治療腫瘤的抗體藥物1

1、整理課件 抗體工程與抗體工程藥物 治療腫瘤的抗體藥物治療腫瘤的抗體藥物 生命科學(xué)院生命科學(xué)院 整理課件 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 l抗體藥物的概念抗體藥物的概念 l治療腫瘤抗體藥物發(fā)展歷史治療腫瘤抗體藥物發(fā)展歷史 l惡性腫瘤惡性腫瘤 l抗體藥物治療惡性腫瘤抗體藥物治療惡性腫瘤 l靶向治療類抗體藥物靶向治療類抗體藥物 l封閉類抗體藥物封閉類抗體藥物 l效應(yīng)子殺傷類抗體藥物效應(yīng)子殺傷類抗體藥物 l抗血管類抗體藥物抗血管類抗體藥物 l發(fā)展趨勢(shì)和存在問(wèn)題發(fā)展趨勢(shì)和存在問(wèn)題 整理課件 什么是抗體藥物什么是抗體藥物 l抗體抗體是指機(jī)體在抗原性物質(zhì)刺激下所產(chǎn)生的一種免疫球蛋是指機(jī)體在抗原性物質(zhì)刺激下所產(chǎn)生的一種免疫

2、球蛋 白，能與細(xì)菌、病毒或毒素等異源性物質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮預(yù)防、白，能與細(xì)菌、病毒或毒素等異源性物質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮預(yù)防、 治療疾病的作用。治療疾病的作用。 l抗體藥物的特點(diǎn)抗體藥物的特點(diǎn) l特異性特異性：抗體跟抗原表位的結(jié)合，是高度特異性的，一種：抗體跟抗原表位的結(jié)合，是高度特異性的，一種 抗體只能與相對(duì)應(yīng)的另一種抗原結(jié)合。所以，抗體藥物是抗體只能與相對(duì)應(yīng)的另一種抗原結(jié)合。所以，抗體藥物是 一種靶向藥物，對(duì)靶點(diǎn)抗原具有高度特異性，這使抗體藥一種靶向藥物，對(duì)靶點(diǎn)抗原具有高度特異性，這使抗體藥 物在治療上非常有優(yōu)勢(shì)，可以高度專一性的治療某種疾病。物在治療上非常有優(yōu)勢(shì)，可以高度專一性的治療某種疾病。 抗腫瘤抗

3、體藥物的研究表明，其特異性主要表現(xiàn)為抗腫瘤抗體藥物的研究表明，其特異性主要表現(xiàn)為特異性特異性 結(jié)合、選擇性殺傷靶細(xì)胞、體內(nèi)靶向性分布和具有更加強(qiáng)結(jié)合、選擇性殺傷靶細(xì)胞、體內(nèi)靶向性分布和具有更加強(qiáng) 的療效。的療效。 整理課件 l多樣性多樣性：抗體藥物的多樣性主要表現(xiàn)在：抗體藥物的多樣性主要表現(xiàn)在靶抗原的多樣性、抗靶抗原的多樣性、抗 體結(jié)構(gòu)的多樣性和作用機(jī)制的多樣性體結(jié)構(gòu)的多樣性和作用機(jī)制的多樣性等方面?？梢杂靡粋€(gè)抗等方面?？梢杂靡粋€(gè)抗 體抑制一個(gè)靶點(diǎn)，也可以制造一個(gè)抗體來(lái)促進(jìn)靶點(diǎn)的功能，體抑制一個(gè)靶點(diǎn)，也可以制造一個(gè)抗體來(lái)促進(jìn)靶點(diǎn)的功能， 還可以想辦法改造這個(gè)抗體，如在抗體上加一個(gè)彈頭，辦法還可

4、以想辦法改造這個(gè)抗體，如在抗體上加一個(gè)彈頭，辦法 很多。很多。 l定靶制備定靶制備：抗體藥物的優(yōu)點(diǎn)是可以：抗體藥物的優(yōu)點(diǎn)是可以定靶制備定靶制備，一旦找到一個(gè)，一旦找到一個(gè) 靶點(diǎn)，可針對(duì)這個(gè)特定的靶分子，定向制備相應(yīng)的抗體，也靶點(diǎn)，可針對(duì)這個(gè)特定的靶分子，定向制備相應(yīng)的抗體，也 可根據(jù)需要選擇相應(yīng)的可根據(jù)需要選擇相應(yīng)的“效應(yīng)分子效應(yīng)分子”，制備相應(yīng)的免疫偶聯(lián)，制備相應(yīng)的免疫偶聯(lián) 物或融合蛋白，這些免疫偶聯(lián)物或融合蛋白就是我們所需要物或融合蛋白，這些免疫偶聯(lián)物或融合蛋白就是我們所需要 的有不同的治療作用的抗體藥物。的有不同的治療作用的抗體藥物。 整理課件 l抗體藥物的研發(fā)抗體藥物的研發(fā) 抗體藥物的

5、研究與開發(fā)的技術(shù)流程包括：靶分子的挑選、抗體藥物的研究與開發(fā)的技術(shù)流程包括：靶分子的挑選、 抗體人源化、人抗體制備、抗體基因克隆、抗體庫(kù)構(gòu)建、抗體人源化、人抗體制備、抗體基因克隆、抗體庫(kù)構(gòu)建、 抗體篩選、抗原表位預(yù)測(cè)、建模分析、動(dòng)物模型、人體抗體篩選、抗原表位預(yù)測(cè)、建模分析、動(dòng)物模型、人體 試驗(yàn)、抗體表達(dá)載體構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)，等等。試驗(yàn)、抗體表達(dá)載體構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)，等等。 當(dāng)今世界，抗體藥物是生物醫(yī)藥的研發(fā)熱點(diǎn)，當(dāng)今世界，抗體藥物是生物醫(yī)藥的研發(fā)熱點(diǎn)，單克隆抗體單克隆抗體 藥物藥物引發(fā)了生物技術(shù)藥物開發(fā)革新浪潮，在全球生物技引發(fā)了生物技術(shù)藥物開發(fā)革新浪潮，在全球生物技 術(shù)藥品的市場(chǎng)份額中穩(wěn)居第二

6、，并有超過(guò)重組蛋白藥物術(shù)藥品的市場(chǎng)份額中穩(wěn)居第二，并有超過(guò)重組蛋白藥物 的趨勢(shì)。近年來(lái)已的趨勢(shì)。近年來(lái)已20種單克隆抗體藥物被美國(guó)種單克隆抗體藥物被美國(guó)FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn) 上市，其中有上市，其中有9種已被歐盟批準(zhǔn)，并有數(shù)十種抗體藥物進(jìn)種已被歐盟批準(zhǔn)，并有數(shù)十種抗體藥物進(jìn) 入入期或期或期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)。 整理課件 l 抗體藥物的應(yīng)用抗體藥物的應(yīng)用 l抗體藥物主要應(yīng)用在臨床治療上，尤其是抗體藥物主要應(yīng)用在臨床治療上，尤其是腫瘤疾病腫瘤疾病的臨的臨 床治療。很多抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性殺傷作用，可用床治療。很多抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性殺傷作用，可用 來(lái)做很多腫瘤的臨床治療。目前已經(jīng)開發(fā)的大部分抗體來(lái)做

7、很多腫瘤的臨床治療。目前已經(jīng)開發(fā)的大部分抗體 藥物基本都是腫瘤治療藥物。此外，除用于腫瘤的治療藥物基本都是腫瘤治療藥物。此外，除用于腫瘤的治療 外，抗體可用于治療多種疾病，比如自身免疫性疾病、外，抗體可用于治療多種疾病，比如自身免疫性疾病、 感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等。感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等。 整理課件 l抗體藥物分類抗體藥物分類 l目前正在進(jìn)行開發(fā)和已經(jīng)投入市場(chǎng)的抗體藥物主要有以下目前正在進(jìn)行開發(fā)和已經(jīng)投入市場(chǎng)的抗體藥物主要有以下 幾種幾種用途用途：器官移植排斥反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)；腫瘤免疫診斷；腫：器官移植排斥反應(yīng)的逆轉(zhuǎn)；腫瘤免疫診斷；腫 瘤免疫顯像；腫瘤導(dǎo)向治療；哮喘、

