肺鱗癌個體化治療：現(xiàn)狀與前景

1、肺鱗癌個體化治療：現(xiàn)狀與前景 江西省腫瘤醫(yī)院 陳穎蘭 目錄 l 肺鱗癌的治療現(xiàn)狀 -晚期肺鱗癌治療：一線化療的崎嶇之旅！ -晚期肺鱗癌分子靶向治療：曙光乍現(xiàn)！ l 肺鱗癌的未來方向 信號通路藥物 抗腫瘤血管藥物 免疫治療 肺鱗狀細(xì)胞癌 l 組織學(xué)亞型與吸煙狀態(tài)顯 著相關(guān) l 近20年肺癌主要組織學(xué)類 型已從鱗癌變?yōu)橄侔?l 組織學(xué)類型在非小細(xì)胞肺 癌中作用日趨重要 l 免疫組化可協(xié)助疑難病例 診斷 P40,P63,CK5/6陽性，TTF-1,粘蛋白陰性 晚期肺鱗癌仍然是晚期NSCLC的一個重要類型 l 12509例 NSCLC回顧性 分析：鱗癌主要見于男 性患者，約占總體 NSCLC的39%

2、Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601. NSCLC治療經(jīng)歷的歷程 80s 90s 20s 21s 鉑類單藥與 含鉑方案 含鉑三代化 療藥物兩聯(lián) 方案 GP，NP，TP 培美曲塞肺 腺癌治療 方案 針對EGFR， ALK基因分 子靶向治療 晚期肺癌治療30年回顧 1983-19941995-20042005-20082009-2013 分類藥物分類藥物分類藥物分類藥物 SCLEPSCLEPSCLEPSCLEP 肺鱗癌GP NP TP DP 肺鱗癌GP NP TP DP GP NP TP DP NSCLC含鉑方案NSCLC非

3、鱗NSCLCAP EGFR/ALK w/unknown AP EGFR + AP TKI, Bev ALK + /ROS1 AP Criz, Bev 以鉑類為基礎(chǔ)的化療：1980s 1990s l無數(shù)建立在以鉑類為基礎(chǔ) 的治療試圖達(dá)到更進(jìn)一步 生存獲益的嘗試最后都以 失敗告終 -改變劑量強(qiáng)度 -改變聯(lián)合方案 l并未證實哪一種藥物優(yōu)于 順鉑單藥 Gandara JCO, Weick JCO; Sculier JCO 16: 1388-1396,1998 90年代中期 鉑類單藥/舊方案聯(lián)合化療 vs. 新藥兩藥聯(lián)合化療 l1990s中期：爭論的問題主要為 是否應(yīng)該將新藥加入目前的治療 方案中，如與

4、順鉑單藥聯(lián)用 l沒有任何一個新藥被證實在OS 獲益上優(yōu)于鉑類單藥 Wozniak, JCO 16:2459-2465,1998; Sandler JCO 2000, 18:122-130; Kubota JCO 22: 254-261,2004 吉西他濱 長春瑞濱 多西他賽 StudyDrugs# Pts %, St. IV %, ORR MST %, 1-YS Kelly,2001 SWOG 9509 Vnr/Cis Tax225/Cb 202 208 88 89 28 25 8 8 33 36 Schiller,2002 ECOG 1594 Tax135/Cis Gem/Cis Txt/C

5、is Tax225/Cb 292 288 293 290 89 86 86 86 21.3 21 17.3 15.3 8.1 8.1 7.4 8.3 31 36 31 35 Scagliotti,2002 ILCP Vnr/Cis Gem/Cis Tax225/Cb 201 205 201 81 81 82 30 30 32 9.5 9.8 9.9 37 37 43 Belani,2002 TAX 326 Vnr/Cis Txt/Cis TxT/Cb 404 408 402 67 67 67 25 32 24 10.1 11.3 9.4 41 46 38 8-10月月30-40%35% Kel

6、ly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24 以鉑類為基礎(chǔ)的三代化療藥 是晚期NSCLC一線治療基石 WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1. 方案鱗癌(N=2

