惡性黑色素瘤生物治療進展課件

1、惡性黑色素瘤生物治療進展1 惡性黑色素瘤生物治療進展惡性黑色素瘤生物治療進展 任秀寶 天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 生物治療科 惡性黑色素瘤生物治療進展2 惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤 黑色素細胞的惡性腫瘤。 在美國，每年約有69,000 例新發(fā)病例。 在中國，發(fā)病率為1/10,000,000，每年 新診斷患者約20,000例。 近年來，發(fā)病率迅速增長。 具有高死亡風險的皮膚癌。 惡性黑色素瘤生物治療進展3 目前惡黑的治療方法目前惡黑的治療方法 根據黑色素瘤的分期來決定治療方式。 多種治療方法可選用： 外科手術 化學治療 放射治療 免疫治療 惡性黑色素瘤生物治療進展4 免疫治療免疫治療 應用自體來源或

2、人工合成的免疫物質刺激患者產生抗腫瘤的天 然免疫力。 免疫治療對于惡黑的效果顯著，尤其可降低復發(fā)風險。 在某些臨床試驗中，免疫治療常與外科手術和/或化療聯(lián)合應 用。 對于大多數IV 期患者來說，系統(tǒng)治療是主要的治療方式。 惡性黑色素瘤生物治療進展5 目前應用的免疫治療方法目前應用的免疫治療方法 細胞因子: IL-2 和 IFN alfa-2b 最常用。 分子靶向治療 發(fā)展迅速。 過繼性細胞治療和疫苗 正在研究中。 惡性黑色素瘤生物治療進展6 IL-2 大劑量IL-2 (HD IL-2 ): 1998年FDA批準應用于惡性 黑色素瘤。 ORR 12-21%。 毒副作用大 發(fā)熱, 寒戰(zhàn), 低血壓等

3、。 惡性黑色素瘤生物治療進展7 Interferon alfa-2b 已被 FDA批準。 用于具有高復發(fā)風險的術后患者的輔助治療。 惡性黑色素瘤生物治療進展8 高劑量IFN-alfa-2b（HDI） E1684287HDI vs 對照1984-1990 E1690642HDI vs LDI vs 對照1991-1995 E1694880GM2 疫苗 (GMK) vs HDI1996-1999 E16971420HDI (1 week) vs 對照1998-2014 ECOG/Intergroup III期隨機試驗期隨機試驗 HDI: 較對照組和GMK組RFS和OS延長。 E1684和E1690

4、試驗表明HDI較對照組可顯著延長RFS。 Meta分析表明IFN治療對提高RFS具有顯著優(yōu)勢。 (HR=0.84；95% CI=0.77-0.92；P = .0001) 惡性黑色素瘤生物治療進展9 生物化療生物化療 生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應用。 惡性黑色素瘤生物治療進展10 生物化療生物化療 Vs Vs 化療化療 Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488496. 惡性黑色素瘤生物治療進展11 Meta分析: 生物化療是否優(yōu)于化療? Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007.

5、生物化療可提高PRR, 但OS無獲益。 部分反應率 (PRR)總生存期 (OS) 惡性黑色素瘤生物治療進展12 ASCO 主題 2009: 惡黑治療進入個體化靶向治療的時代。 2010: 靶向藥物顯示出了生存優(yōu)勢。 惡性黑色素瘤生物治療進展13 最新進展最新進展 分子靶向治療 B-Raf 抑制劑 索拉非尼, PLX4032 c-Kit 靶向治療 伊馬替尼 血管生成抑制劑 貝伐單抗 抗CTLA-4抗體 Ipilimumab, Tremelimumab Bcl-2反義核苷酸 Oblimersen 過繼性細胞治療 疫苗 惡性黑色素瘤生物治療進展14 索拉非尼 Int J Oncol. 2009 Ju

6、n;34(6):1481-9. 聯(lián)合化療藥物聯(lián)合化療藥物 達卡巴嗪達卡巴嗪/替莫唑胺替莫唑胺期期 卡鉑卡鉑/紫杉醇紫杉醇 期期 （E2603） OS 期期 PFS 一線一線 二線二線 惡性黑色素瘤生物治療進展15 期: 索拉非尼+達卡巴嗪 Vs 達卡巴嗪 索拉非尼與達卡巴嗪聯(lián)合可延長索拉非尼與達卡巴嗪聯(lián)合可延長PFS，但對延，但對延 長長OS無優(yōu)勢。無優(yōu)勢。 惡性黑色素瘤生物治療進展16 J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(17):2823-30 期: 索拉非尼+卡鉑/紫杉醇二線治療 惡性黑色素瘤生物治療進展17 期一線治療(E2603) A A組組 卡卡鉑鉑 AUC=6

