào)查、處理以及處 理結(jié)果跟蹤的管理，以使偏差得到及時、正確的處理，保證產(chǎn)品質(zhì)量。2. 范圍：適用于生產(chǎn)管理過程中出現(xiàn)的所有偏差。3. 職責(zé)：3.1偏差報告人員/部門：負(fù)責(zé)及時、如實的報告偏差；采取應(yīng)急處理措施；協(xié)助調(diào)查偏 差發(fā)生的原因，并執(zhí)行糾正及預(yù)防措施的實施。3.2 QA :負(fù)責(zé)對偏差性質(zhì)進行判斷，跟蹤糾正預(yù)防措施，評估實施結(jié)果。3.3質(zhì)量保證部：負(fù)責(zé)偏差匯總；負(fù)責(zé)對偏差糾正措施的最終批準(zhǔn)，組織對偏差進行年 度回顧。3.4偏差涉及部門：配合調(diào)查偏差的原因，提出處理意見及糾正預(yù)防措施。4. 程序：4.1定義：任何與產(chǎn)

2、品質(zhì)量有關(guān)的異常情況，偏離既定要求、指令、標(biāo)準(zhǔn)或SOP的情況都視為偏差，如原料、中間產(chǎn)品、成品檢驗結(jié)果超標(biāo)、設(shè)備故障、物料混淆、投料錯誤等等 與文件執(zhí)行結(jié)果不一致所出現(xiàn)的偏差。4.2偏差分類：根據(jù)偏差對產(chǎn)品質(zhì)量造成的或可能造成的影響大小，可以將偏差分為重 大偏差（或關(guān)鍵偏差）和一般偏差。4.2.1重大偏差（或關(guān)鍵偏差）：指在生產(chǎn)、檢驗過程中出現(xiàn)的異常結(jié)果已經(jīng)直接影響到 產(chǎn)品的生產(chǎn)活動及產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)，當(dāng)這種偏差出現(xiàn)時必須通過相關(guān)的驗證確認(rèn)偏差的糾正 效果。包括但不限于以下內(nèi)容：經(jīng)過OOS調(diào)查，排除化驗室檢驗因素，確定為生產(chǎn)因素造成的偏差；物料混淆、投錯料；中間體、原料藥收率超出規(guī)定范圍；生產(chǎn)過

3、程關(guān)鍵控制點或關(guān) 鍵工藝參數(shù)控制超出規(guī)定范圍，如保溫、烘制溫度、溶解澄清情況、pH控制情況、分層、回收至干情況、冷卻或反升溫調(diào)晶形偏差等；參與反應(yīng)的物料投料配比錯誤等；標(biāo)簽無法平 衡；生產(chǎn)過程中出現(xiàn)異物污染或不同藥品之間出現(xiàn)交叉污染；原料包裝規(guī)格更換，對產(chǎn)品質(zhì) 量造成嚴(yán)重影響；標(biāo)簽錯誤，物料污染，產(chǎn)品損失等，對產(chǎn)品質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。超出工藝規(guī)程中規(guī)定的生產(chǎn)控制時限，對產(chǎn)品質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。關(guān)鍵設(shè)備出現(xiàn)重大故障，影響生產(chǎn)正常進行或?qū)е轮袛嗌a(chǎn)，影響產(chǎn)品質(zhì)量（如：壓濾機壞產(chǎn)品混入活性炭等）環(huán)境：空調(diào)系統(tǒng)、廠房設(shè)施的防塵捕塵等設(shè)備設(shè)施故障造成溫濕度控制超限，壓差 超限等的偏差；生產(chǎn)區(qū)環(huán)境監(jiān)測結(jié)果超限

4、造成的偏差。422 般偏差：指在生產(chǎn)、檢驗、公用系統(tǒng)運行過程中出現(xiàn)的故障、異常結(jié)果或不符 合SOP文件規(guī)定，但未影響產(chǎn)品質(zhì)量的偏差。一般偏差包括但不僅限于下列情形：物料、設(shè)備標(biāo)識錯誤，但未造成后果；一些非關(guān)鍵參數(shù)與正常操作要求不符等，如離心、干燥、升溫、冷卻、轉(zhuǎn)料、壓濾、 溶解、調(diào)pH時間等未影響質(zhì)量的偏差；不參與反應(yīng)的物料稱量錯誤，但沒有造成嚴(yán)重影響；物料少許泄漏或溢出、堵料、減壓回收過程中物料被拉出、烘制過程物料被真空拉 出少許等偏差，但不會造成嚴(yán)重影響；生產(chǎn)進行中，儀器儀表故障、設(shè)備故障等，未影響產(chǎn)品質(zhì)量的。儀器、試劑、標(biāo)準(zhǔn)液等的異常，未造成嚴(yán)重影響；物料泄漏、包裝破損等，對產(chǎn)品質(zhì)量未造

