第6章_線粒體遺傳病

1、第六章第六章 線粒體遺傳病線粒體遺傳病 （ disease of mitochondrial inheritance） 18941894年年, Altmann, Altmann發(fā)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞中線粒體。發(fā)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞中線粒體。 19631963年，年，M.NassM.Nass和和S.NassS.Nass首次在雞卵母細(xì)胞中首次在雞卵母細(xì)胞中 發(fā)現(xiàn)線粒體中存在有發(fā)現(xiàn)線粒體中存在有DNADNA。 19871987年年,Wallace,Wallace等通過對(duì)線粒體等通過對(duì)線粒體DNADNA突變突變 和和LeberLeber病的關(guān)系的研究后，明確地提出線粒病的關(guān)系的研究后，明確地提出線粒 體體DNADNA突變

2、可以引起人類的疾病。突變可以引起人類的疾病。 目前已發(fā)現(xiàn)人類目前已發(fā)現(xiàn)人類100100余種疾病與線粒體余種疾病與線粒體DNADNA 突變有關(guān)。突變有關(guān)。 第一節(jié)第一節(jié) 線粒體線粒體DNADNA的結(jié)構(gòu)特的結(jié)構(gòu)特 點(diǎn)與遺傳特征點(diǎn)與遺傳特征 一、一、 線粒體線粒體DNADNA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) mtDNA: mtDNA: 雙鏈環(huán)狀的雙鏈環(huán)狀的DNADNA 分子、裸露不與組蛋白結(jié)分子、裸露不與組蛋白結(jié) 合合, ,分散在線粒體基質(zhì)中，分散在線粒體基質(zhì)中， 長(zhǎng)約長(zhǎng)約5um5um、含、含1656916569個(gè)堿基個(gè)堿基 對(duì)。對(duì)。 外環(huán)為重鏈（外環(huán)為重鏈（H H）富含）富含G G 內(nèi)環(huán)為輕鏈（內(nèi)環(huán)為輕鏈（L

3、 L）富含）富含C C 1212種多肽鏈種多肽鏈 12S rRNA12S rRNA 16S rRNA16S rRNA 1414種種tRNA tRNA 1 1種多肽鏈種多肽鏈 8 8種種tRNA tRNA mtDNAmtDNA共有共有3737個(gè)基因個(gè)基因 2 2種種 編碼編碼 rRNA(12SrRNA(12S和和16S16S） 基因基因 2222種種 編碼編碼 tRNAtRNA 基因基因 1313種種 編碼編碼 蛋白蛋白 質(zhì)基因質(zhì)基因 Human mtDNA, a circular molecule that has been completely sequenced, is among the

4、 smallest known mtDNAs, containing 16,569 base pairs. It encodes the two rRNAs found in mitochondrial ribosomes and the 22 tRNAs used to translate mitochondrial mRNAs. mtDNAmtDNA與與nDNAnDNA不同不同: : 其分子上無核苷酸結(jié)合蛋白，缺少組蛋白的保護(hù)。其分子上無核苷酸結(jié)合蛋白，缺少組蛋白的保護(hù)。 線粒體內(nèi)無線粒體內(nèi)無DNADNA損傷修復(fù)系統(tǒng)，損傷修復(fù)系統(tǒng)，mtDNAmtDNA易發(fā)生突變易發(fā)生突變 并容易得到保存。

5、并容易得到保存。 每個(gè)線粒體內(nèi)含有每個(gè)線粒體內(nèi)含有2 21010個(gè)拷貝的個(gè)拷貝的mtDNAmtDNA分子。分子。 每個(gè)細(xì)胞可具有數(shù)千個(gè)每個(gè)細(xì)胞可具有數(shù)千個(gè)mtDNAmtDNA分子分子 。 mtDNAmtDNA的半保留復(fù)制的半保留復(fù)制 : : H H鏈復(fù)制的起始點(diǎn)（鏈復(fù)制的起始點(diǎn)（O OH H）與）與L L鏈復(fù)制起始鏈復(fù)制起始 點(diǎn)（點(diǎn)（O OL L）相隔）相隔2/32/3個(gè)個(gè)mtDNAmtDNA。復(fù)制起始于。復(fù)制起始于L L鏈鏈 的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子，首先以的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子，首先以L L鏈為模板合成一段鏈為模板合成一段 RNARNA作為作為H H鏈復(fù)制的引物，在鏈復(fù)制的引物，在DNADNA聚合酶作用聚合酶作

