上虞聯(lián)合治PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1 上虞聯(lián)合治上虞聯(lián)合治 第1頁(yè)/共62頁(yè) 第2頁(yè)/共62頁(yè) Dong J, et al. Chin J Infect Dis, 2001;19(4):199-203. 董菁董菁,等等. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志解放軍醫(yī)學(xué)雜志.2001;26(11):823-825 第3頁(yè)/共62頁(yè) 抗病毒治療抗病毒治療 S S S S S S S S S R R R R R RR 在抗在抗HBV藥物選擇性作用下，耐藥株可由弱勢(shì)株發(fā)展為優(yōu)勢(shì)株藥物選擇性作用下，耐藥株可由弱勢(shì)株發(fā)展為優(yōu)勢(shì)株 第4頁(yè)/共62頁(yè) M204V V173L A181V M250V L180M A184G S202I N236T M204I

2、LAM ADV ETV LdT FTC 第5頁(yè)/共62頁(yè) Fung S, et al.43rd EASL; Milan,Italy,MA;April 23-27,2008.Abstract 688. HBV耐藥株在進(jìn)行抗病毒治療前即已存在耐藥株在進(jìn)行抗病毒治療前即已存在 第6頁(yè)/共62頁(yè) 111例患者 未接受任何抗 病毒治療的患 者 N=111 治療前血清樣 本檢測(cè) HBVDNA基因 序列 5例（4.5%）檢測(cè)到耐藥株 2例 LAM-R L180L/M;L180M+M204I 3例 ETV-R S202S/I LAM/LDT 治療時(shí)間中位數(shù)24個(gè)月 (18-60個(gè)月) 治療后血清樣 本檢測(cè) H

3、BVDNA基因 序列 11例（10%）檢測(cè)到耐藥株 7例 S202S/I 3例 T184T/I 1例M250M/I ETV-R ETV-R+LAM-R R. Jardi, etal AASLD 2006 第7頁(yè)/共62頁(yè) 第8頁(yè)/共62頁(yè) 預(yù)存性耐藥在同一個(gè)基因片斷上極少會(huì)產(chǎn)生多個(gè)基因突變,但是 單藥或者序貫治療會(huì)使得單藥耐藥突變株進(jìn)化到多藥耐藥突變株 單藥序貫療法容易導(dǎo)致多藥耐藥單藥序貫療法容易導(dǎo)致多藥耐藥 HEPATOLOGY2006;44;703-712 第9頁(yè)/共62頁(yè) 初始預(yù)存基因耐藥初始預(yù)存基因耐藥 單藥治療單藥治療 單藥序貫治療單藥序貫治療 多重耐藥多重耐藥 M250V L180

4、M M204V L180M A181V N236T V173L 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 M250V V173L M204I 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 野生株 L180M M204V 野生株 M250V S202I S202I M204V M204I 野生株 開(kāi)始單藥治療開(kāi)始單藥治療 LAM/ADV/LDT A181V N236T ETV單藥治療單藥治療 M204I L180M M250V S202I M204I M250V V173L M250V M204I M250V M204I L180M N236T A181V 第10頁(yè)/共62頁(yè) 初始預(yù)存基

5、因耐藥初始預(yù)存基因耐藥 時(shí)間時(shí)間 S202I V173L 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 聯(lián)合治療聯(lián)合治療 M204V 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 V173L 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 M250V V173L M204I 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 野生株野生株 選擇耐藥位點(diǎn)不同的藥物選擇耐藥位點(diǎn)不同的藥物 ，共同作用，共同作用，監(jiān)督到監(jiān)督到 位！位！ 第11頁(yè)/共62頁(yè) 第12頁(yè)/共62頁(yè) 第13頁(yè)/共62頁(yè) 第14頁(yè)/共62頁(yè)