7、24)腺癌(N=647)大細(xì)胞癌(N=74)其他(N=194)P值 mOS (m) 紫杉醇/順鉑6.99.16.160.09 吉西他濱/順鉑9.48.19.77.90.63 多西紫杉醇/順鉑8.17.76.88.20.91 紫杉醇/卡鉑9.37.68.36.90.37 P值0.180.390.390.82 PFS (m) 紫杉醇/順鉑2.63.73.52.80.43 吉西他濱/順鉑4.44.44.53.40.43 多西紫杉醇/順鉑3.13.74.23.60.54 紫杉醇/卡鉑3.73.53.92.20.25 P值0.20.190.560.68 ECOG 1594顯示三代化療藥療效無差異 不受組

8、織學(xué)類型影響 * *非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的非鱗癌包括：腺癌、大細(xì)胞癌和其他未確定類型的NSCLCNSCLC Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70. NSCLC組織學(xué)分組 一線治療 Pem/Cis vs. Gem/Cis 維持治療 Pem vs. Placebo 二線治療 Pem vs. Doc Pem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc 非鱗癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.510.39.38.0 校對的HR(95% C

9、I) P值 0.84(0.74, 0.96) 0.011 0.70(0.56, 0.88) 0.002 0.78(0.61, 1.00) 0.048 鱗癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94 mOS(月)9.410.89.910.86.27.4 校對的HR(95% CI) P值 1.23(1.00, 1.51) 0.050 1.07(0.77, 1.50) 0.678 1.56(1.08, 2.26) 0.018 三大臨床試驗共同證明培美曲塞是 晚期NSCLC非鱗癌患者的優(yōu)先選擇 研究依據(jù) 白蛋白紫杉醇對比紫杉醇 III 期研究: CA031 IIIb/IV期NSCLC 未經(jīng)

10、過針對轉(zhuǎn)移性 疾病的治療 PS 0-1 N = 1,052 白蛋白結(jié)合型紫杉醇 100 mg/m2 第1, 8, 15天 卡鉑 AUC 6 第1天 21 天為一周期 無需預(yù)處理 紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡鉑 AUC 6 第1天 21 天為一周期 地塞米松+抗組胺藥預(yù)處理 分層因素: 分期 (IIIb vs IV) 年齡 (70 vs 70) 性別 組織學(xué) (鱗癌 vs 非鱗癌) 地區(qū) 主要終點: 獨立審評的 ORR 次要終點: PFS OS 疾病控制率 根據(jù)NCI CTCAE v3標(biāo)準(zhǔn)的安全性 患者在基線時無活動性腦轉(zhuǎn)移 或2級以上神經(jīng)病變 Socinski MA, Bondare

11、nko I, Karaseva NA, et al. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2055-62 主要終點ORR-組織學(xué)分層 緩解緩解比例比例 鱗癌鱗癌 N=450N=450 P P0.0010.001 41%41% 24%24% 33%33% 25%25% IITIIT N=1052N=1052 P=0.005P=0.005 Nab-P/CNab-P/C P/CP/C 67%67% nab-P+C P+C RR/HR P值值 鱗癌鱗癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 0.001 mPFS 5.6m 5.7m 0.865 0.245 mO

12、S 10.7m 9.5m 0.890 0.284 非鱗癌非鱗癌 n=292 n=310 ORR 26% 25% 1.304 0.808 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1 13.0 0.950 0.611 nab-紫杉醇+卡鉑： 提高晚期肺鱗癌ORR，但但PFS和和OS沒有延長沒有延長 J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62 2009NCCN指南已開始推薦 用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療 20122012年年1010月月1111日日FDAFDA已批準(zhǔn)白蛋白紫杉醇用于已批準(zhǔn)白蛋白紫杉醇用于 局部晚期局部晚期/ /轉(zhuǎn)移性非小