8、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)瘤免疫顯像；腫瘤導(dǎo)向治療；哮喘、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發(fā)性硬化癥及其節(jié)炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發(fā)性硬化癥及其 他自身免疫性疾病；抗獨(dú)特型抗體作為分子瘤苗治療腫瘤；他自身免疫性疾?。豢躬?dú)特型抗體作為分子瘤苗治療腫瘤； 多功能抗體（雙特異抗體、三特異抗體、抗體細(xì)胞因子融多功能抗體（雙特異抗體、三特異抗體、抗體細(xì)胞因子融 合蛋白、抗體酶等）的特殊用途。合蛋白、抗體酶等）的特殊用途。 整理課件 治療腫瘤抗體藥物的歷史治療腫瘤抗體藥物的歷史 l1.11.1抗體藥物的誕生與發(fā)展抗體藥物的誕生與發(fā)展 l100100多年歷史多年歷史 l189018

9、90年，年，BehingBehing等人已經(jīng)開始采用抗毒血清治療毒素中毒，這些抗等人已經(jīng)開始采用抗毒血清治療毒素中毒，這些抗 毒血清的活性藥物成分就是其中的中和毒素的多克隆抗體，它們可毒血清的活性藥物成分就是其中的中和毒素的多克隆抗體，它們可 以說(shuō)是最早的抗體藥物。以說(shuō)是最早的抗體藥物。 l20012001年，年，F(xiàn)DAFDA批準(zhǔn)抗地高辛多克隆抗體治療地高辛中毒，可見多克批準(zhǔn)抗地高辛多克隆抗體治療地高辛中毒，可見多克 隆抗體藥物在治療各種急性中毒中依然發(fā)揮著重要的作用。隆抗體藥物在治療各種急性中毒中依然發(fā)揮著重要的作用。 l但，多克隆抗體藥物因其異質(zhì)性和異源性，其藥效學(xué)、藥理學(xué)效應(yīng)、但，多克隆

10、抗體藥物因其異質(zhì)性和異源性，其藥效學(xué)、藥理學(xué)效應(yīng)、 體內(nèi)非特異分布及毒副作用無(wú)法有效控制，因而在其他非急性疾病，體內(nèi)非特異分布及毒副作用無(wú)法有效控制，因而在其他非急性疾病， 例如惡性腫瘤、風(fēng)濕病等的治療中均難以發(fā)揮作用。例如惡性腫瘤、風(fēng)濕病等的治療中均難以發(fā)揮作用。 整理課件 l單克隆抗體藥物單克隆抗體藥物的出現(xiàn)為抗體藥物的發(fā)展起了關(guān)鍵性的推動(dòng)作用。的出現(xiàn)為抗體藥物的發(fā)展起了關(guān)鍵性的推動(dòng)作用。 lKohlerKohler和和MilsteinMilstein于于19751975年創(chuàng)立的雜交瘤技術(shù)，第一次獲得了抗單一年創(chuàng)立的雜交瘤技術(shù)，第一次獲得了抗單一 抗原的單克隆抗體?？乖膯慰寺】贵w。單克隆

11、抗體專一識(shí)別并與特異位點(diǎn)結(jié)合單克隆抗體專一識(shí)別并與特異位點(diǎn)結(jié)合的特性使的特性使 之可以在有效地發(fā)揮藥效的同時(shí)減少毒副作用。之可以在有效地發(fā)揮藥效的同時(shí)減少毒副作用。 l19821982年，年，Philip KarrPhilip Karr的淋巴瘤患者對(duì)專門為其特制的鼠抗獨(dú)特型單克的淋巴瘤患者對(duì)專門為其特制的鼠抗獨(dú)特型單克 隆的治療表現(xiàn)為完全緩解，幾乎治愈。隆的治療表現(xiàn)為完全緩解，幾乎治愈。 l缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 可引起人體產(chǎn)一人抗鼠抗體可引起人體產(chǎn)一人抗鼠抗體(HAMA)(HAMA)，無(wú)法在人體內(nèi)反復(fù)應(yīng)用，無(wú)法在人體內(nèi)反復(fù)應(yīng)用; ; 到達(dá)腫瘤的藥物較少，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力有限，不能發(fā)揮明顯的殺傷腫到達(dá)

12、腫瘤的藥物較少，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力有限，不能發(fā)揮明顯的殺傷腫 瘤的作用瘤的作用; ; 靶向性差與毒副作用強(qiáng)靶向性差與毒副作用強(qiáng); ; 成本高。成本高。 整理課件 l2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代，導(dǎo)向治療腫瘤的策略應(yīng)運(yùn)而生，年代，導(dǎo)向治療腫瘤的策略應(yīng)運(yùn)而生，“生物導(dǎo)彈生物導(dǎo)彈”的思路的思路 掀起了抗體藥物的熱潮。掀起了抗體藥物的熱潮。 l19841984年，利用年，利用DNADNA重組技術(shù)，將鼠單克隆抗體的可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)重組技術(shù)，將鼠單克隆抗體的可變區(qū)與人抗體恒定區(qū) 嵌合拼接，發(fā)明了更接近人抗體的嵌合抗體。嵌合拼接，發(fā)明了更接近人抗體的嵌合抗體。 l19861986年，進(jìn)一步將鼠單克隆抗體

13、可變區(qū)中的多數(shù)序列及恒定區(qū)序列均年，進(jìn)一步將鼠單克隆抗體可變區(qū)中的多數(shù)序列及恒定區(qū)序列均 替換為人抗體的序列，創(chuàng)立了改形人源化抗體技術(shù)，理論上使得被改替換為人抗體的序列，創(chuàng)立了改形人源化抗體技術(shù)，理論上使得被改 造的工程抗體比嵌合抗體更接近于人抗體。造的工程抗體比嵌合抗體更接近于人抗體。 l2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代，隨著抗體庫(kù)技術(shù)、嵌合小鼠技術(shù)、轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)的年代，隨著抗體庫(kù)技術(shù)、嵌合小鼠技術(shù)、轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)的 出現(xiàn)，又發(fā)展了全人體抗體。出現(xiàn)，又發(fā)展了全人體抗體。 l嵌合抗體、改形抗體、全人抗體技術(shù)的建立，基本解決了抗體藥物的嵌合抗體、改形抗體、全人抗體技術(shù)的建立，基本解決了抗體藥物的

14、異源性問(wèn)題。異源性問(wèn)題。 l成本：成本：2020世紀(jì)世紀(jì)9090年代，控制在年代，控制在2$/mg2$/mg以下以下. . 整理課件 l1.2治療腫瘤抗體藥物的興起治療腫瘤抗體藥物的興起 l近近20年年 l特點(diǎn)：不局限于靶向治療，生長(zhǎng)因子的中和封閉抗體、受體信號(hào)傳導(dǎo)特點(diǎn)：不局限于靶向治療，生長(zhǎng)因子的中和封閉抗體、受體信號(hào)傳導(dǎo) 阻斷抗體、抗血管抗體等多種抗體出現(xiàn)阻斷抗體、抗血管抗體等多種抗體出現(xiàn) l1997年，年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腫瘤的抗體藥物上市：抗批準(zhǔn)的第一個(gè)治療腫瘤的抗體藥物上市：抗CD20嵌合抗嵌合抗 體體 rituximab，用于治療，用于治療B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 l相對(duì)于其他

15、的腫瘤治療手段，抗體藥物具有：選擇性強(qiáng)，毒副作用小，相對(duì)于其他的腫瘤治療手段，抗體藥物具有：選擇性強(qiáng)，毒副作用小， 藥理機(jī)制明確藥理機(jī)制明確 、藥效明確，安全性好的優(yōu)勢(shì)。、藥效明確，安全性好的優(yōu)勢(shì)。 l目前目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市已經(jīng)批準(zhǔn)上市11種抗體藥物中有種抗體藥物中有5種工程抗體藥物用于治療腫種工程抗體藥物用于治療腫 瘤，療效良好。臨床試驗(yàn)階段的抗體藥物達(dá)瘤，療效良好。臨床試驗(yàn)階段的抗體藥物達(dá)90種之多，處在臨床前的種之多，處在臨床前的 有近有近80種，占所有生物制品藥品的種，占所有生物制品藥品的25%。 l抗體治療已經(jīng)繼手術(shù)、化療、放療、激素治療后成為第五大腫瘤臨床抗體治療已經(jīng)繼手術(shù)、化

