胃腸間質(zhì)瘤的外科治療

1、背景資料背景資料 n20多年前大多數(shù)消化道間質(zhì)腫瘤都被認(rèn)為 是平滑肌來(lái)源或神經(jīng)胚層來(lái)源的腫瘤 n1983年，Mazur和Clark提出了間質(zhì)瘤概念 (既非平滑肌來(lái)源也不是神經(jīng)胚層來(lái)源) nKindblom等提出了卡哈爾細(xì)胞的概念 (Interstitial Cell of Cajal，ICCs) n1998年，在幾乎所有GISTs中都發(fā)現(xiàn)了c- kit蛋白(受體酪氨酸激酶)的表達(dá) 卡哈爾細(xì)胞（卡哈爾細(xì)胞（ICCsICCs） 胃腸道內(nèi)的卡哈爾細(xì)胞(ICCs)在胃腸道 肌層構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，他們作為肌肉 的起搏系統(tǒng)來(lái)控制內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)，調(diào)節(jié)胃腸蠕動(dòng)。 目前認(rèn)為ICCs是GISTs起源的細(xì)胞類(lèi)型。更

2、深入的研究表明ICCs與間質(zhì)瘤細(xì)胞在免疫組 化及顯微結(jié)構(gòu)上有許多重要的相似之處，它 們都是CD117(+)及CD34(+)的細(xì)胞。由于這 些原因，GIST也偶爾稱為胃腸起博細(xì)胞腫瘤 (GIPACT)。 c-kit：特異的標(biāo)記物 n也叫做細(xì)胞表面抗原CD117，是一種細(xì)胞膜受 體酪氨酸激酶。 n最早在未成熟造血細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn) 在胚胎發(fā)展過(guò)程及成人的一系列細(xì)胞中均有 表達(dá)。 nc-kit活化后通過(guò)多種途徑將信號(hào)傳至整個(gè)細(xì) 胞，進(jìn)而行使各種功能。 n它對(duì)胃腸道ICCs的成熟有重要作用。 同型二聚體同型二聚體 -配體（SCF）結(jié)合部位 信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo) 細(xì)胞膜 細(xì)胞質(zhì) -酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū)

3、-激酶區(qū)與ATP結(jié)合部位 c-kitc-kit活化變異活化變異 nGIST的發(fā)生主要是因?yàn)楫惓５腸-kit蛋白功能引起的。 n絕大多數(shù)的惡性GISTs均與體細(xì)胞的c-kit基因變異有關(guān)。 n1998年，提出了c-kit的激活或功能獲得性(gain-of- function)變異，它導(dǎo)致了c-kit蛋白結(jié)構(gòu)的改變，反過(guò) 來(lái)引起了受體的非配體依賴性活化，不可調(diào)節(jié)的c-kit 活性被認(rèn)為可產(chǎn)生不可控制的信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致細(xì)胞 增生加速和/或凋亡的減少，最終導(dǎo)致含有c-kit突變的 細(xì)胞產(chǎn)生了生存優(yōu)勢(shì)。 Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless

4、et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447. GISTGIST中中KITKIT的突變的突變 Membrane Cytoplasm Exon 11 (67.5%) Exon 9 (11%) Exon 13 (0.9%) Exon 17 (0.5%) Exon 12 (0.9%) Exon 18 (6.3%) KIT PDGFRA Overall mutation frequency: 87.2% Exon 14 (0.3%) 流行病學(xué)流行病學(xué) n相對(duì)少見(jiàn)，不到所有胃腸原發(fā)腫瘤的1% (診斷標(biāo)準(zhǔn)的缺乏導(dǎo)致GIST的發(fā)生率可能 較

5、低)。 n最常見(jiàn)的胃腸道間質(zhì)腫瘤。 n每年新發(fā)病例大約為 15/1,000,000 n發(fā)病年齡: 40-60歲，40歲前少見(jiàn)。 n男性女性發(fā)生率相似。 原發(fā)部位原發(fā)部位 n胃： 60-70 % n小腸： 20-30 % n大腸： 5-15 % n網(wǎng)膜、系膜： 9 % n食道： 5 % 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) n腹部可觸及的腫塊：50-70 % n腹部疼痛不適： 20-50 % n胃腸道出血： 20-30 % n胃腸道梗阻： 10 % n其它非特異性癥狀(厭食、體重下降、 梗黃等)： 較少見(jiàn) n許多GIST是無(wú)癥狀的：20 % 轉(zhuǎn)移部位轉(zhuǎn)移部位 n肝：54-65 % n腹膜： 20 % n淋巴結(jié)： 2

6、-6 % n骨： 6 % n肺： 2 % GISTGIST的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的形態(tài)學(xué)表現(xiàn) n腫瘤在尺寸上有很大變化，直徑從1-2cm 至20cm以上。 n通常腫瘤有明顯界限但沒(méi)有包膜，腫瘤 可以發(fā)生在胃腸壁全層。 n切面顏色從灰白到紅棕，與出血程度有 關(guān)。 n大多為實(shí)性，部分囊性或壞死。 GISTGIST的形態(tài)學(xué)類(lèi)型的形態(tài)學(xué)類(lèi)型 梭形細(xì)胞（梭形細(xì)胞（60-70%）上皮樣細(xì)胞（上皮樣細(xì)胞（30-40%） GISTGIST的免疫組化表現(xiàn)的免疫組化表現(xiàn) n許多病理學(xué)家都一致認(rèn)為要正確診斷GIST就必 須作c-kit（CD117）的免疫組化表達(dá)。 nGIST絕大多數(shù)的細(xì)胞中都有c-kit/CD117染色陽(yáng)