13、細(xì)胞肺癌的一線治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療 目錄 l 肺鱗癌的治療現(xiàn)狀 -晚期肺鱗癌化療一線化療的崎嶇之旅！ -晚期肺鱗癌分子靶向治療屢戰(zhàn)屢??！ l 肺鱗癌的未來方向 信號通路藥物 抗腫瘤血管藥物 免疫治療 八項隨機(jī)研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突變陽性患者中的一線治療地位 研究ORR (%) PFS (月) IPASS71.2 vs 47.39.8 vs 6.4 First-SIGNAL84.6 vs 37.58.4 vs 6.7 WJTOG 340562.1 vs 32.29.6 vs 6.6 NEJGSG00273.7 vs 30.710.8 vs 5.4 OPTIMAL83

14、 vs 3613.1 vs 4.6 EURTAC58 vs 15 9.7 vs 5.2 LUX-LUNG 361 vs 2211.1 vs 6.9 LUX-LUNG 666.9 vs 23.011.0 vs 5.6 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 20

15、13 對于EGFR基因突變陽性患者 TKI 化療 TKI 化療 緩解率 無進(jìn)展生存 約70% 約30% 10-11個月 5-6個月 對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療 TKI藥物：鱗癌患者藥物：鱗癌患者EGFR 突變實際發(fā)生突變實際發(fā)生 率不到率不到3.6%，觀察到的發(fā)生率，觀察到的發(fā)生率2.7% NCCN 2011 版NSCLC 阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信號傳導(dǎo)通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼 2014 ESMO報告時，阿法替尼較厄洛替尼顯著延長PFS，達(dá)到主要終點 HR=0.82; 95%CI:0.68-1.00; P=0.0427(2.4

16、vs. 1.9個月) Goss GD, et al. 2014 ESMO Abstract 1222O. 晚期晚期NSCLC (N=669) (IIIB/IV期期) 鱗癌鱗癌 一線含鉑兩藥一線含鉑兩藥 4周期周期 ECOG PS 0-1 足夠器官功能足夠器官功能 阿法替尼阿法替尼 40mg QD (n=398) 厄洛替尼厄洛替尼 150mg QD (n=397) R 1:1 治療直至治療直至PD 或或 出現(xiàn)不可接受的毒性出現(xiàn)不可接受的毒性 排除：排除： 無無PD患者患者 既往接受既往接受EGFR-TKI或抗體或抗體 活躍的腦轉(zhuǎn)移，活躍的腦轉(zhuǎn)移，ILD 分層因素：東亞裔分層因素：東亞裔 vs.

17、非東亞裔非東亞裔 收集腫瘤組織用于相關(guān)性研究收集腫瘤組織用于相關(guān)性研究 基線、第基線、第8，12，16周以及隨后每周以及隨后每8周對腫瘤進(jìn)行影像學(xué)評估周對腫瘤進(jìn)行影像學(xué)評估 主要終點：主要終點：PFS(中心獨立影像學(xué)評估中心獨立影像學(xué)評估RECIST 1.1) 關(guān)鍵次要終點：關(guān)鍵次要終點：OS 統(tǒng)計假設(shè)統(tǒng)計假設(shè) ：期望從：期望從7.0個月延長到個月延長到7.85個月個月(HR=0.80) 次要終點：次要終點：ORR, DCR, 腫瘤縮小腫瘤縮小, HRQoL, 安全性安全性 中位隨訪18.4個月 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. 1.0 0.8

18、 0.6 0.4 0.2 0 036912151821242730 時間 (月) OS 28.2% 14.4% 36.4% 22.0% 阿法替尼N=398厄洛替尼N=397 中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8) HR(95%CI)0.81(0.69-0.95) P值0.0077 數(shù)據(jù)截止日：2015年2月2日 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. 1.0 0.8 0.2 0 0.6 0.4 0.0 369121518212427 PFS 時間時間 (月月) 阿法替尼N=398厄洛替尼N=397 中位，月(95%CI

19、)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1) HR(95%CI)0.81(0.69-0.96) P值0.0103 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. AE分類，% 阿法替尼N=392厄洛替尼N=395 所有級別 3級4級所有級別3級4級 腹瀉701013321 皮疹/痤瘡676067100 口腔炎2940900 疲勞15201220 惡心1310710 食欲下降13101010 甲溝炎1110410 皮膚干燥9101000 皮膚瘙癢8101200 嘔吐810310 脫水411110 l LUX-Lung8是鱗癌患者二線治療規(guī)模最大的III期

