免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體

1、第六講第六講 主要組織相容性復(fù)合體（主要組織相容性復(fù)合體（MHC） MHC和和HLA的基本概念的基本概念 MHC的基因組成、定位及多態(tài)性的基因組成、定位及多態(tài)性 MHC分子的分布與結(jié)構(gòu)分子的分布與結(jié)構(gòu) MHC分子的功能分子的功能 主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 移植物的排斥反應(yīng)移植物的排斥反應(yīng) 20世紀(jì)世紀(jì)30-40年代，年代， Gorer和和Snell及其及其 同事們發(fā)現(xiàn)當(dāng)皮膚同事們發(fā)現(xiàn)當(dāng)皮膚 在同一近交系小鼠在同一近交系小鼠 之間移植時(shí)，皮膚之間移植時(shí)，皮膚 存活，功能正常。存活，功能正常。 如果皮片在不同近如果皮片在不同近 交系小鼠之間移植交系小鼠之間移植 時(shí)，皮片將被受者時(shí)，皮片將被受者 免疫

2、系統(tǒng)摧毀，即免疫系統(tǒng)摧毀，即 被排斥。被排斥。 20世紀(jì)50年代，Dausset及其 同事們發(fā)現(xiàn)在腎移植排斥反 應(yīng)和發(fā)生輸血反應(yīng)的病人循 環(huán)中均存在針對供者血液或 器官白細(xì)胞的抗體，這種抗 體被稱為同種異型抗體 (alloantibodies)，相應(yīng)抗原稱 為同種異型抗原(alloantigens)。 這類抗原被認(rèn)為可能是區(qū)別自身組織和外來組織的基因的編碼 產(chǎn)物。在50年代末期終于確定了人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigens, HLAs)，即人類MHC分子，其編碼基因稱為 HLA復(fù)合體，即人類MHC。 這種決定移植排斥反應(yīng)發(fā)生（或組織相容性）的 抗原被稱為移植抗原（t

3、ransplantation antigen）或 組織相容性抗原（histocompatibility antigens）。 其中可誘導(dǎo)迅速而強(qiáng)烈排斥反應(yīng)的抗原稱為主要 組織相容性抗原（major histocompatibility antigen）;引起緩慢而較弱排斥反應(yīng)的抗原稱為次要 組織相容性抗原（minor histocompatibility antigen ）。 概 念 第一節(jié)第一節(jié) MHCMHC的基因組成及定的基因組成及定 位位 HLA復(fù)合體位于復(fù)合體位于 人第六號染色體短人第六號染色體短 臂臂6p21.31， 有有 200余個(gè)基因座余個(gè)基因座 （locus），按其），按其 產(chǎn)

4、物的結(jié)構(gòu)、分布產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、分布 與功能分為與功能分為三類。三類。 Simplified map of the HLA region Class III Class II DP LMP/TAPDM DQ DR 1 B CA Class I 1HLA-I類基因類基因 * 經(jīng)典經(jīng)典I類基因類基因: HLA-A、-B、-C 參與遞呈內(nèi)源性抗原參與遞呈內(nèi)源性抗原 *非經(jīng)典非經(jīng)典I類基因類基因: HLA-E、-G、-F 2HLA-II類基因類基因 *經(jīng)典經(jīng)典II類基因類基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 參與遞呈外源性抗原參與遞呈外源性抗原 *非經(jīng)典非經(jīng)典II類基因類基因: LMP、TAP、tap

5、asin、 HLA-DM、HLA-DO， 參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn)參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運(yùn) 3. HLA-類基因類基因 * 包括編碼補(bǔ)體包括編碼補(bǔ)體C4、Bf、C2的基因的基因 * 編碼炎癥相關(guān)分子編碼炎癥相關(guān)分子TNF、HSP70等基因等基因 HLA復(fù)合體的基因組成及定位 MHC的遺傳學(xué)特征的遺傳學(xué)特征和多態(tài)性和多態(tài)性 一、MHC的遺傳學(xué)特征 連鎖不平衡 連鎖不平衡 共顯性等位基因遺傳 共顯性等位基因遺傳 復(fù)等位基因遺傳 復(fù)等位基因遺傳 單倍型遺傳 單倍型遺傳 （一）單倍型遺傳方式 重要概念： 單倍型單倍型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基連鎖于同一染色體片段上的