16、療、放療、激素治療后成為第五大腫瘤臨床 治療手段。治療手段。 整理課件 20012004年抗體藥物銷售金額變化圖年抗體藥物銷售金額變化圖 整理課件 近幾年抗體藥物銷售金額季度變化圖近幾年抗體藥物銷售金額季度變化圖 整理課件 20052005年前三季度抗體藥物年前三季度抗體藥物 銷售金額份額圖銷售金額份額圖 2005年前三季度抗體藥年前三季度抗體藥 物銷售數(shù)量份額圖物銷售數(shù)量份額圖 整理課件 l截至截至2004年底年，美國(guó)年底年，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了近已經(jīng)批準(zhǔn)了近20種抗體藥物，同時(shí)還有種抗體藥物，同時(shí)還有120 多種抗體藥物處于臨床開發(fā)階段，多種抗體藥物處于臨床開發(fā)階段，500多種處于臨床前開

17、發(fā)階段。多種處于臨床前開發(fā)階段。 全球全球 抗體藥物的銷售額增長(zhǎng)迅猛，抗體藥物的銷售額增長(zhǎng)迅猛，1999年全球抗體藥的銷售額僅年全球抗體藥的銷售額僅12億美元，億美元， 2004年飆升到年飆升到105億美元，約占全球藥物市場(chǎng)份額的億美元，約占全球藥物市場(chǎng)份額的2。在從嵌合體、。在從嵌合體、 人源化到完全人源化抗體等一系列技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下，預(yù)計(jì)人源化到完全人源化抗體等一系列技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下，預(yù)計(jì)2010年全年全 球抗體藥物年銷售額可達(dá)到球抗體藥物年銷售額可達(dá)到300億美元。可以說(shuō)，抗體藥物已成為生物億美元?？梢哉f(shuō)，抗體藥物已成為生物 技術(shù)藥物中最重要的大類之一。技術(shù)藥物中最重要的大類之一。 l總

18、體看來(lái)，抗體藥物市場(chǎng)的開發(fā)將主要集中于淘汰鼠源性及嵌合抗體，總體看來(lái)，抗體藥物市場(chǎng)的開發(fā)將主要集中于淘汰鼠源性及嵌合抗體， 而轉(zhuǎn)向人源化，尤其是而轉(zhuǎn)向人源化，尤其是完全人源化技術(shù)完全人源化技術(shù)；2007年有望出現(xiàn)完全人源化年有望出現(xiàn)完全人源化 產(chǎn)品的上市熱潮；到產(chǎn)品的上市熱潮；到2010年為止，在可能上市的年為止，在可能上市的20個(gè)產(chǎn)品中，預(yù)計(jì)有個(gè)產(chǎn)品中，預(yù)計(jì)有 12個(gè)產(chǎn)品會(huì)在個(gè)產(chǎn)品會(huì)在2007年年2010年期間上市。年期間上市。 整理課件 l有專業(yè)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，有專業(yè)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，抗腫瘤產(chǎn)品抗腫瘤產(chǎn)品仍將在單克隆抗體這一市場(chǎng)中占主仍將在單克隆抗體這一市場(chǎng)中占主 導(dǎo)地位。導(dǎo)地位。 l抗關(guān)節(jié)炎藥、免疫系

19、統(tǒng)疾病和炎癥性疾病治療藥也將出現(xiàn)強(qiáng)勁增抗關(guān)節(jié)炎藥、免疫系統(tǒng)疾病和炎癥性疾病治療藥也將出現(xiàn)強(qiáng)勁增 長(zhǎng)，到長(zhǎng)，到2010年有望在這一市場(chǎng)中占據(jù)年有望在這一市場(chǎng)中占據(jù)40.1的份額。的份額。 l羅氏和基因技術(shù)兩家公司以合計(jì)羅氏和基因技術(shù)兩家公司以合計(jì)44.9的份額在的份額在2004年的單克隆年的單克隆 抗體市場(chǎng)中占優(yōu)勢(shì)地位，但抗體市場(chǎng)中占優(yōu)勢(shì)地位，但2010年上述兩家公司在此市場(chǎng)中所占年上述兩家公司在此市場(chǎng)中所占 的比例將有可能下滑至的比例將有可能下滑至35.7。有統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，。有統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，2004年只有年只有17 家公司在直銷單克隆抗體藥，但隨著新產(chǎn)品和新公司的涌入，家公司在直銷單克隆抗體藥

20、，但隨著新產(chǎn)品和新公司的涌入， 2010年的這一數(shù)字有望增長(zhǎng)年的這一數(shù)字有望增長(zhǎng)1倍以上，達(dá)到倍以上，達(dá)到36家。家。 整理課件 惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與治療惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與治療 整理課件 癌癥是癌癥是100100多種相關(guān)疾病的統(tǒng)稱。當(dāng)身體內(nèi)細(xì)胞發(fā)生突變后，它會(huì)不斷地多種相關(guān)疾病的統(tǒng)稱。當(dāng)身體內(nèi)細(xì)胞發(fā)生突變后，它會(huì)不斷地 分裂，不受身體控制，最后形成癌癥。惡性腫瘤就是我們所說(shuō)的癌癥。分裂，不受身體控制，最后形成癌癥。惡性腫瘤就是我們所說(shuō)的癌癥。 惡性腫瘤的細(xì)胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官。而且，癌細(xì)胞可從腫惡性腫瘤的細(xì)胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官。而且，癌細(xì)胞可從腫 瘤中穿出，進(jìn)入血液或淋巴

21、系統(tǒng)瘤中穿出，進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng). . l臨床定義腫瘤的基本特征是其臨床定義腫瘤的基本特征是其細(xì)胞對(duì)于生長(zhǎng)、分化的調(diào)控機(jī)制發(fā)生改變，細(xì)胞對(duì)于生長(zhǎng)、分化的調(diào)控機(jī)制發(fā)生改變， 其結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)迅速、擠壓或侵犯臨近正常組織其結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)迅速、擠壓或侵犯臨近正常組織。 l惡性腫瘤的鑒別則進(jìn)一步需要具有以下特征：失控的，侵襲性的，進(jìn)行惡性腫瘤的鑒別則進(jìn)一步需要具有以下特征：失控的，侵襲性的，進(jìn)行 性的生長(zhǎng)性的生長(zhǎng) 。 l惡性腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性地奪取正常組織的養(yǎng)分，但同時(shí)不行使正常組織的惡性腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性地奪取正常組織的養(yǎng)分，但同時(shí)不行使正常組織的 功能，最終導(dǎo)致人體因組織、器官或系統(tǒng)功能衰竭而死亡。功

22、能，最終導(dǎo)致人體因組織、器官或系統(tǒng)功能衰竭而死亡。 l惡性腫瘤最大的威脅來(lái)自于侵襲臨近組織或發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)于未發(fā)生侵襲惡性腫瘤最大的威脅來(lái)自于侵襲臨近組織或發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)于未發(fā)生侵襲 或轉(zhuǎn)移的早期腫瘤，外科手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移的早期腫瘤，外科手術(shù)切除的5 5年生存率可達(dá)年生存率可達(dá)80%80%以上，具有良好以上，具有良好 的治療效果。的治療效果。 一、惡性腫瘤的特點(diǎn)一、惡性腫瘤的特點(diǎn) 整理課件 l實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤 l實(shí)體瘤目前有實(shí)體瘤目前有100余中，人體全身除了毛發(fā)指甲、牙齒、眼部的某余中，人體全身除了毛發(fā)指甲、牙齒、眼部的某 些部位外，幾乎都可以發(fā)生腫瘤。些部位外，

23、幾乎都可以發(fā)生腫瘤。 l血液系統(tǒng)的腫瘤一般分為白血病和淋巴瘤兩類。血液系統(tǒng)的腫瘤一般分為白血病和淋巴瘤兩類。 l惡性腫瘤的發(fā)病率高，死亡率高，目前已成為全球第二死亡原因。惡性腫瘤的發(fā)病率高，死亡率高，目前已成為全球第二死亡原因。 l癌癥主要有：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳癌癥主要有：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌、乳 腺癌、宮頸癌、卵巢癌、鼻咽癌、口腔癌、白血病腺癌、宮頸癌、卵巢癌、鼻咽癌、口腔癌、白血病 、皮膚癌、淋、皮膚癌、淋 巴癌巴癌 、前列腺癌、膽囊癌、腎癌、骨癌、膀胱癌等。、前列腺癌、膽囊癌、腎癌、骨癌、膀胱癌等。 二、惡性腫瘤的分類二、惡性腫瘤的分類