20、研究 l 在這項頭對頭研究中，阿法替尼較厄洛替尼顯著降低死 亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險達(dá)19% l 阿法替尼的獲益見于所有研究終點和亞組 l 阿法替尼在總體癥狀緩解和QOL方面有優(yōu)勢 l 兩組不良事件類型與EGFR抑制劑一致，嚴(yán)重不良事件、 嚴(yán)重程度和致命性不良事件發(fā)生率相似 l 阿法替尼可以成為鱗癌患者二線TKI治療的選擇 Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002. Sandler, et al. NEJM 2006 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 06121824303642 生存期 (月) 總生存率 HR=0.79, p=0.003 (95% C

21、I: 0.670.92) 10.312.3 貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 305 個事件) 卡鉑/紫杉醇 (n=433; 344 個事件) E4599療效：總體人群OS顯著延長 Sandler, et al. NEJM 2006 E4599療效：總體人群PFS顯著延長 0612182430 4.56.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 無進(jìn)展生存期 (月) 無進(jìn)展生存率 HR=0.66, p0.001 (95% CI: 0.570.77) 貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫杉醇 (n=417; 374 個事件) 卡鉑/紫杉醇 (n=433; 405 個事件) CP (n=44

22、0) 貝伐珠單抗 + CP (n=427) 級別 (%)級別 (%) 345345p 值 所有出血事件0.74.40.001 CNS 出血0.7 鼻衄0.20.7 嘔血0.5 咯血0.20.50.21.2 黑便/GI 出血0.20.20.70.2 其它0.20.2 Sandler, et al. NEJM 2006 E4599E4599安全性：安全性：3 3級以上出血事件發(fā)生率級以上出血事件發(fā)生率 大多數(shù)腫瘤抗血管生成藥物，因為毒性 在晚期肺鱗癌的臨床試驗中都慘遭失敗 藥物試驗結(jié)果 Bevacizumab 貝伐單抗 Phase II AVF0757g 增加嚴(yán)重的肺出血發(fā)生 幾率 Sorafen

23、ib 索拉非尼 Phase III ESCAPE 增加死亡風(fēng)險 Motesanib 莫特沙尼 Phase III MONET 增加咯血風(fēng)險 Ceditranib 西地布尼 Phase II BR24 未增加療效及毒性 J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842； J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91 J Clin Oncol. 2012 Aug 10;30(23):2829-36；J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):49-55. Endostatin：泛靶點抗血管生成藥物 lHIF1-（ VEGF關(guān)鍵觸發(fā)

24、因素） lMMPs（血管芽生和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵） lVEGFA(關(guān)鍵促血管生成因子) lneuropilin 1（腫瘤細(xì)胞表面的VEGFR） lEGFR （肺腺癌的驅(qū)動基因） l lFGF-R1（鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動基因） lFGF-R2 （鱗狀細(xì)胞癌的驅(qū)動基因） Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607 l 1997 年發(fā)現(xiàn)于年發(fā)現(xiàn)于Folkman實驗室，是一種動物體內(nèi)天然存在的蛋白實驗室，是一種動物體內(nèi)天然存在的蛋白 l 含有含有184個氨基酸，分子量為個氨基酸，分子量為20KD l 具有強(qiáng)烈抑制血管生成的作用，幾乎無毒性具有強(qiáng)烈抑制血管生成的作用，幾乎無

25、毒性 l 2006年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素年，改構(gòu)后的更穩(wěn)定更高活性的內(nèi)皮抑素（恩度、恩度、Endostar）FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)成功上市成功上市 29 ASCO2005恩度III期臨床試驗 Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non- small cell lung cancer (NSCLC) patients 恩度聯(lián)合恩度聯(lián)合NP方案治療晚期方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對照、多中心隨機(jī)、雙盲、對照、多中心期臨床研究期臨床研究 Sub-category: Non-

26、Small Cell Lung Cancer Category: Lung Cancer Meeting: 2005 ASCO Annual Meeting Session Type and Session Title: General Poster Session, Lung Cancer Abstract No:7138 Citation: Journal of Clinical Oncology, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 7