6、 第15頁(yè)/共62頁(yè) 第16頁(yè)/共62頁(yè) 第17頁(yè)/共62頁(yè) 取得良好療效而停藥的經(jīng)治患者 治療策略與療效影響因素 第18頁(yè)/共62頁(yè) 目標(biāo): HBeAg應(yīng)答(血清轉(zhuǎn)換或僅 HBeAg消失)后復(fù)發(fā)的患者 接受拉米夫定再治療的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸 39% 61% 83% 10%7% 6例依從性差或隨訪(fǎng)間隔2個(gè)月 4例再治療12個(gè)月 42例未復(fù)發(fā) 107例患者達(dá)到HBeAg應(yīng)答后停止拉米夫定治療 61例接受拉米夫定再治療 4例未予再治療 65例復(fù)發(fā)（52例HBeAg+、13例HBeAg-） 7% 患者入選流程圖 51例依從性良好、拉米夫定再治療12個(gè)月以上的患者入選（ 43例HBeAg+、8例HBeAg- ）

7、 61% 39% 10% 83% 第19頁(yè)/共62頁(yè) VR: 7x105 cp/ml Jang et al. J Gastroenterol Hepatol 2006;21:384391. 既往獲得和未獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者在拉 米夫定再治療期間HBeAg血清轉(zhuǎn)換率的差異（ log rank檢驗(yàn)，P0.001） 開(kāi)始拉米夫定再治療2個(gè)月內(nèi)獲得和未獲得病毒 學(xué)應(yīng)答（VR）的患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率的差異 （log rank檢驗(yàn)，P2個(gè)月 時(shí)間（月） 時(shí)間（月） 具風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù) 具風(fēng)險(xiǎn)患者 數(shù) VR2個(gè)月 VR2個(gè)月 血清轉(zhuǎn)換 HBeAg消 失 第20頁(yè)/共62頁(yè) 賀普丁經(jīng)治患者再治療 理想應(yīng)

8、答 7x10 7x105 5 copy/ml copy/ml 部分應(yīng)答 7x107x105 5 copy/ml copy/ml 選擇賀普丁治療 2個(gè)月時(shí)評(píng)估病毒學(xué)應(yīng)答 繼續(xù)單藥治療 并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè) 加用賀維力治療 并進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè) Jang et al. J Gastroenterol Hepatol 2006;21:384391 取得良好療效的經(jīng)治患者的再治療策略 第21頁(yè)/共62頁(yè) 療效不佳而停藥的經(jīng)治患者 治療策略與療效影響因素 第22頁(yè)/共62頁(yè) 第23頁(yè)/共62頁(yè) EASL:EASL:一項(xiàng)關(guān)于經(jīng)治患者的一項(xiàng)關(guān)于經(jīng)治患者的臨床研究臨床研究 給我們的啟示給我們的啟示 第24頁(yè)/共62頁(yè) L

9、AMLAM單藥治療單藥治療 （n=14n=14） LAM-ADVLAM-ADV 序貫治療序貫治療 (n=20)(n=20) LAM-ADVLAM-ADV 聯(lián)合治療聯(lián)合治療 (n=6)(n=6) LAM LAM 經(jīng)治經(jīng)治 （n=43n=43） 無(wú)無(wú)LAMLAM耐藥耐藥 （n=20n=20） 以前有以前有LAMLAM耐藥史耐藥史 (n=14)(n=14) 基線(xiàn)基線(xiàn) LAMLAM耐藥耐藥 (n=9)(n=9) 序貫序貫ETVETV 初治患者（初治患者（n=104n=104） J Reijnders et al,Journal of hepatology 2010(52)493-500 第25頁(yè)/共6

10、2頁(yè) 第26頁(yè)/共62頁(yè) 第27頁(yè)/共62頁(yè) 耐藥耐藥 史史 第28頁(yè)/共62頁(yè) 再治時(shí)再治時(shí) 病毒載量高病毒載量高 第29頁(yè)/共62頁(yè) 交叉耐藥譜交叉耐藥譜賀普丁，賀維力無(wú)交叉耐藥賀普丁，賀維力無(wú)交叉耐藥 M204V V173L A181V M250V L180M A184G S202I N236T M204I LAM ADV ETV LdT FTC 第30頁(yè)/共62頁(yè) 第31頁(yè)/共62頁(yè) LAM經(jīng)治患者 療效好停藥的患者療效不佳停藥的患者 理想應(yīng)答 7x10 7x105 5 copy/ml copy/ml 再治時(shí)高病毒載 量 10107 7copy/mlcopy/ml 再治時(shí)病毒載量 10