24、整理課件 l多因素、多基因、多環(huán)節(jié)的過(guò)程，可分為起始階段和進(jìn)展階段多因素、多基因、多環(huán)節(jié)的過(guò)程，可分為起始階段和進(jìn)展階段。 l起始階段起始階段：正常機(jī)體受到某些致癌因素的影響而發(fā)生：正常機(jī)體受到某些致癌因素的影響而發(fā)生DNADNA水平的突變時(shí)，水平的突變時(shí)， 正常機(jī)體可以通過(guò)兩種途徑來(lái)進(jìn)行調(diào)控：正常機(jī)體可以通過(guò)兩種途徑來(lái)進(jìn)行調(diào)控：一種是誘導(dǎo)突變的細(xì)胞調(diào)亡一種是誘導(dǎo)突變的細(xì)胞調(diào)亡， 另一種是細(xì)胞啟動(dòng)另一種是細(xì)胞啟動(dòng)DNADNA修復(fù)機(jī)制修復(fù)機(jī)制，修復(fù)由，修復(fù)由DNADNA損傷造成的突變。但如果以損傷造成的突變。但如果以 上兩種機(jī)制出現(xiàn)問(wèn)題，或是機(jī)體持續(xù)暴露于致癌因素之下，則較容易上兩種機(jī)制出現(xiàn)問(wèn)題

25、，或是機(jī)體持續(xù)暴露于致癌因素之下，則較容易 引起細(xì)胞單個(gè)等位基因的不可逆突變，很可能在致癌因素的影響下發(fā)生引起細(xì)胞單個(gè)等位基因的不可逆突變，很可能在致癌因素的影響下發(fā)生 兩個(gè)等位基因的不可逆突變，徹底轉(zhuǎn)化為非正常癌前細(xì)胞，開始生長(zhǎng)、兩個(gè)等位基因的不可逆突變，徹底轉(zhuǎn)化為非正常癌前細(xì)胞，開始生長(zhǎng)、 分裂。這就是就是惡性腫瘤的起始階段。分裂。這就是就是惡性腫瘤的起始階段。 l進(jìn)展階段進(jìn)展階段：漫長(zhǎng)的進(jìn)展過(guò)程，期間會(huì)歷經(jīng)更多癌基因、抑癌基因的突變：漫長(zhǎng)的進(jìn)展過(guò)程，期間會(huì)歷經(jīng)更多癌基因、抑癌基因的突變 才能最終癌變，在此過(guò)程，癌前細(xì)胞和癌細(xì)胞都可以以某些機(jī)制來(lái)逃避才能最終癌變，在此過(guò)程，癌前細(xì)胞和癌細(xì)胞

26、都可以以某些機(jī)制來(lái)逃避 機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，最終發(fā)展成為惡性腫瘤。機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，最終發(fā)展成為惡性腫瘤。 三、惡性腫瘤的發(fā)生三、惡性腫瘤的發(fā)生 整理課件 四、惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移四、惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移 l浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要特征是惡性腫瘤的重要特征! ! l局部浸潤(rùn)：惡性腫瘤局部浸潤(rùn)的機(jī)制目前尚未明了，但是一個(gè)由一系列局部浸潤(rùn)：惡性腫瘤局部浸潤(rùn)的機(jī)制目前尚未明了，但是一個(gè)由一系列 步驟組成的復(fù)雜過(guò)程。浸潤(rùn)能力強(qiáng)的瘤細(xì)胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤血管形步驟組成的復(fù)雜過(guò)程。浸潤(rùn)能力強(qiáng)的瘤細(xì)胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤血管形 成對(duì)此都起著重要的作用。成對(duì)此都起著重要的作用。 l正常上皮細(xì)胞之間

27、有各種細(xì)胞粘附分子（正常上皮細(xì)胞之間有各種細(xì)胞粘附分子（CAMsCAMs）如上皮粘連素將其彼此）如上皮粘連素將其彼此 膠著在一起，不能單獨(dú)分離。若將編碼上皮粘連素膠著在一起，不能單獨(dú)分離。若將編碼上皮粘連素DNADNA插入到瘤細(xì)胞基插入到瘤細(xì)胞基 因組中，則可使其喪失轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)能力因組中，則可使其喪失轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)能力 瘤細(xì)胞彼此分散才能侵入細(xì)胞瘤細(xì)胞彼此分散才能侵入細(xì)胞 外基質(zhì)外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)(extracellular matrix,ECM)。細(xì)胞外基質(zhì)在機(jī)體內(nèi)分隔上皮組。細(xì)胞外基質(zhì)在機(jī)體內(nèi)分隔上皮組 織和結(jié)締組織，包括基底膜和間質(zhì)性結(jié)締組織，主要是由

28、膠原、糖蛋白織和結(jié)締組織，包括基底膜和間質(zhì)性結(jié)締組織，主要是由膠原、糖蛋白 和蛋白多糖組成。正常上皮細(xì)胞與基質(zhì)的結(jié)合是通過(guò)存在于上皮細(xì)胞膜和蛋白多糖組成。正常上皮細(xì)胞與基質(zhì)的結(jié)合是通過(guò)存在于上皮細(xì)胞膜 表面的整合素（表面的整合素（integrinintegrin）的粘附分子與存在于基質(zhì)中的其配體的結(jié)合）的粘附分子與存在于基質(zhì)中的其配體的結(jié)合 來(lái)實(shí)現(xiàn)的。來(lái)實(shí)現(xiàn)的。 整理課件 l癌細(xì)胞的癌細(xì)胞的ECMECM主要成分主要成分基底膜的侵襲是一主動(dòng)過(guò)程，可分為四個(gè)步驟：基底膜的侵襲是一主動(dòng)過(guò)程，可分為四個(gè)步驟： 腫瘤細(xì)胞彼此之間的粘附力減少（腫瘤細(xì)胞彼此之間的粘附力減少（detachment)detac

29、hment)：局部發(fā)生浸潤(rùn)時(shí)，第一：局部發(fā)生浸潤(rùn)時(shí)，第一 步是由細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞彼此之間的粘附力減少，而癌細(xì)胞與步是由細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞彼此之間的粘附力減少，而癌細(xì)胞與 基質(zhì)的附著力增加?；|(zhì)的附著力增加。 癌細(xì)胞附著于基底膜：正常上皮細(xì)胞具有的一種整合素癌細(xì)胞附著于基底膜：正常上皮細(xì)胞具有的一種整合素層粘連蛋白層粘連蛋白 （LNLN）的受體，只分布在細(xì)胞的基底面，能與基底膜的）的受體，只分布在細(xì)胞的基底面，能與基底膜的LNLN分子結(jié)合而使上分子結(jié)合而使上 皮細(xì)胞附著。而癌細(xì)胞則有更多的皮細(xì)胞附著。而癌細(xì)胞則有更多的LNLN受體，分布于癌細(xì)胞的整個(gè)表面，使受體，分布于癌細(xì)胞的

30、整個(gè)表面，使 癌細(xì)胞更容易與基底膜粘附。例如已發(fā)現(xiàn)，人的侵潤(rùn)性乳腺癌細(xì)胞與癌細(xì)胞更容易與基底膜粘附。例如已發(fā)現(xiàn)，人的侵潤(rùn)性乳腺癌細(xì)胞與LNLN的的 結(jié)合能力為正?；蛄夹匀橄偕掀ぜ?xì)胞的結(jié)合能力為正?；蛄夹匀橄偕掀ぜ?xì)胞的5050倍，這類病人發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的倍，這類病人發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的 機(jī)會(huì)大大高于機(jī)會(huì)大大高于LNLN受體較少的乳腺癌病人。纖維粘連蛋白（受體較少的乳腺癌病人。纖維粘連蛋白（FNFN）也是基底膜）也是基底膜 的成分，可與上皮細(xì)胞表面的一種整合素的成分，可與上皮細(xì)胞表面的一種整合素FNFN受體結(jié)合而使細(xì)胞附著于受體結(jié)合而使細(xì)胞附著于 基底膜。癌細(xì)胞基底膜。癌細(xì)胞FNFN受體表達(dá)增加和其侵