27、138 Author(s):Y. Sun, J. Wang, Y. Liu, X. Song, Y. Zhang, K. Li, Y. Zhu, Q. Zhou, L. You, C. Yao 恩度III期臨床研究 資料與方法 NSCLC 初治或復(fù)治 493例 PS 0-2 期 NVB 25mg/m2 d1,d8；CDDP 30mg/m2 d2-4 恩度 7.5mg/m2 d1-14；每21d為1周期 326例 167例 R NVB25mg/m2 d1,d8；CDDP30mg/m2 d2-4 每21d為1周期 組長單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照、多中心(24家)臨

28、床試驗 初治：復(fù)治= 2：1；試驗組：對照組= 2：1 恩度恩度+NP方案顯著提高鱗癌患者的方案顯著提高鱗癌患者的ORR 0 5 10 15 20 25 30 35 40 鱗癌 腺癌 37.98 32.73 18.18 17.35 NP+恩度 NP P=0.0086P=0.0086P=P=P=P=0. 0.00670067 （%） 王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. III期臨床研究中，試驗組鱗癌患者期臨床研究中，試驗組鱗癌患者129例例 (占試驗組總患者的占試驗組總患者

29、的40. 1 %) NP+NP+恩度顯著延長晚期肺鱗癌恩度顯著延長晚期肺鱗癌TTPTTP 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 01234567 腫腫 瘤瘤 無無 進(jìn)進(jìn) 展展 率率 3.45m 6.45m NP+NP+恩度恩度 NPNP 王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志王金萬，孫燕等，中國肺癌雜志 2005；8:283-290 Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. 33 恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌 期臨床研究期臨床研究 開放、大樣本、多中心單臂試驗開放、大樣本、多中心單臂試驗晚期晚期NSCLC FAS集（集（2717

30、例例） 臨床分期臨床分期 a：145例例(5.34%) b：674例例(24.81%) ：1898例例(69.86%) 均為不能均為不能/不愿手術(shù)或放療患者不愿手術(shù)或放療患者 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40% 病理類型病理類型 鱗癌鱗癌 841(30.95%) 腺癌腺癌 1669(61.43%) 其他其他 207(7.62%) 主要終點主要終點:安全性、安全性、OS、TTP 次要終點：次要終點：RR、CBR Results of phase IV clinical trial of endostar with chemothera

31、py for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 恩度恩度IVIV期臨床研究期臨床研究 恩度恩度IVIV期試驗：不同病理類型客觀療效期試驗：不同病理類型客觀療效 21.23% 29.26% 81.06% 79.91 % ORRCBR 鱗癌與腺癌患者具有一致的近期療效鱗癌與腺癌患者具有一致的近期療效 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 腺癌(95%CI)

32、鱗癌鱗癌(95%CI) TTP7.577.04，8.267.346.74，8.32 MST19.2817.37,20.9215.9914.24,17.66 Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 鱗癌患者同樣受益鱗癌患者同樣受益 恩度恩度IVIV期試驗：肺鱗癌生存同樣獲益期試驗：肺鱗癌生存同樣獲益 Results of phase IV clinical trial of endostar with chem

33、otherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 （%） 841841例肺鱗癌患者保持一致的安全性，例肺鱗癌患者保持一致的安全性， 未發(fā)生重度咯血，未發(fā)生重度咯血，度的咯血僅為度的咯血僅為2.73%2.73% 恩度恩度IVIV期試驗期試驗: :未增加鱗癌患者咯血發(fā)生率未增加鱗癌患者咯血發(fā)生率 恩度治療晚期NSCLC的啟示 u恩度期臨床研究、IV期臨床研究臨床試驗結(jié)果互相驗 證：恩度聯(lián)合第三代含鉑兩藥化療能突破單純化療瓶頸 ，能明顯提高肺鱗癌患者的RR、TTP，延長患者生存。 u分層分析顯示對肺鱗癌保持一致的安全性。令人關(guān)注的 出