7、 i.v.AUC=6 i.v. 紫杉醇紫杉醇 225mg/m2 i.v.225mg/m2 i.v. 安慰安慰劑劑 2 tablets p.o.,bid2 tablets p.o.,bid Q 3 weeksQ 3 weeks10cycles 10cycles B B組組 卡卡鉑鉑 AUC=6 i.v.AUC=6 i.v. 紫杉醇紫杉醇 225mg/m2 i.v.225mg/m2 i.v. 索拉非尼索拉非尼 400mg p.o.,bid400mg p.o.,bid Q 3 weeksQ 3 weeks10cycles 10cycles N=823 C/P/S C/P OS 11.1m 11.3m

8、 中位PFS 4.9m 4.1m RR 18% 16% P0.05 for all comparisonsJ Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;a bstr 8511). 惡性黑色素瘤生物治療進展18 PLX4032 PLX4032 期臨床試驗 : V600E BRAF突變?yōu)橹委煱悬c。 uPLX4032 顯示了對于V600E BRAF 突變的腫瘤具有抗瘤活 性。 9 例達到部分緩解 肝臟、肺臟以及骨轉移灶消退 許多患者癥狀緩解 u表明V600E BRAF 是一個有效的治療靶點。 ASCO, 2009, abstract # 9000 惡性黑色素瘤生物治療進展19 甲磺

9、酸伊馬替尼的甲磺酸伊馬替尼的期試驗期試驗 21% 的腫瘤存在 KIT的突變或擴增。 ASCO, 2009, abstract # 9001 惡性黑色素瘤生物治療進展20 期期: 替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療 中位隨訪時間: 14.1個月。 12個月內的疾病穩(wěn)定率 (CR,PR,SD): 52%。 RR: 16.1%. 中位反應時間: 5個月。 PFS: 4.2個月。 OS: 9.3個月。 BRAF 野生型患者反應率和 OS 顯著提高。 毒副作用較小。 ASCO, 2010, abstract # 8521 惡性黑色素瘤生物治療進展21 白蛋白結合紫杉醇與貝伐單抗

10、聯(lián)合一線治療III期和I V期無法切除的患者 ASCO, 2009, abstract # 9061 l 初步的結果表明: 白蛋白結合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合治療與過去的研究對比顯示對延 長PFS和OS具有優(yōu)勢。 安全性好。 由于病例數較少以及較短的隨訪時間，無法對安全性和療效做進一 步的評價。 惡性黑色素瘤生物治療進展22 期: 貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合 PR: 61例治療212周 SD: 5 例 (24周) (30122 周) PD: 14例(1220 周) 中位PFS: 4.9 個月 OS: 18.4個月 ASCO, 2010, abstract # 8520 臨床反應率: 24%。 疾病

11、長期穩(wěn)定的達到 20%。 惡性黑色素瘤生物治療進展23 抗CTLA-4抗體 Ipilimumab Tremelimumab 惡性黑色素瘤生物治療進展24 Ipilimumab 劑量摸索試驗：ipilimumab 治療不可手術的/期患者。 CR+PR(%) P=0.0015 J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 9025 惡性黑色素瘤生物治療進展25 Ipilimumab ASCO, 2009, abstract 9038 Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 試驗已經結束，結果有望在年內公布。 惡性黑色素瘤生物治療進展26 期: ipilimu

12、mab, gp100肽疫苗 (MDX010-20) Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab 結果結果: 與單用gp100肽疫苗相比, Ipilimumab gp100 肽疫苗可延長復治患者的OS 。 N Engl J Med, July 29, 2010 Ipilimumab有望成為下一個有望成為下一個FDA批準的用于批準的用于IV 期惡黑治療的藥物。期惡黑治療的藥物。 惡性黑色素瘤生物治療進展27 期: Tremelimumab + HD IFN N = 36 (IV期,

13、 2 例有中樞神經系統(tǒng)轉移病史, 大多數患者曾接受過其 他治療)。 SD: 12例(36%) PFS (6 個月): 53% 中位PFS: 6.4個月 OS一年: 57.8% 中位OS: 15.9 個月 ASCO, 2010, abstract # 8524 與治療效果相關的預后指標： 基線CRP 2.5 ULN 發(fā)生自身免疫性病癥 惡性黑色素瘤生物治療進展28 過繼性細胞治療 Nature reviews cancer, 8, 299-308, 2008 惡性黑色素瘤生物治療進展29 T細胞治療 1988200220062008 使用自體TIL 治療轉 移性惡黑 采用淋巴細胞清 除性預處理提

14、高 TIL在轉移性惡黑 中的治療效果 使用MART-1特異性識別T CR基因修飾的正常自體淋 巴細胞治療 分選、擴增特異性針 對NY-ESO-1的自體 C D4+ T細胞克隆用于惡 黑治療 Hunder NN, N Engl J Med Rosenberg, N Engl J MedScience, 2006:126 Science, 2002:298 惡性黑色素瘤生物治療進展30Curr Opin Immunol. 2009:233 惡性黑色素瘤生物治療進展31 疫苗設計 全細胞 蛋白/肽 DNA 傳統(tǒng)佐劑 細胞因子 DC 負性調控分子的阻斷 抗原 + 佐劑 = 疫苗 MART-1 gp100 tyrosinase-relat