31、襲性之間也存在于與受體表達(dá)增加和其侵襲性之間也存在于與LNLN類似的關(guān)系；類似的關(guān)系； 除此之外癌細(xì)胞還可以表達(dá)多種整合素作為細(xì)胞外基質(zhì)的受體，如膠原和除此之外癌細(xì)胞還可以表達(dá)多種整合素作為細(xì)胞外基質(zhì)的受體，如膠原和 vicronectinvicronectin的受體。的受體。 整理課件 l細(xì)胞外基質(zhì)的降解（細(xì)胞外基質(zhì)的降解（degradationdegradation）；在癌細(xì)胞與基底膜緊密接觸）；在癌細(xì)胞與基底膜緊密接觸4 48 8 小時(shí)后，小時(shí)后，ECMECM的成分，如的成分，如LNLN、FNFN、蛋白多糖和膠原纖維（、蛋白多糖和膠原纖維（型）可被型）可被癌細(xì)癌細(xì) 胞直接分泌的蛋白溶解酶

32、胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括（包括型膠原酶、尿激酶型胞漿素原活化物、型膠原酶、尿激酶型胞漿素原活化物、 組織蛋白酶組織蛋白酶D D等）等）溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損。癌細(xì)胞也可。癌細(xì)胞也可誘導(dǎo)宿主誘導(dǎo)宿主 細(xì)胞（如纖維母細(xì)胞）產(chǎn)生蛋白酶，使細(xì)胞（如纖維母細(xì)胞）產(chǎn)生蛋白酶，使ECMECM溶解溶解。型膠原酶是一種金屬型膠原酶是一種金屬 蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的型膠原纖維，已有報(bào)告指出在乳腺型膠原纖維，已有報(bào)告指出在乳腺 癌和胃癌細(xì)胞有這種酶的過(guò)度表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)癌和胃癌細(xì)胞有這種酶的過(guò)度表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)型膠原酶的抑制劑型

33、膠原酶的抑制劑 可以大大減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生；可以大大減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生； l癌細(xì)胞的移出（癌細(xì)胞的移出（migrationmigration）；癌細(xì)胞通過(guò)被溶解的基底膜缺損處游出）；癌細(xì)胞通過(guò)被溶解的基底膜缺損處游出 是借助于自身的阿米巴運(yùn)動(dòng)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的衍生的細(xì)胞激肽，如自是借助于自身的阿米巴運(yùn)動(dòng)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的衍生的細(xì)胞激肽，如自 分泌移動(dòng)因子（分泌移動(dòng)因子（autocrine motility factorautocrine motility factor），如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胸），如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和胸 腺素腺素15(thymosin 15)15(thymosin 15)可介導(dǎo)瘤細(xì)胞的

34、移動(dòng)。基質(zhì)成分（如膠原、蛋可介導(dǎo)瘤細(xì)胞的移動(dòng)?；|(zhì)成分（如膠原、蛋 白多糖）的降解產(chǎn)物和某些生長(zhǎng)因子（如胰島素樣生長(zhǎng)因子白多糖）的降解產(chǎn)物和某些生長(zhǎng)因子（如胰島素樣生長(zhǎng)因子和和）對(duì)癌）對(duì)癌 細(xì)胞有化學(xué)趨向性，還可以促進(jìn)血管形成和腫瘤生長(zhǎng)。癌細(xì)胞穿過(guò)基底膜細(xì)胞有化學(xué)趨向性，還可以促進(jìn)血管形成和腫瘤生長(zhǎng)。癌細(xì)胞穿過(guò)基底膜 后，重復(fù)上述步驟進(jìn)一步溶解間質(zhì)性的結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動(dòng)。到達(dá)血后，重復(fù)上述步驟進(jìn)一步溶解間質(zhì)性的結(jié)締組織，在間質(zhì)中移動(dòng)。到達(dá)血 管壁時(shí)，可以以同樣方式穿過(guò)血管的基底膜進(jìn)入血管。管壁時(shí)，可以以同樣方式穿過(guò)血管的基底膜進(jìn)入血管。 整理課件 l血行播散：進(jìn)入血管的癌細(xì)胞形成新的轉(zhuǎn)移灶

35、的可能性小于千分之一，血行播散：進(jìn)入血管的癌細(xì)胞形成新的轉(zhuǎn)移灶的可能性小于千分之一， 因單個(gè)癌細(xì)胞進(jìn)入血管后絕大多數(shù)為機(jī)體的免疫細(xì)胞（因單個(gè)癌細(xì)胞進(jìn)入血管后絕大多數(shù)為機(jī)體的免疫細(xì)胞（NKNK）消滅。但）消滅。但 被血小板凝集成團(tuán)的癌細(xì)胞形成的被血小板凝集成團(tuán)的癌細(xì)胞形成的瘤栓瘤栓則不易被消滅，并可與形成栓塞則不易被消滅，并可與形成栓塞 處的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，然后以前述機(jī)制穿過(guò)血管內(nèi)皮和基底膜，處的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，然后以前述機(jī)制穿過(guò)血管內(nèi)皮和基底膜，形成形成 新的轉(zhuǎn)移灶新的轉(zhuǎn)移灶。由于腫瘤的異質(zhì)化而選擇出的高侵襲性的瘤細(xì)胞亞克隆，。由于腫瘤的異質(zhì)化而選擇出的高侵襲性的瘤細(xì)胞亞克隆， 尤其容易形

36、成廣泛的血行播散。新近發(fā)現(xiàn)一種稱為尤其容易形成廣泛的血行播散。新近發(fā)現(xiàn)一種稱為CD44CD44的粘附分子可的粘附分子可 能與血行播散有關(guān)。在正常的能與血行播散有關(guān)。在正常的T T細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的CD44CD44分子可以通過(guò)識(shí)別毛細(xì)分子可以通過(guò)識(shí)別毛細(xì) 血管后靜脈內(nèi)皮上的透明質(zhì)酸而回到特定的淋巴組織。而在結(jié)腸癌血管后靜脈內(nèi)皮上的透明質(zhì)酸而回到特定的淋巴組織。而在結(jié)腸癌 CD44CD44的變異型（如的變異型（如V6)V6)的高表達(dá)提示高轉(zhuǎn)移。的高表達(dá)提示高轉(zhuǎn)移。 整理課件 l轉(zhuǎn)移的發(fā)生不是隨機(jī)的。早在轉(zhuǎn)移的發(fā)生不是隨機(jī)的。早在18891889年年P(guān)agetPaget在對(duì)在對(duì)700700多側(cè)乳腺

37、癌的轉(zhuǎn)移進(jìn)多側(cè)乳腺癌的轉(zhuǎn)移進(jìn) 行分析后，就發(fā)現(xiàn)有明顯的行分析后，就發(fā)現(xiàn)有明顯的器官傾向性器官傾向性，并提出有名的，并提出有名的“種子和土壤種子和土壤” 學(xué)說(shuō)。學(xué)說(shuō)。血行轉(zhuǎn)移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性血行轉(zhuǎn)移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如，如 肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨；乳肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨；乳 腺癌常轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不腺癌常轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不 清楚，可能是由于這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞表清楚，可

38、能是由于這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進(jìn)入血循環(huán)的癌細(xì)胞表 面的粘附分子特異性結(jié)合的配體（如血管細(xì)胞粘附分子），或者由于靶面的粘附分子特異性結(jié)合的配體（如血管細(xì)胞粘附分子），或者由于靶 器官能夠釋放某些吸引癌細(xì)胞的化學(xué)吸引物質(zhì)（如胰島素樣生長(zhǎng)因子器官能夠釋放某些吸引癌細(xì)胞的化學(xué)吸引物質(zhì)（如胰島素樣生長(zhǎng)因子 和和）。此外，轉(zhuǎn)移瘤在某些組織或器官中不易形成，也可能與這些器）。此外，轉(zhuǎn)移瘤在某些組織或器官中不易形成，也可能與這些器 官或組織的環(huán)境不適合腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)。如脾雖然血液循環(huán)豐富但轉(zhuǎn)移官或組織的環(huán)境不適合腫瘤的生長(zhǎng)有關(guān)。如脾雖然血液循環(huán)豐富但轉(zhuǎn)移 癌少見，可能是因?yàn)槠⑹敲庖咂鞴伲粰M紋肌轉(zhuǎn)移瘤很少