34、血問題，其中鱗癌未見重度咯血報道，度的咯 血僅為2.73%。 u恩度為晚期肺鱗癌患者提供了一種新的治療選擇！ Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448. J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109. J Clin Oncol. 2002,20(21):4285-91. 恩度治療晚期肺鱗癌：安全有效！ 持續(xù)靜脈泵注恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素）聯(lián)合吉西 他濱+順鉑方案一線治療晚期肺鱗癌的I/II期臨床試驗 研究目的： 持續(xù)靜脈泵注恩度聯(lián)合GP方案一線治療晚期肺鱗癌的疾病無進(jìn)展生存時間 （PFS）、耐受性、安全性及療效探討恩度最合適的臨床有效劑量。

35、探索性研究目的： 本研究將留取治療前后外周血標(biāo)本進(jìn)行生物標(biāo)志物相關(guān)轉(zhuǎn)化研究 胸部CT灌注掃描觀察腫瘤血管正?；芯?。 初治晚期肺鱗癌初治晚期肺鱗癌 PS評分：評分：0-2 有可測量病灶有可測量病灶 年齡年齡18-75歲歲 性別不限性別不限GP方案方案,q21d*4-6周期周期 吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8 順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥 GP方案方案+恩度持續(xù)靜脈泵注恩度持續(xù)靜脈泵注,q21d*4-6周期周期 吉西他濱(GEM)1000 mg/m2 d1,8 順鉑(DDP)75 mg/m2分3d給藥 NS 250ml + 恩度15mg, 11ml/h，持續(xù)靜脈泵注

36、 恩度維恩度維 持至持至 PD GP方案聯(lián)合恩度持續(xù)靜脈泵注一線治療 晚期肺鱗癌的臨床觀察 主要觀察指標(biāo)：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反應(yīng) 未未PDPD 靜脈泵注恩度不增加化療不良反應(yīng),無咯血病例 恩度主要不良反應(yīng)心臟毒副作用，發(fā)生率較低（只有恩度主要不良反應(yīng)心臟毒副作用，發(fā)生率較低（只有1例發(fā)生），例發(fā)生）， 安全性好，未增加化療的毒副反應(yīng)，且一定程度上降低化療毒安全性好，未增加化療的毒副反應(yīng)，且一定程度上降低化療毒 副反應(yīng)，但無統(tǒng)計學(xué)意義副反應(yīng)，但無統(tǒng)計學(xué)意義 (P0.05) 組別N（例） 白細(xì)胞減 少 血小板減 少 心臟毒害 惡心嘔吐乏力 肝腎功能 損害 過敏反應(yīng) 恩度組2761

37、15200 對照組267107310 2 0.1580.0010.9810.5340.2641.058 p 0.690.980.320.470.600.30 兩組患者近期療效比較n(%) GP+恩度：恩度：RR 51.9%、DCR 81.5% 歷史數(shù)據(jù)：歷史數(shù)據(jù)：全國全國 IV 期研究初治期研究初治GP+恩度恩度555例，例，RR：30.63%，DCR：85.77% 組別nCR PR SD PD ORR DCR 恩度組27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%) 對照組2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(

38、73.1%) 2 1.6020.4610.5341.6020.534 p 0.2060.4970.4650.2060.465 恩度聯(lián)合GP治療晚期肺鱗癌有效率提高，TTP延長。 恩度未增加鱗癌出血風(fēng)險，心臟不良反應(yīng)安全可控。 恩度與化療聯(lián)合一線治療肺鱗癌值得進(jìn)一步嘗試。 取得晚期肺鱗癌療效突破的出路在哪里？ 針對關(guān)鍵驅(qū)動基因 的靶向治療以 及免疫靶向治療 選擇敏感細(xì)胞毒藥物 目錄 l 肺鱗癌的治療現(xiàn)狀 -晚期肺鱗癌化療一線化療的崎嶇之旅！ -晚期肺鱗癌分子靶向治療屢戰(zhàn)屢敗！ l 肺鱗癌的未來方向 -肺鱗癌的遺傳學(xué)特點 信號通路藥物 抗腫瘤血管藥物 免疫治療 從組織學(xué)分型到分子學(xué)分型的演變 J