6、若干基因座位上的等位基 因組成。因組成。 基因型（基因型（genotype）：）：二倍體生物體細(xì)胞兩條染色體上的基因組合。二倍體生物體細(xì)胞兩條染色體上的基因組合。 表型（表型（phenotype）：）：某一個(gè)體基因所編碼的抗原分子的特異性型別。某一個(gè)體基因所編碼的抗原分子的特異性型別。 HLA單倍型遺傳：單倍型遺傳：以單倍型作為遺傳基本單位，將以單倍型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給遺傳信息由親代遺傳給 子代。子代。 意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。 Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDR B CA

7、DPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR X 父 親 DP-1,2 DQ-3,4 DR-5,6 B-7,8 C-9,10 A-11,12 DP-9,8 DQ-7,6 DR-5,4 B-3,2 C-1,8 A-9,10 DP-1,8 DQ-3,6 DR-5,4 B-7,2 C-9,8 A-11,10 DP-1,9 DQ-3,7 DR-5,5 B-7,3 C-9,1 A-11,9 DP-2,8 DQ-4,6 DR-6,4 B-8,2 C-10,8 A-12,10 DP-2,9 DQ-4,7 DR-6,5 B-8,3 C-10,10 A-12,9 B CADPDQDR B CADPD

8、QDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR 母 親 a b c d 子女 a a b b c c d d （二）復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象 等位基因（allele）：位于一對同源染色體上基因座位 對應(yīng)位置上的一對基因。 復(fù)等位基因（multiple alleles）：在一隨機(jī)婚配的群 體中，由于群體中的突變，HLA每一基因座位均存在兩種 以上為數(shù)不等的眾多的等位基因，這些同一基因座位的 基因系列稱為復(fù)等位基因。 HLA的復(fù)等位基因遺傳現(xiàn)象：即某一遺傳個(gè)體只表現(xiàn)眾 多復(fù)等位基因中的一種。由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)

9、組合 的，故人群中的HLA基因型高達(dá)108，表現(xiàn)為HLA表型的高 度多樣性。 復(fù)等位基因 In the human population, over 6,966 MHC alleles have been identified （http:/www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html ） 7 1166 33 152 47 162 DRDPDQ Class II 2338 1757 1304 ABC No of polymorphisms Class I 5399 alleles 1567 alleles （三）共顯性等位基因遺傳 共顯性(codominance)：一對等

10、位基因同為顯性。 共顯性等位基因遺傳：HLA復(fù)合體中每一對等位基因 均為共顯性，分別來自父母的等位基因編碼的蛋白 質(zhì)都能得到表達(dá)，即共顯性等位基因遺傳。 意義：共顯性等位基因遺傳大大增加了人群中HLA表 型的多樣性。 Expression of MHC alleles is co-dominant 共顯性遺傳 ABO血型系統(tǒng) 是人類中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的血型系統(tǒng)。是人類中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的血型系統(tǒng)。 根據(jù)紅細(xì)胞表面有兩種抗原根據(jù)紅細(xì)胞表面有兩種抗原-A 抗原和抗原和B抗原進(jìn)行抗原進(jìn)行 分類：分類：A型、型、B型、型、AB型和型和O型。型。 ABO血型分別由單一座位上的三個(gè)復(fù)等位基因所血型分別由單一座位上

11、的三個(gè)復(fù)等位基因所 控制：控制：IA，IB，i，構(gòu)成六種基因型和四種表型，構(gòu)成六種基因型和四種表型 。其 中IA，IB都是顯性基因，都是顯性基因，i為隱性基因。為隱性基因。 連鎖不平衡連鎖不平衡(linkage disequilibrium):(linkage disequilibrium): HLA的基因之間有一定的交換和重組機(jī)率，的基因之間有一定的交換和重組機(jī)率， 不同基因座位的各個(gè)等位基因在人群中以不同基因座位的各個(gè)等位基因在人群中以 一定頻率出現(xiàn)。群體中各一定頻率出現(xiàn)。群體中各HLA等位基因非等位基因非 隨機(jī)地組成單倍型的現(xiàn)象。隨機(jī)地組成單倍型的現(xiàn)象。 （四）連鎖不平衡 在白種人中A1