39、，可能是因?yàn)榧“┥僖姡赡苁且驗(yàn)槠⑹敲庖咂鞴?；橫紋肌轉(zhuǎn)移瘤很少，可能是因?yàn)榧?肉經(jīng)常收縮使瘤細(xì)胞不易停留或肌肉內(nèi)乳酸含量過(guò)高，不利于腫瘤生長(zhǎng)。肉經(jīng)常收縮使瘤細(xì)胞不易停留或肌肉內(nèi)乳酸含量過(guò)高，不利于腫瘤生長(zhǎng)。 整理課件 l腫瘤轉(zhuǎn)移的分子遺傳學(xué)：目前尚發(fā)現(xiàn)一個(gè)單獨(dú)的轉(zhuǎn)移基因，但已發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子遺傳學(xué)：目前尚發(fā)現(xiàn)一個(gè)單獨(dú)的轉(zhuǎn)移基因，但已發(fā)現(xiàn) 一種腫瘤抑制基因一種腫瘤抑制基因nm23nm23的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力之間的表達(dá)水平與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力之間 存在有意義的關(guān)系。在小鼠模型中，存在有意義的關(guān)系。在小鼠模型中，nm23nm23的表達(dá)高者具有低轉(zhuǎn)移性；的表達(dá)高者具有低轉(zhuǎn)移性； nm2

40、3nm23表達(dá)低表達(dá)低1010倍者伴有高轉(zhuǎn)移。人類的倍者伴有高轉(zhuǎn)移。人類的nm23nm23基因定位于第基因定位于第1717位號(hào)染色位號(hào)染色 體。在侵襲性強(qiáng)的腫瘤中體。在侵襲性強(qiáng)的腫瘤中nm23nm23基因丟失。臨床上對(duì)人乳腺癌的觀察發(fā)基因丟失。臨床上對(duì)人乳腺癌的觀察發(fā) 現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少于三個(gè)者，現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少于三個(gè)者，nm23nm23蛋白表達(dá)水平高；而有廣泛轉(zhuǎn)移者蛋白表達(dá)水平高；而有廣泛轉(zhuǎn)移者 nm23nm23蛋白表達(dá)的水平一般均低。如能將蛋白表達(dá)的水平一般均低。如能將nm23nm23蛋白作為標(biāo)記物來(lái)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)蛋白作為標(biāo)記物來(lái)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn) 移并且在治療上用于抑制轉(zhuǎn)移，將是腫瘤治療的一個(gè)突破?，F(xiàn)此問(wèn)題移

41、并且在治療上用于抑制轉(zhuǎn)移，將是腫瘤治療的一個(gè)突破。現(xiàn)此問(wèn)題 正在積極研究中。正在積極研究中。 整理課件 具有具有轉(zhuǎn)移潛能轉(zhuǎn)移潛能的癌細(xì)胞具有以下特征：的癌細(xì)胞具有以下特征： l1 1）可以逃避血液循環(huán)中免疫系統(tǒng)的監(jiān)視；）可以逃避血液循環(huán)中免疫系統(tǒng)的監(jiān)視； l2 2）表面高表達(dá)某些特殊的黏附分子，以便黏附于血管壁；）表面高表達(dá)某些特殊的黏附分子，以便黏附于血管壁； l3 3）其分泌的各種腫瘤血管形成相關(guān)因子和蛋白的能力強(qiáng)，）其分泌的各種腫瘤血管形成相關(guān)因子和蛋白的能力強(qiáng)， 這樣才可能穿出血管定居并最終生長(zhǎng)成為轉(zhuǎn)移病灶。這樣才可能穿出血管定居并最終生長(zhǎng)成為轉(zhuǎn)移病灶。 整理課件 五、惡性腫瘤細(xì)胞五、

42、惡性腫瘤細(xì)胞 l相關(guān)標(biāo)志物相關(guān)標(biāo)志物 l染色體水平特異標(biāo)志物的改變：基因的缺失、擴(kuò)增、易位以及某些脆性位染色體水平特異標(biāo)志物的改變：基因的缺失、擴(kuò)增、易位以及某些脆性位 點(diǎn)的出現(xiàn)。點(diǎn)的出現(xiàn)。 l突變或異常表達(dá)的基因：癌基因、抑癌基因和突變或異常表達(dá)的基因：癌基因、抑癌基因和DNADNA修復(fù)基因修復(fù)基因 l激素：導(dǎo)致激素的異常分泌。激素：導(dǎo)致激素的異常分泌。 l胚胎抗原、癌癥睪丸抗原、分化抗原、病毒抗原、腫瘤相關(guān)自身抗原胚胎抗原、癌癥睪丸抗原、分化抗原、病毒抗原、腫瘤相關(guān)自身抗原 l相關(guān)基因的改變相關(guān)基因的改變 l癌基因：如癌基因：如rasras，mycmyc基因基因 l抑癌基因，如抑癌基因，如

43、p53p53 lDNADNA修復(fù)基因修復(fù)基因 整理課件 l細(xì)胞的周期、生長(zhǎng)及分化細(xì)胞的周期、生長(zhǎng)及分化 l正常細(xì)胞的細(xì)胞周期包括正常細(xì)胞的細(xì)胞周期包括G0G0期、期、G1G1期、期、S S期、期、G2G2期、期、M M期，通常分化的期，通常分化的 正常細(xì)胞會(huì)進(jìn)入正常細(xì)胞會(huì)進(jìn)入G0G0期，處于長(zhǎng)期不分裂的狀態(tài)，并在此期間行使其正期，處于長(zhǎng)期不分裂的狀態(tài)，并在此期間行使其正 常生理功能。同時(shí)，正常細(xì)胞周期中存在數(shù)個(gè)關(guān)卡常生理功能。同時(shí)，正常細(xì)胞周期中存在數(shù)個(gè)關(guān)卡(check point)(check point)，一，一 旦發(fā)現(xiàn)突變及其他錯(cuò)誤，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入凋亡的程序。而癌細(xì)胞由于旦發(fā)現(xiàn)突變及其他

44、錯(cuò)誤，會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入凋亡的程序。而癌細(xì)胞由于 基因水平的許多改變，除了腫瘤的休眠外，不再進(jìn)入基因水平的許多改變，除了腫瘤的休眠外，不再進(jìn)入G0G0期。如抑癌基期。如抑癌基 因的失活，腫瘤細(xì)胞可以越過(guò)檢查點(diǎn)繼續(xù)生長(zhǎng)、分裂。因的失活，腫瘤細(xì)胞可以越過(guò)檢查點(diǎn)繼續(xù)生長(zhǎng)、分裂。 l惡性腫瘤細(xì)胞還具有惡性腫瘤細(xì)胞還具有自主性生長(zhǎng)自主性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，這種特點(diǎn)來(lái)自于腫瘤細(xì)胞一的特點(diǎn)，這種特點(diǎn)來(lái)自于腫瘤細(xì)胞一 般像正常細(xì)胞那樣，必須依賴于外來(lái)的生長(zhǎng)因子才能生長(zhǎng)。癌細(xì)胞可般像正常細(xì)胞那樣，必須依賴于外來(lái)的生長(zhǎng)因子才能生長(zhǎng)。癌細(xì)胞可 以通過(guò)以通過(guò)兩種途徑兩種途徑自主性生長(zhǎng)，一種是自我分泌生長(zhǎng)因子并高表達(dá)相應(yīng)自主性生長(zhǎng)

45、，一種是自我分泌生長(zhǎng)因子并高表達(dá)相應(yīng) 受體，另一種是即使沒有生長(zhǎng)因子的存在，也可以因信號(hào)通路中某些受體，另一種是即使沒有生長(zhǎng)因子的存在，也可以因信號(hào)通路中某些 蛋白的改變而持續(xù)提供生長(zhǎng)刺激信號(hào)。目前發(fā)現(xiàn)的重要的生長(zhǎng)因子信蛋白的改變而持續(xù)提供生長(zhǎng)刺激信號(hào)。目前發(fā)現(xiàn)的重要的生長(zhǎng)因子信 號(hào)通路為號(hào)通路為EGF/EGFREGF/EGFR和和HER2HER2。 整理課件 l癌細(xì)胞一般不進(jìn)入癌細(xì)胞一般不進(jìn)入G0G0期進(jìn)行分化成熟，因而其表面也常常缺乏一些相應(yīng)期進(jìn)行分化成熟，因而其表面也常常缺乏一些相應(yīng) 的分化標(biāo)志。然而，取而代之，卻常常表達(dá)一些原始的胚胎抗原和其他的分化標(biāo)志。然而，取而代之，卻常常表達(dá)一些