39、Clin Oncol. 2013 Mar 10;31(8):1039-49 腺癌腺癌 基于組織學(xué)的亞型 其他 11% 鱗癌鱗癌 34% 腺癌 55% 鱗癌鱗癌 NSCLC ALK HER2 BRAF PIK3CA AKT1 MAP2K1 NRAS ROS1 RET EGFR KRAS 未知 EGFRvlll PI3KCA EGFR DDR2 FGFR1Amp 未知 肺鱗癌基因組特點 Nature，2012 l71肺鱗癌病人標(biāo)本 lNGS和定量PCR檢測突變和基因擴(kuò)增 基因名稱突變頻率 TP5359.2% PI3KCA19.7% FGFR21.4 % HRAS2.8% APC 1.4% KRAS

40、1.4% MET1.4% EGFR4.2% AKT11.4% PTEN1.4% SMAD41.4% KIF5B-RET1.4% FGFR31.4% 40.9% 的鱗癌患者存在聯(lián)合基因突變， 表明了鱗癌患者基因型的復(fù)雜性 2013 ASCO 肺鱗癌新發(fā)現(xiàn)的致癌基因靶點 致癌靶點 發(fā)病率 (%) 臨床相關(guān)性潛在的激酶抑制劑 PIK3CA突變3.6-6.5未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性GDC-0941、 XL147、 BKM120 FGFR1 擴(kuò)增 9.7-21曾吸煙 Brivanib (BMS-582664) Dovitinib (TKI258) Ponatinib (AP24534) E3810 DDR2突變2.

41、2未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性達(dá)沙替尼、伊馬替尼、尼洛替尼 Oxnard GR, et al. J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104 Clin Cancer Res.2012;18:2443-51 藥物研究期別藥物研究期別靶點靶點單藥單藥/聯(lián)合聯(lián)合研究期別研究期別 針對FGFR1 BGJ398Pan FGFR單藥I期 AZD4547Pan FGFR單藥I期 E-3810Pan FGFR, VEGFR單藥I期 FP1039FGF單藥I期 TK1256FGFR, VEGRR,PDGFR單藥I期 針對DDR2 DasatinibBCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2 單藥II期

42、 針對BRAF G5K2118436BRAF單藥II期 針對PI3KCA PF-04691502PI3K,mTOR 聯(lián)合I期 BKM120PI3K單藥II期 針對AKT1 MK2206Pan AKT聯(lián)合I期 針對MET CrizotinibMET，ALK單藥I期 聯(lián)合 XL184MET,RET,VEGFR2 單藥II期 MetMabMET聯(lián)合III期 目前肺鱗癌正在進(jìn)行的研究目前肺鱗癌正在進(jìn)行的研究 l 研究設(shè)計： 一次預(yù)設(shè)一次預(yù)設(shè)OS的期中分析的期中分析 在在DBL時時(2014年年12月月15日日)，發(fā)生，發(fā)生199個死亡事件個死亡事件 (最終分析所需要的最終分析所需要的86%) 預(yù)設(shè)中期

43、分析時優(yōu)效性預(yù)設(shè)中期分析時優(yōu)效性O(shè)S邊界邊界P0.03 分層因素：地理區(qū)域、既往紫杉醇的使用分層因素：地理區(qū)域、既往紫杉醇的使用 IIIB/IV期期 SQ NSCLC 既往既往1次含鉑雙藥化療次含鉑雙藥化療 ECOG PS 0-1 PD-L1分析需要的既往治分析需要的既往治 療療(存檔或現(xiàn)制存檔或現(xiàn)制)腫瘤樣本腫瘤樣本 N=272 Nivolimab 3mg/kg IV Q2W 直至直至PD或出現(xiàn)或出現(xiàn) 不可接受的毒性不可接受的毒性 N=135 多西他賽多西他賽 75mg/kg IV Q3W 直至直至PD或出現(xiàn)或出現(xiàn) 不可接受的毒性不可接受的毒性 N=137 主要終點：主要終點：OS 其他終點：其他終點： 研究者評估研究者評估 ORR 研究者評估研究者評估 PFS PD-L1相關(guān)表達(dá)和療效相關(guān)表達(dá)和療效 安全性安全性 LCSS R Spigel RD, et al. 2