11、 107 7copy/ml copy/ml 耐藥史無(wú)耐藥史 LAM+ADVLAM+ADV 聯(lián)合治療 部分應(yīng)答 7x107x105 5 copy/ml copy/ml LAM單藥 LAM單藥 2個(gè)月時(shí)評(píng)估療效 第32頁(yè)/共62頁(yè) 第33頁(yè)/共62頁(yè) 第34頁(yè)/共62頁(yè) YF Liaw. Antiviral therapy 2009 14: 13-22 Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890-897. 應(yīng)答不佳的定義應(yīng)答不佳的定義 12周周 評(píng)估原發(fā)無(wú)應(yīng)答評(píng)估原發(fā)無(wú)應(yīng)答 HBV DNA較基線(xiàn)降低較基線(xiàn)降低1 log10 IU/

12、mL 24周周 評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素 完全應(yīng)答完全應(yīng)答 PCR檢測(cè)檢測(cè)HBV DNA 陰性陰性 部分應(yīng)答部分應(yīng)答 HBV DNA 60 到到 2000 IU/mL 不充分應(yīng)答不充分應(yīng)答 HBV DNA 2000 IU/mL 第35頁(yè)/共62頁(yè) 1.Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79 10.3 9.5 7.4 9.5 7.7 HBV DNA 檢測(cè)到的檢測(cè)到的 比例比例(%) LAMLDT

13、ETV 68% 29% 55% 20% 55% 0 20 40 60 80 100 24 周周 基線(xiàn)基線(xiàn) HBV DNA HBeAg (+) HBeAg (-) 第36頁(yè)/共62頁(yè) 病毒病毒 藥物藥物 宿主宿主 病毒復(fù)制 復(fù)制保守性 治療前存在的變異 變異對(duì)病毒適應(yīng)性的影響 準(zhǔn)種 抗病毒活性 接觸藥物的程度 化學(xué)結(jié)構(gòu) 需要克服藥物抑制的變異數(shù)量 抗病毒療效不佳 順應(yīng)性 免疫狀態(tài) 包含變異的感染細(xì)胞的長(zhǎng)期存在 代謝 體重 Zoulim F. Antiviral Res 2004; 64: 115 Fung SK et al. Antivir Ther 2004; 9: 101326 Locarn

14、ini S et al. Antivir Ther 2004; 9: 67993 第37頁(yè)/共62頁(yè) w.s. ayoub, EB keeffe.Aliment Pharmaco Ther 2008;28, 167-177 應(yīng)答不佳需要積極管理應(yīng)答不佳需要積極管理 第38頁(yè)/共62頁(yè) 12周周 評(píng)估原發(fā)無(wú)應(yīng)答 24周周 評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素 完全應(yīng)答完全應(yīng)答 PCR檢測(cè)HBV DNA 陰性 部分應(yīng)答部分應(yīng)答 HBV DNA 60 到 104 cp/ml LC Wang et al. JVH 2009 第41頁(yè)/共62頁(yè) ADVADV應(yīng)答不佳患者應(yīng)答不佳患者ETVETV序貫治療療效不佳序貫治療療

15、效不佳 ADV治療12個(gè)月應(yīng)答不佳者換用ETV后各種應(yīng)答的比例低 應(yīng)答患者的比率 (例數(shù)) HBV DNA不可測(cè)得 7.1% (1/14) HBeAg轉(zhuǎn)陰 0% (0/14) HBsAg轉(zhuǎn)陰 0% (0/14) ALT復(fù)常 66.7% (8/12) Reijnders JGP, et al. J hepatol. 2009; 50: 674-683. ETV治療的時(shí)間中位數(shù)為16月（范圍12-20月） 應(yīng)答不佳：HBV DNA 5log10 copies/mL HBV DNA不可測(cè)得：HBV DNA 2.3log10 copies/mL 第42頁(yè)/共62頁(yè) ADVADV應(yīng)答不佳者序貫應(yīng)答不佳者