46、原始的胚胎抗原和其他 一些永生化的標(biāo)志，例如一些永生化的標(biāo)志，例如CEACEA。 l正常細(xì)胞受到自然死亡機(jī)制的調(diào)控，會(huì)因染色體端粒的縮短而最終死亡。正常細(xì)胞受到自然死亡機(jī)制的調(diào)控，會(huì)因染色體端粒的縮短而最終死亡。 癌細(xì)胞因表達(dá)端粒酶，可以修復(fù)端粒，從而逃避了自然死亡的過(guò)程，成癌細(xì)胞因表達(dá)端粒酶，可以修復(fù)端粒，從而逃避了自然死亡的過(guò)程，成 為永生化細(xì)胞。為永生化細(xì)胞。 整理課件 六、腫瘤血管六、腫瘤血管 l在惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，在惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，腫瘤血管形成腫瘤血管形成起著關(guān)鍵性的作起著關(guān)鍵性的作 用。腫瘤的長(zhǎng)大及快速生長(zhǎng)均嚴(yán)重依賴腫瘤血管形成以提供氧和養(yǎng)用。腫瘤的長(zhǎng)大及

47、快速生長(zhǎng)均嚴(yán)重依賴腫瘤血管形成以提供氧和養(yǎng) 分并帶走代謝廢物。分并帶走代謝廢物。2020世紀(jì)世紀(jì)7070年代年代FolkmanFolkman提出了實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)提出了實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng) 依賴腫瘤血管形成的觀點(diǎn)?，F(xiàn)在已經(jīng)明確，如果沒有腫瘤血管的形依賴腫瘤血管形成的觀點(diǎn)?，F(xiàn)在已經(jīng)明確，如果沒有腫瘤血管的形 成，腫瘤不可能生長(zhǎng)到成，腫瘤不可能生長(zhǎng)到2mm2mm以上。以上。 l腫瘤血管與正常血管不同，這種不同首先反映在形態(tài)上的差別。腫腫瘤血管與正常血管不同，這種不同首先反映在形態(tài)上的差別。腫 瘤血管與正常血管相比瘤血管與正常血管相比 ，往往管腔較大，缺乏肌層、基底膜或內(nèi)皮，往往管腔較大，缺乏肌層、基底膜或

48、內(nèi)皮 細(xì)胞不完整，多為盲端等。最近的研究表明，對(duì)于構(gòu)成血管基礎(chǔ)的細(xì)胞不完整，多為盲端等。最近的研究表明，對(duì)于構(gòu)成血管基礎(chǔ)的 內(nèi)皮細(xì)胞，在形態(tài)表型、基因表達(dá)譜等方面，腫瘤血管才有機(jī)會(huì)進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞，在形態(tài)表型、基因表達(dá)譜等方面，腫瘤血管才有機(jī)會(huì)進(jìn) 入體液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至其他部位。入體液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至其他部位。 整理課件 l腫瘤血管形成可分為以下幾個(gè)階段：腫瘤血管形成可分為以下幾個(gè)階段： l腫瘤分泌某些促血管形成因子，與臨近的正常組織腫瘤分泌某些促血管形成因子，與臨近的正常組織 血管內(nèi)皮細(xì)胞表面血管內(nèi)皮細(xì)胞表面 的相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化、增殖，并發(fā)生遷移。已證明在的相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化

49、、增殖，并發(fā)生遷移。已證明在 腫瘤血管形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子腫瘤血管形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用的是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)及其及其II 型受體型受體VEGFR2。 l 腫瘤及活化的內(nèi)皮細(xì)胞均分泌蛋白酶類物質(zhì)，降解血管及腫瘤的基底腫瘤及活化的內(nèi)皮細(xì)胞均分泌蛋白酶類物質(zhì)，降解血管及腫瘤的基底 膜，內(nèi)皮細(xì)胞遷移至腫瘤內(nèi)部。主要有兩類蛋白酶與此相關(guān)，基質(zhì)金膜，內(nèi)皮細(xì)胞遷移至腫瘤內(nèi)部。主要有兩類蛋白酶與此相關(guān)，基質(zhì)金 屬蛋白酶屬蛋白酶(MMPs)和絲氨酸蛋白酶，尤其以后者的作用更為重要。和絲氨酸蛋白酶，尤其以后者的作用更為重要。 l遷移入腫瘤內(nèi)部的內(nèi)皮細(xì)胞再次組織成管狀，并最終形成腫瘤

50、血管。遷移入腫瘤內(nèi)部的內(nèi)皮細(xì)胞再次組織成管狀，并最終形成腫瘤血管。 l因而，有效地阻斷腫瘤血管形成或有效地破壞腫瘤血管，就能有效地因而，有效地阻斷腫瘤血管形成或有效地破壞腫瘤血管，就能有效地 抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。目前抑制腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。目前抗腫瘤血管形成抗腫瘤血管形成策略已經(jīng)成為治療腫瘤策略已經(jīng)成為治療腫瘤 研究的新熱點(diǎn)。研究的新熱點(diǎn)。 整理課件 l機(jī)體對(duì)腫瘤的非特異性免疫和特異性免疫的總和。機(jī)體對(duì)腫瘤的非特異性免疫和特異性免疫的總和。 l腫瘤是機(jī)體正常細(xì)胞惡變的產(chǎn)物，其特點(diǎn)是不斷增殖并在體內(nèi)轉(zhuǎn)移。腫瘤是機(jī)體正常細(xì)胞惡變的產(chǎn)物，其特點(diǎn)是不斷增殖并在體內(nèi)轉(zhuǎn)移。 因此腫瘤細(xì)胞在因此腫瘤細(xì)胞在免

51、疫學(xué)上的突出特點(diǎn)是出現(xiàn)某些在同類正常細(xì)胞中免疫學(xué)上的突出特點(diǎn)是出現(xiàn)某些在同類正常細(xì)胞中 看不到的新的抗原標(biāo)志?？床坏降男碌目乖瓨?biāo)志?，F(xiàn)已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的腫瘤抗原包括現(xiàn)已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的腫瘤抗原包括腫瘤特異性腫瘤特異性 抗原抗原和和腫瘤相關(guān)抗原腫瘤相關(guān)抗原。前者為腫瘤細(xì)胞所獨(dú)有；后者大多指胚胎性。前者為腫瘤細(xì)胞所獨(dú)有；后者大多指胚胎性 抗原，為胚胎組織與腫瘤組織所共有。抗原，為胚胎組織與腫瘤組織所共有。 l這些抗原在胚胎期曾經(jīng)產(chǎn)生，出生后漸趨消失，但在細(xì)胞惡變時(shí)又這些抗原在胚胎期曾經(jīng)產(chǎn)生，出生后漸趨消失，但在細(xì)胞惡變時(shí)又 被重新合成，因而胚胎抗原實(shí)際上是一種被重新合成，因而胚胎抗原實(shí)際上是一種“返祖抗原返祖

52、抗原”。較為典型。較為典型 的是肝癌的胚胎性抗原的是肝癌的胚胎性抗原甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP），為卵黃囊及肝、腎、），為卵黃囊及肝、腎、 胎盤等胚胎組織與肝癌以及生殖腺腫瘤所共有胎盤等胚胎組織與肝癌以及生殖腺腫瘤所共有 。 七、腫瘤免疫七、腫瘤免疫 整理課件 l由于腫瘤抗原的存在，勢(shì)必被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識(shí)別，并由此激發(fā)由于腫瘤抗原的存在，勢(shì)必被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識(shí)別，并由此激發(fā) 特異性免疫反應(yīng)，包括特異性免疫反應(yīng)，包括細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫和和體液免疫體液免疫。 l在細(xì)胞免疫方面，在細(xì)胞免疫方面，T T淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、K K細(xì)胞（抗體依賴性細(xì)胞毒細(xì)胞）、細(xì)胞（抗體依賴性細(xì)胞毒細(xì)胞）、 NKNK細(xì)胞（