7、性，通常表現(xiàn)為強(qiáng)的彌漫的細(xì)胞漿染色。 n其它抗原性標(biāo)記物在診斷上也有意義： CD34： 60-70 %呈陽(yáng)性，輕度特異性 SMA： 通常不在GISTs中表達(dá) S-100：一般不表達(dá) Ki67： 通常表達(dá)，有助于判斷腫瘤的預(yù)后 組織中的c-kit染色 H30:1213-1220. GISTGIST的預(yù)后因素和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的預(yù)后因素和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)(2)(2) 惡性危險(xiǎn)度 低 高 腫瘤大小 5 cm 細(xì)胞構(gòu)成 低 高 壞死 無(wú)到少有 較明顯 核分裂相 5/50HPF 生長(zhǎng)類(lèi)型 非浸潤(rùn)性 可侵犯臨近結(jié)構(gòu) c-kit變異 無(wú) 常有 注：HPF = 高倍鏡視野，400 （高放大顯微鏡） 各危險(xiǎn)度組的總體生存率

8、各危險(xiǎn)度組的總體生存率 Risk Groups 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Estimated proportion surviving 0123456789 10 11 12 13 14 15 16 17 Years since diagnosis Normal pop. Intermediate High Overtly malignant Very low Low GISTGIST的預(yù)后因素和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的預(yù)后因素和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)(3)(3) n腫瘤大小被認(rèn)為是預(yù)示惡性度的可靠指 標(biāo)。 n上述惡性潛能的標(biāo)準(zhǔn)還在繼續(xù)完善。 通常很難預(yù)測(cè)GI

9、STs的臨床行為， 而且多數(shù)病理學(xué)家認(rèn)為GISTs沒(méi)有真正 的良性表現(xiàn)。 GISTGIST的治療：療效有限的治療：療效有限 n直到目前，GIST患者也僅有很局限的治 療選擇，而且療效欠佳。 n2001年前，外科是GIST唯一有效的治療 方法。 nGIST對(duì)放化療不敏感。 GISTGIST的外科治療的外科治療 n外科手術(shù)是治療GIST的主要手段之一。 n如果術(shù)前沒(méi)有腫瘤轉(zhuǎn)移的證據(jù)或在術(shù)中未證實(shí) 有轉(zhuǎn)移，完整切除是最好的治療方法。 n如果已發(fā)生轉(zhuǎn)移，則預(yù)后極差，姑息手術(shù)可解 決腫瘤所帶來(lái)的并發(fā)癥。 n單純外科手術(shù)無(wú)法控制高危險(xiǎn)度的GIST。 完全切除是外科治療的關(guān)鍵完全切除是外科治療的關(guān)鍵 n手術(shù)

10、的規(guī)范合理是影響療效的重要方面 n切緣陰性的完整切除為外科治療標(biāo)準(zhǔn) n間質(zhì)瘤的生長(zhǎng)方式是膨脹式生長(zhǎng)。切緣不需 要達(dá)到5cm, 一般認(rèn)為切緣2-3cm已經(jīng)足夠 n淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率低于10%，不主張進(jìn)行淋 巴結(jié)清掃 無(wú)瘤操作是重要環(huán)節(jié)無(wú)瘤操作是重要環(huán)節(jié) n假包膜破裂不但可能導(dǎo)致出血，而且顯著增 加腫瘤種植轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn) n手術(shù)前穿刺可能造成腫瘤破裂和出血，增加 腫瘤播散風(fēng)險(xiǎn) n臨床懷疑為GIST者，手術(shù)前不作穿刺活檢 轉(zhuǎn)移性病例的治療轉(zhuǎn)移性病例的治療 n單純手術(shù)治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤，絕大多數(shù) 將復(fù)發(fā) n對(duì)伊馬替尼治療已經(jīng)達(dá)到最大收益的患者或 治療無(wú)效時(shí)，建議采用手術(shù)治療 n不適于外科手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移灶

11、，可以行射頻 消融 同型二聚體同型二聚體 -配體（SCF）結(jié)合部位 信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo) 細(xì)胞膜 細(xì)胞質(zhì) -酪氨酸激酶接觸反應(yīng)區(qū) -激酶區(qū)與ATP結(jié)合部位 GISTGIST的免疫組化表現(xiàn)的免疫組化表現(xiàn) n許多病理學(xué)家都一致認(rèn)為要正確診斷GIST就必 須作c-kit（CD117）的免疫組化表達(dá)。 nGIST絕大多數(shù)的細(xì)胞中都有c-kit/CD117染色陽(yáng) 性，通常表現(xiàn)為強(qiáng)的彌漫的細(xì)胞漿染色。 n其它抗原性標(biāo)記物在診斷上也有意義： CD34： 60-70 %呈陽(yáng)性，輕度特異性 SMA： 通常不在GISTs中表達(dá) S-100：一般不表達(dá) Ki67： 通常表達(dá)，有助于判斷腫瘤的預(yù)后 組織中的c-kit染色 H&EIHC 正常小腸正常小腸 GIST GISTGIST定義：定義： 發(fā)生于胃腸道的有c-kit/CD117陽(yáng)性表達(dá)，并 常有CD34表達(dá)的間葉性（間質(zhì)性或結(jié)蒂組織） 腫瘤，同時(shí)具有特異性的組織學(xué)特點(diǎn)。當(dāng)胃腸腫 瘤的組織學(xué)特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)與GIST一致時(shí)，c- kit/CD117染色陽(yáng)性可確定診斷。 所有組織學(xué)和臨床特點(diǎn)都應(yīng)由一個(gè)有經(jīng)驗(yàn) 的病理學(xué)家來(lái)評(píng)價(jià)并做出正確的診斷。 GISTGIST的預(yù)后因素和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的預(yù)后因素和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)(3)(3) n