12、的基因頻率為0.12，B8的基因頻 率為0.17，A1和B8基因出現(xiàn)在同一條單倍體上 的預(yù)期頻率為0.12 x 0.17 = 0.02，但實(shí)際觀 察的頻率為0.09。為理論值的4.5倍。 我國北方漢族人中DRB1*0901的基因頻率為 0.156，DRB1*0703的基因頻率為0.219，按隨機(jī) 分配的規(guī)律，這兩基因出現(xiàn)在同一條單倍體上 的預(yù)期頻率為0.156 x 0.219 = 0.034， 即 3.4%，然而兩者同時(shí)出現(xiàn)的頻率為11.3%，為理 論值的3.3倍。 * * 連鎖不平衡 以上這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡（linkage disequilibrium）。也就是說，實(shí)際觀 察到的兩個(gè)或更

13、多基因出現(xiàn)在同一條單 倍體上的頻率大于按照獨(dú)立分配規(guī)律所 預(yù)期的頻率。連鎖不平衡與某些疾病的 易感性有關(guān)。 連鎖不平衡 多態(tài)性：指在一隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位存在兩個(gè)以上等位基因。多態(tài)性：指在一隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位存在兩個(gè)以上等位基因。 多基因性：指多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位具有眾多緊密連鎖的基因座位。 復(fù)等位基因：群體中，位于同一基因座位上有復(fù)等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2 個(gè)及個(gè)及2個(gè)以上不同的基因個(gè)以上不同的基因; 共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為 顯性基因顯性基因; 二、MHC多態(tài)性（pol

14、ymorphism)的形 成機(jī)制 第二節(jié) MHC分子的分布與結(jié)構(gòu) 一、一、MHC分子的結(jié)構(gòu)與分布分子的結(jié)構(gòu)與分布 MHC類分子結(jié)構(gòu)類分子結(jié)構(gòu) MHC類分子結(jié)構(gòu)類分子結(jié)構(gòu) （一）（一）MHC類分子結(jié)構(gòu)類分子結(jié)構(gòu) 鏈：鏈：43KDa 鏈：鏈：12KDa 其基因位于其基因位于15號號 染色體染色體 MHC類分子 1分子結(jié)構(gòu)：分子結(jié)構(gòu)： (1) 肽結(jié)合區(qū)肽結(jié)合區(qū)（1/21/2）：）： 也稱為抗原肽結(jié)合凹槽或多態(tài)區(qū)，也稱為抗原肽結(jié)合凹槽或多態(tài)區(qū)， 負(fù)責(zé)負(fù)責(zé)結(jié)合抗原肽結(jié)合抗原肽 (2) Ig樣區(qū)（樣區(qū)（33）：）： 也稱為非多態(tài)區(qū)，能與也稱為非多態(tài)區(qū)，能與CD8分子結(jié)合分子結(jié)合 (3) 跨膜區(qū)跨膜區(qū): 固

15、定固定HLA-I類抗原于膜上類抗原于膜上 (4) 胞漿區(qū)胞漿區(qū): 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) (5) 22微球蛋白：維持微球蛋白：維持I I類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性類分子空間構(gòu)型的穩(wěn)定性 2分布：分布：分布于所有有核細(xì)胞表面分布于所有有核細(xì)胞表面 （二）（二）MHC類分子結(jié)構(gòu)類分子結(jié)構(gòu) 鏈：鏈：34KDa 鏈：鏈：29KDa 1. 分子結(jié)構(gòu)：分子結(jié)構(gòu)： (1) 肽結(jié)合區(qū)肽結(jié)合區(qū)( 1/ 1)： 也稱為抗原肽結(jié)合凹槽或多態(tài)也稱為抗原肽結(jié)合凹槽或多態(tài) 區(qū)，負(fù)責(zé)區(qū)，負(fù)責(zé)結(jié)合抗原肽結(jié)合抗原肽 (2) Ig樣區(qū)樣區(qū)( 2/ 2)：也稱為非多態(tài)區(qū)，：也稱為非多態(tài)區(qū)， 能與能與CD4分子結(jié)合分子結(jié)合 (3) 跨膜區(qū)：固