53、自然殺傷細(xì)胞）和巨噬細(xì)胞細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）和巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞均具殺傷作用。對(duì)腫瘤細(xì)胞均具殺傷作用。 l腫瘤的體液免疫主要是腫瘤的體液免疫主要是抗腫瘤抗體抗腫瘤抗體對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞效應(yīng)。正常對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞效應(yīng)。正常 情況下，機(jī)體依賴完整的免疫機(jī)制來(lái)有效地監(jiān)視和排斥癌變細(xì)胞，情況下，機(jī)體依賴完整的免疫機(jī)制來(lái)有效地監(jiān)視和排斥癌變細(xì)胞， 因此絕大多數(shù)個(gè)體不出現(xiàn)腫瘤。若癌變細(xì)胞因某些原因逃避免疫因此絕大多數(shù)個(gè)體不出現(xiàn)腫瘤。若癌變細(xì)胞因某些原因逃避免疫 的監(jiān)視排斥而增殖到一定程度時(shí)，腫瘤的發(fā)生便不可避免。的監(jiān)視排斥而增殖到一定程度時(shí)，腫瘤的發(fā)生便不可避免。 l腫瘤抗原的存在也有助于腫瘤的免疫學(xué)診斷，

54、其中已獲最佳實(shí)用腫瘤抗原的存在也有助于腫瘤的免疫學(xué)診斷，其中已獲最佳實(shí)用 價(jià)值的是檢測(cè)價(jià)值的是檢測(cè)AFPAFP以診斷肝癌。以診斷肝癌。 整理課件 惡性腫瘤的治療方法惡性腫瘤的治療方法 惡性腫瘤的常規(guī)治療手段主要有：惡性腫瘤的常規(guī)治療手段主要有： l外科手術(shù)治療外科手術(shù)治療 l放射治療放射治療 l化學(xué)藥物治療化學(xué)藥物治療 l抗體藥物治療抗體藥物治療 整理課件 抗體藥物治療腫瘤的主要策略抗體藥物治療腫瘤的主要策略 整理課件 一、概述一、概述 l傳統(tǒng)手段：直接殺死腫瘤細(xì)胞，但選擇性太差，在殺傷傳統(tǒng)手段：直接殺死腫瘤細(xì)胞，但選擇性太差，在殺傷 癌細(xì)胞的同時(shí)也大量殺傷正常細(xì)胞。癌細(xì)胞的同時(shí)也大量殺傷正常

55、細(xì)胞。 l2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代初期，由于可選擇性地與癌細(xì)胞結(jié)合的單年代初期，由于可選擇性地與癌細(xì)胞結(jié)合的單 克隆抗體的出現(xiàn)，克隆抗體的出現(xiàn)，將具有選擇性的抗體作為載體將具有選擇性的抗體作為載體，與化，與化 學(xué)藥物或放射源帶至腫瘤局部，提高化療或放療的選擇學(xué)藥物或放射源帶至腫瘤局部，提高化療或放療的選擇 性，以期提高其療效，減少毒副作用。這就是最早的抗性，以期提高其療效，減少毒副作用。這就是最早的抗 體靶向治療，實(shí)質(zhì)上仍是一種直接殺死腫瘤細(xì)胞的策略。體靶向治療，實(shí)質(zhì)上仍是一種直接殺死腫瘤細(xì)胞的策略。 整理課件 l阻斷封閉生長(zhǎng)因子信號(hào)通路阻斷封閉生長(zhǎng)因子信號(hào)通路策略，此策略不是直接殺傷癌策

56、略，此策略不是直接殺傷癌 細(xì)胞，但能有效地抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)于治療惡性腫瘤細(xì)胞，但能有效地抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)于治療惡性腫瘤 療效，這種策略因不具有直接殺傷能力，所以毒副作用小。療效，這種策略因不具有直接殺傷能力，所以毒副作用小。 l體內(nèi)建立體內(nèi)建立抗腫瘤免疫抗腫瘤免疫，直接利用特異性抗體與癌細(xì)胞結(jié)合，直接利用特異性抗體與癌細(xì)胞結(jié)合 后引起的免疫學(xué)反應(yīng)，還可以通過(guò)加強(qiáng)癌細(xì)胞抗原的抗原后引起的免疫學(xué)反應(yīng)，還可以通過(guò)加強(qiáng)癌細(xì)胞抗原的抗原 遞增遞增來(lái)加強(qiáng)系統(tǒng)腫瘤免疫反應(yīng)。臨床資料已經(jīng)證實(shí)，有效來(lái)加強(qiáng)系統(tǒng)腫瘤免疫反應(yīng)。臨床資料已經(jīng)證實(shí)，有效 的抗腫瘤免疫反應(yīng)是可以有效地治療腫瘤的。的抗腫瘤免疫反應(yīng)是

57、可以有效地治療腫瘤的。 l抗腫瘤血管形成抗腫瘤血管形成是腫瘤治療的新策略，這種不直接針對(duì)腫是腫瘤治療的新策略，這種不直接針對(duì)腫 瘤細(xì)胞的抗血管劑不僅療效顯著，毒副作用小且不易耐藥，瘤細(xì)胞的抗血管劑不僅療效顯著，毒副作用小且不易耐藥， 應(yīng)用廣泛，因而極有可能在治療腫瘤方面取得突破性的進(jìn)應(yīng)用廣泛，因而極有可能在治療腫瘤方面取得突破性的進(jìn) 展。展。 整理課件 抗體藥物治療腫瘤的主要策略抗體藥物治療腫瘤的主要策略 增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫；增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫； 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡； 抑制腫瘤血管的形成；抑制腫瘤血管的形成； 提高宿主對(duì)腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復(fù)。提高宿主對(duì)腫瘤常規(guī)治

58、療的耐受力或加速損傷的恢復(fù)。 整理課件 二、靶向治療類抗體藥物二、靶向治療類抗體藥物 l定義：定義：靶向治療類抗體藥物是指以抗體為載體，將具有殺傷腫瘤功能靶向治療類抗體藥物是指以抗體為載體，將具有殺傷腫瘤功能 的效應(yīng)分子如核素、化療藥物、毒素等，選擇性地帶到腫瘤局部，進(jìn)的效應(yīng)分子如核素、化療藥物、毒素等，選擇性地帶到腫瘤局部，進(jìn) 而選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞可相應(yīng)的細(xì)胞組織，這類抗體藥物以前也稱而選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞可相應(yīng)的細(xì)胞組織，這類抗體藥物以前也稱 為為“生物導(dǎo)彈生物導(dǎo)彈”。 l靶向治療靶向治療(targeted therapy)是抗體藥物最初的應(yīng)用思路之一。靶向治是抗體藥物最初的應(yīng)用思路之一

59、。靶向治 療就是利用了單克隆抗體的特異性識(shí)別靶抗原并與之結(jié)合這一特點(diǎn)，療就是利用了單克隆抗體的特異性識(shí)別靶抗原并與之結(jié)合這一特點(diǎn)， 期望特異識(shí)別癌細(xì)胞的抗體能將殺傷癌細(xì)胞的效應(yīng)分子攜帶至腫瘤局期望特異識(shí)別癌細(xì)胞的抗體能將殺傷癌細(xì)胞的效應(yīng)分子攜帶至腫瘤局 部，從而選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞。部，從而選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞。 l靶向治療抗體藥物必須飽含兩個(gè)必需成分，一是可將特異識(shí)別腫瘤并靶向治療抗體藥物必須飽含兩個(gè)必需成分，一是可將特異識(shí)別腫瘤并 與之結(jié)合行使靶向功能的載體與之結(jié)合行使靶向功能的載體-抗體抗體，二是能在到達(dá)腫瘤局部后直接，二是能在到達(dá)腫瘤局部后直接 或激活后殺傷腫瘤細(xì)胞的彈頭或激活后殺傷腫

60、瘤細(xì)胞的彈頭-效應(yīng)分子效應(yīng)分子。 整理課件 治療靶位：治療靶位： l抗原的特異性抗原的特異性：抗體藥物的特異性大很大程度上由其針對(duì)的抗原的特異性：抗體藥物的特異性大很大程度上由其針對(duì)的抗原的特異性 來(lái)決定。盡管說(shuō)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞表面存在著大量的交叉抗原，但二者膜來(lái)決定。盡管說(shuō)癌細(xì)胞和正常細(xì)胞表面存在著大量的交叉抗原，但二者膜 表面表達(dá)的抗原還是存在較大的差異。癌細(xì)胞會(huì)在其表面表達(dá)多種較特異表面表達(dá)的抗原還是存在較大的差異。癌細(xì)胞會(huì)在其表面表達(dá)多種較特異 的抗原。的抗原。 作為靶向治療的靶抗原，一般應(yīng)具備以下的特點(diǎn)：作為靶向治療的靶抗原，一般應(yīng)具備以下的特點(diǎn)： l在癌細(xì)胞表面有一定程度的表達(dá)在癌