5、成嚴(yán)重影響；穩(wěn)定性考察未按規(guī)定時限進行檢測；排除化驗室原因的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)檢驗結(jié)果超標(biāo)。超出工藝規(guī)程中規(guī)定的產(chǎn)品時限，對產(chǎn)品質(zhì)量未造成大的影響。4.3偏差調(diào)查：對于發(fā)生的偏差要考慮很多因素，找到直接影響因素并不意味偏差調(diào)查已經(jīng)結(jié)束，應(yīng)繼 續(xù)調(diào)查直到發(fā)現(xiàn)根本原因（Root cause。目的是為了防止同樣的偏差再次發(fā)生。偏差調(diào)查過程中考慮的因素包括但不限于：4.3.1實驗室原因見OOS管理程序4.3.2非實驗室原因人員因素在原料生產(chǎn)或質(zhì)量活動所涉及到相關(guān)的操作人員、管理人員都包括在內(nèi)，人員是否受過 相應(yīng)的培訓(xùn)，或者培訓(xùn)效果是否達到要求，或者人員是否按照SOP進行操作，或者操作的過程是否有疏漏或操作失誤

6、等等都應(yīng)經(jīng)過充分的調(diào)查。設(shè)備/儀器因素包括原料生產(chǎn)過程所需要用到的設(shè)備比如反應(yīng)釜；所用到的監(jiān)控儀表比如真空表；所用到的器具/容器，比如不銹鋼桶，甚至所用到的包裝袋等等都包括在內(nèi)。這些設(shè)備 /儀器是否 經(jīng)過適當(dāng)?shù)那鍧?，或者是否完好無損，或者是否處于正常的工作狀態(tài)，或者是否經(jīng)過確認(rèn)/校驗/檢查，或者是否經(jīng)過適當(dāng)?shù)木S護保養(yǎng)等等都應(yīng)經(jīng)過充分的調(diào)查。物料因素包括生產(chǎn)涉及到的溶劑、起始物料、中間體、試劑、水、潤滑油等等。這些物料是否經(jīng) 過檢測，或者是否符合標(biāo)準(zhǔn)、或者在使用的過程是否受到污染而帶入到生產(chǎn)中，或者是否按 照規(guī)定進行了監(jiān)控等等都應(yīng)經(jīng)過充分的調(diào)查。環(huán)境對于原料生產(chǎn)來說，包括一般生產(chǎn)區(qū)環(huán)境和精烘包生

7、產(chǎn)區(qū)環(huán)境，可能帶來的影響包括大 氣中的塵埃數(shù)、微生物是否經(jīng)過監(jiān)控和保持，是否符合要求，是否有昆蟲、其他動物帶來的 污染，是否有植物種子、花粉等帶來的污染，是否有其他非生產(chǎn)體系過程產(chǎn)生外界帶來的污 染等等都應(yīng)經(jīng)過充分的調(diào)查。SOP或其他包括以上幾種因素所可能涉及到的 SOP和以上未提到的影響因素。這些 SOP制定是否 合理，是否符合工藝、生產(chǎn)的要求、是否符合質(zhì)量要求、是否有未知的缺陷等等都應(yīng)經(jīng)過充 分的調(diào)查。若是其他影響因素，也應(yīng)作出合理而充分的調(diào)查。433對于關(guān)鍵偏差必須要進行以上4個方面的因素調(diào)查并進行分析，找到根本原因，對 于一般偏差正常情況也需要由相關(guān)部門按照該方法自行調(diào)查，但特別微小的

8、偏差幾乎不會帶來任何不良的結(jié)果經(jīng)QA批準(zhǔn)也可以自行糾正，不采取調(diào)查措施。4.4偏差流程（附流程圖）4.4.1發(fā)現(xiàn)偏差時，發(fā)現(xiàn)人應(yīng)立即停止操作或者將事件的影響降到最低限度，同時填寫 偏差調(diào)查表或由車間指定人員根據(jù)出現(xiàn)的偏差異常情況如實填寫偏差調(diào)查表遞交給 直接上級確認(rèn)，確認(rèn)后將記錄送交給 QA。4.4.2責(zé)任部門應(yīng)根據(jù)偏差性質(zhì)作出對應(yīng)的措施，包括但不限于： 填寫偏差調(diào)查表；查找偏差的原因，必要時保留引起偏差的證據(jù)及現(xiàn)場等。4.4.3現(xiàn)場QA接到通知后，應(yīng)立即到現(xiàn)場核實偏差調(diào)查表中的事實，并了解發(fā)生 偏差的原因后將核實的內(nèi)容同時填寫在偏差調(diào)查表的相應(yīng)欄目內(nèi)，按照4.2項下的內(nèi)容判斷偏差的性質(zhì)，并對