16、定跨膜區(qū)：固定HLAII類抗原于膜上類抗原于膜上 (4) 胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)胞漿區(qū)：信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 2. 分布分布: 專職專職APC、活化、活化T細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞細(xì)胞和胸腺上皮細(xì)胞 。 MHC類分子類分子 二、二、MHCMHC與抗原肽相互作與抗原肽相互作 用的分子基礎(chǔ)與作用特點(diǎn)用的分子基礎(chǔ)與作用特點(diǎn) 抗原肽和抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ)分子相互作用的分子基礎(chǔ) * 錨著殘基（錨著殘基（anchor residue） 在抗原肽在抗原肽-MHC分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個(gè)或兩分子復(fù)合物中，抗原肽的兩個(gè)或兩 個(gè)以上專司和個(gè)以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘 基

17、?；?。 Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifs PEIYSFHI AVTYKQTL PSAYSIK I RTRYTQLVNC SIIFNEKL A P GYNPAL R G YYVQ QL 不同型別的MHC分子與抗原肽結(jié)合時(shí)具有不同的錨著殘基。 共同基序:(MOTIF)：某一種特定型別的MHC分子能結(jié)合 的抗原肽片段的共同序列。 共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L 共同基序：xxxx-Y/F-xx-L 抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子復(fù)合物分子復(fù)合物 MHC分子高親和力與

18、抗原肽結(jié)合成為抗原肽分子高親和力與抗原肽結(jié)合成為抗原肽-MHC分子復(fù)合物，這是保證分子復(fù)合物，這是保證 MHC分子有效提呈抗原的重要前提。分子有效提呈抗原的重要前提。 MHC基因及其產(chǎn)物的極端多樣性，造成不同基因及其產(chǎn)物的極端多樣性，造成不同MHC分子結(jié)構(gòu)上的差異，這些分子結(jié)構(gòu)上的差異，這些 差異主要集中于差異主要集中于MHC分子的肽結(jié)合槽，從而決定了特定型別的分子的肽結(jié)合槽，從而決定了特定型別的MHC分子和分子和 抗原肽的結(jié)合具有一定的選擇性?？乖牡慕Y(jié)合具有一定的選擇性。 抗原肽抗原肽-MHC-MHC分子復(fù)合物的特分子復(fù)合物的特 征征 MHCMHC分子提呈抗原肽的相對選擇性分子提呈抗原肽的

19、相對選擇性 與不同型別與不同型別MHCMHC分子結(jié)合的抗原肽有不同的錨著位和錨著殘基分子結(jié)合的抗原肽有不同的錨著位和錨著殘基 MHCMHC分子對抗原肽識別和提呈的包容性分子對抗原肽識別和提呈的包容性 MHCMHC分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種分子對抗原肽的識別并非嚴(yán)格的專一性，而是一種MHCMHC分子可識別并結(jié)合帶有分子可識別并結(jié)合帶有 特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。特定共同基序的一群肽段，由此顯示二者相互作用中的包容性。 同一MHC分子提呈的不同抗原肽具 有共同的基序 共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L Y I MHC molecule Y I MHC molecule Complementary anchor residues 引起緩慢而較弱排斥反應(yīng)的抗原稱為次要 組織相容性抗原（minor histocompatibility antigen ）。 概 念 第一節(jié)第一節(jié) MHCMHC的基因組成及定的基因組成及定 位位 HLA復(fù)合體位于復(fù)合體位于 人第六號染色體短人第六號染色體短 臂臂6p21.31， 有有 200余個(gè)基因座余個(gè)基因座 （locus），按其