16、序貫ETVETV療效不佳療效不佳 HBV DNA(log10 copies/mL) 10 0 基線(xiàn) 時(shí)間 虛線(xiàn)：通過(guò)PCR方法檢測(cè)的HBV DNA水平陰性值界線(xiàn)。 治療末：時(shí)間范圍為12-20月，中位數(shù)16月。 2 4 6 8 6月12月治療末 ADV初治應(yīng)答不佳 ETV 非ADV初治應(yīng)答不佳 ETV Reijnders JGP, et al. J hepatol. 2009; 50: 674-683. 第43頁(yè)/共62頁(yè) Chen EQ, et al. Virology J 2009; 6:163 對(duì)于對(duì)于LAM治療應(yīng)答不佳患者，治療應(yīng)答不佳患者， LAM+ADV較換用較換用ADV療效顯著療

17、效顯著 （病毒學(xué)應(yīng)答）（病毒學(xué)應(yīng)答） 第44頁(yè)/共62頁(yè) 總總 結(jié)結(jié) v 各種核苷類(lèi)似物都面臨著的應(yīng)答不佳問(wèn)題各種核苷類(lèi)似物都面臨著的應(yīng)答不佳問(wèn)題, 早期早期 應(yīng)答不佳應(yīng)答不佳, 遠(yuǎn)期耐藥率高遠(yuǎn)期耐藥率高/應(yīng)答率低應(yīng)答率低 vADV應(yīng)答不佳患者序貫恩替卡韋治療療效不佳應(yīng)答不佳患者序貫恩替卡韋治療療效不佳 v 路線(xiàn)圖和指南一致推薦加用無(wú)交叉耐藥的核苷路線(xiàn)圖和指南一致推薦加用無(wú)交叉耐藥的核苷(酸酸 )類(lèi)似物來(lái)管理應(yīng)答不佳，加藥顯著優(yōu)于換藥類(lèi)似物來(lái)管理應(yīng)答不佳，加藥顯著優(yōu)于換藥 v賀普丁賀維力聯(lián)合治療對(duì)于應(yīng)答不佳患者療效賀普丁賀維力聯(lián)合治療對(duì)于應(yīng)答不佳患者療效 顯著顯著 第45頁(yè)/共62頁(yè) 第46頁(yè)

18、/共62頁(yè) 第47頁(yè)/共62頁(yè) 1.Fattovich G et al. Hepatology 1995,21(1):77 - 82 2. Ikeda K et al. J Hepatol 1998.28(6):930-8 第48頁(yè)/共62頁(yè) 中國(guó)乙型肝炎防治指南2005年 第49頁(yè)/共62頁(yè) AASLD,2007 EASL，2009 第50頁(yè)/共62頁(yè) 1 EASL， 2009 2 APASL，2008 第51頁(yè)/共62頁(yè) 第52頁(yè)/共62頁(yè) 20-30% 67 % 第53頁(yè)/共62頁(yè) 19% 0 第54頁(yè)/共62頁(yè) 48% 59% 60% 70% 43% 56% 55% 67% 0 10

19、20 30 40 50 60 70 80 36912 治療時(shí)間（月） 完全應(yīng)答率*（%） LAM+ADV組 ETV組 155 49 119 29 9 4 15 完全應(yīng)答率定義為: HBV DNA12 IU/mL LAM+ADV聯(lián)合治療組和ETV組中分別有34%、37%的肝硬化患者入選 病例數(shù)19756 Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 第55頁(yè)/共62頁(yè) H. Pan ,AASLD,2008,AbstractH. Pan ,AASLD,2008,Abstract N=288 第56頁(yè)/共62頁(yè) 第57頁(yè)/共62頁(yè) LAM+ADV聯(lián)合治療乙肝失代償肝硬化患者， 較LAM