9、偏差進行編號管理，編號的原則參照4.7.1。4.4.4 QA應(yīng)確認(rèn)責(zé)任部門分析的原因，對發(fā)生的偏差描述、詳盡的調(diào)查過程和發(fā)生的原 因應(yīng)盡可能詳細(xì)描述，必要時可以附頁詳細(xì)說明，比如發(fā)現(xiàn)是某臺反應(yīng)釜搪玻璃發(fā)生脫落，應(yīng)描述設(shè)備編號，搪玻璃發(fā)生脫落的位置和大小都應(yīng)盡可能詳細(xì)的描述，必要可以附圖描述 若偏差發(fā)生屬于猜測性質(zhì)的，推理分析但又無法確認(rèn)的，QA應(yīng)在偏差發(fā)生根源一欄中說明。445 般偏差，由部門自行調(diào)查原因，并審核然后進行446項；如果是重大偏差，應(yīng)經(jīng)過質(zhì)保部指定部門人員審核偏差發(fā)生的直接原因，如果偏差調(diào)查沒有發(fā)現(xiàn)直接原因時，質(zhì) 量部門應(yīng)組織相關(guān)部門與偏差出現(xiàn)的責(zé)任部門共同調(diào)查。調(diào)查應(yīng)足夠充分，

10、找到偏差發(fā)生的 根本原因，以防止偏差再次發(fā)生。調(diào)查的期限為30天，責(zé)任部門應(yīng)在規(guī)定的期限內(nèi)完成調(diào)查，防止無效調(diào)查，如果無法及時完成或者未找到根本原因都應(yīng)說明原因。4.4.6責(zé)任部門應(yīng)提出偏差的解決/糾正和預(yù)防措施。4.4.7重大偏差，由質(zhì)保部組織相關(guān)部門對糾偏措施進行確認(rèn)和審核，必要時應(yīng)加以補 充；一般偏差可由偏差發(fā)生部門負(fù)責(zé)人審核。4.4.8應(yīng)由質(zhì)量保證部批準(zhǔn)糾偏方案，如果該方案沒有被批準(zhǔn)，則按照4454.4.7規(guī)定執(zhí)行。4.4.9偏差糾正：批復(fù)后的偏差處理方案由相應(yīng)部門負(fù)責(zé)執(zhí)行，提出糾偏措施后應(yīng)在30天內(nèi)完成糾偏，如果不能在這個期限內(nèi)完成應(yīng)說明原因。4.4.10 QA負(fù)責(zé)跟進偏差糾正的過程

11、和結(jié)果，確認(rèn)是否執(zhí)行到位，并在偏差糾正的過 程和結(jié)果完成后1個工作日內(nèi)上報QA經(jīng)理，或質(zhì)保部經(jīng)理。4.4.11如果涉及到該批物料的處理（比如返工），質(zhì)量保證部應(yīng)對該批物料的處理結(jié)果 進行確認(rèn)，給出最終評價。4.4.12如果調(diào)查中發(fā)現(xiàn)偏差涉及到相鄰的批次時，必須在偏差調(diào)查表上注明，質(zhì)量 保證部應(yīng)立即停止相鄰批次的放行，對已經(jīng)放行的應(yīng)進行追溯再評價放行，確認(rèn)存在質(zhì)量問 題產(chǎn)品，如果已經(jīng)發(fā)貨的應(yīng)按照產(chǎn)品召回，退貨管理程序執(zhí)行。4.4.13當(dāng)偏差所有相關(guān)調(diào)查和糾偏處理都已經(jīng)完成后，質(zhì)量保證部應(yīng)對本次偏差進行最終評價。4.5偏差評價：4.5.1質(zhì)量保證部認(rèn)真審核偏差糾正的過程和結(jié)果，對偏差糾正措施的效果

12、和預(yù)防措施 的實施進行評價，并提出可行性意見或建議以避免同一偏差再次發(fā)生；4.5.2當(dāng)偏差評價的結(jié)論是不通過時，各部門應(yīng)重新按照4.4.94.5的規(guī)定執(zhí)行。4.6偏差年度回顧管理：4.6.1質(zhì)量保證部專人對偏差進行年度回顧，要求在每年春節(jié)前完成。4.6.2回顧報告格式與現(xiàn)行版文件格式一致。4.6.3報告中應(yīng)對上一年度出現(xiàn)的重大偏差以及相關(guān)的調(diào)查進行回顧構(gòu)成產(chǎn)品質(zhì)量回顧 的一部分；回顧中對一般偏差及調(diào)查結(jié)論進行概括，總結(jié)出產(chǎn)生偏差的偶然因素以達到減少 偏差的目的。4.7偏差調(diào)查檔案管理：4.7.1偏差調(diào)查表必須由質(zhì)量保證部進行編號，編號的規(guī)定是：D （“偏差”英文首字母）加上一條短橫線，然后加產(chǎn)品代號（具體見下表）加上一條短橫線，加偏差發(fā)生日期 的年份（末兩位）、月份（兩位）、日（兩位）、流水號（兩位數(shù)代表這天該產(chǎn)品第幾次偏差） 如D-10-09010101,代表2-溴-9,9-二甲基芴在2009年1月1日發(fā)生的第1次偏差。代號產(chǎn)品代號產(chǎn)品102-溴-9,9 二甲基芴119,9-二甲基芴-2-硼酸203-溴-N-苯基咔唑213- （ N-苯基咔唑）硼酸309-溴蒽319,10-二溴蒽40三苯胺414-溴三苯胺424,4-二甲基三苯胺434,4,4-三甲基三