6、用 下，復(fù)制一條互補(bǔ)的下，復(fù)制一條互補(bǔ)的H H鏈，取代親代鏈，取代親代H H鏈與鏈與L L 鏈互補(bǔ)。被置換的親代鏈互補(bǔ)。被置換的親代H H鏈保持單鏈狀態(tài)，鏈保持單鏈狀態(tài)， 這段發(fā)生置換的區(qū)域稱為置換環(huán)或這段發(fā)生置換的區(qū)域稱為置換環(huán)或D D環(huán)。環(huán)。 D D環(huán)復(fù)制環(huán)復(fù)制 隨著新隨著新H H鏈的合成，鏈的合成，D D環(huán)延伸，輕鏈復(fù)制起環(huán)延伸，輕鏈復(fù)制起 始點(diǎn)始點(diǎn)O OL L暴露，暴露，L L鏈開始以被置換的親代鏈開始以被置換的親代H H鏈為鏈為 模板沿逆時(shí)針方向復(fù)制。兩條鏈的復(fù)制全部模板沿逆時(shí)針方向復(fù)制。兩條鏈的復(fù)制全部 完成后，起始點(diǎn)的完成后，起始點(diǎn)的RNARNA引物被切除，缺口封引物被切除，缺口

7、封 閉，兩條子代閉，兩條子代DNADNA分子分離。分子分離。 4040分鐘后，新合成的松弛型線粒體分鐘后，新合成的松弛型線粒體DNADNA 成為超螺旋狀態(tài)。成為超螺旋狀態(tài)。 線粒體線粒體DNADNA復(fù)制復(fù)制 二、線粒體二、線粒體DNADNA的遺傳特征的遺傳特征 1. mtDNA1. mtDNA半自主性半自主性 2. mtDNA2. mtDNA遺傳密碼與通用密碼不完全相同遺傳密碼與通用密碼不完全相同 3. mtDNA3. mtDNA為母系遺傳為母系遺傳 4. 4. mtDNAmtDNA在細(xì)胞分裂復(fù)制分離過程中存在在細(xì)胞分裂復(fù)制分離過程中存在 遺傳瓶頸遺傳瓶頸 5. mtDNA5. mtDNA具有

8、遺傳異致性和閾值效應(yīng)具有遺傳異致性和閾值效應(yīng) 6. mtDNA6. mtDNA的突變率很高的突變率很高 （一）（一）mtDNAmtDNA具有半自主性具有半自主性 線粒體是一種半自主細(xì)胞器，受線粒體基線粒體是一種半自主細(xì)胞器，受線粒體基 因組和核基因組兩套遺傳系統(tǒng)共同控制因組和核基因組兩套遺傳系統(tǒng)共同控制 。 mtDNAmtDNA僅編碼僅編碼1313種蛋白質(zhì)，絕大部分蛋白種蛋白質(zhì)，絕大部分蛋白 質(zhì)亞基和其他維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)質(zhì)亞基和其他維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì) 都依賴于都依賴于nDNAnDNA編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成后，經(jīng)特編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成后，經(jīng)特 定轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入線粒體定轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)

9、入線粒體 。 mtDNAmtDNA基因的表達(dá)受基因的表達(dá)受nDNAnDNA的制約，線粒體的制約，線粒體 氧化磷酸酶化系統(tǒng)的組裝和維護(hù)需要氧化磷酸酶化系統(tǒng)的組裝和維護(hù)需要nDNAnDNA和和 mtDNAmtDNA的協(xié)調(diào)，二者共同作用參與機(jī)體代謝調(diào)的協(xié)調(diào)，二者共同作用參與機(jī)體代謝調(diào) 節(jié)。節(jié)。 線粒體的半自主性線粒體的半自主性 Complex Subunits Nuclear mtDNA 41 34 7 4 4 0 11 10 1 13 10 3 ATPase 14 12 2 合計(jì)合計(jì) 87 70 13 （二）線粒體基因組所用的遺傳密碼（二）線粒體基因組所用的遺傳密碼 和通用密碼不完全等同和通用密碼

10、不完全等同 MetIleAUA MetMetAUG StopArgAGA StopArgAGG TrpStopUGA TrpTrpUGG mtDNAUniversal codeCodon （三）（三）mtDNAmtDNA為母系遺傳為母系遺傳 母親將她的母親將她的mtDNAmtDNA 傳遞給兒子和女兒，傳遞給兒子和女兒， 但只有女兒能將其但只有女兒能將其 mtDNAmtDNA傳遞給下一代。傳遞給下一代。 線粒體的母系遺傳，線粒體的母系遺傳，O O：卵子：卵子; S:; S:精子精子; A; A、 B B、C C子細(xì)胞子細(xì)胞; Z:; Z:受精卵受精卵 （四）（四）mtDNAmtDNA在細(xì)胞分裂復(fù)

11、制分離過程中存在細(xì)胞分裂復(fù)制分離過程中存 在遺傳瓶頸在遺傳瓶頸 人的細(xì)胞里通常有上千個(gè)人的細(xì)胞里通常有上千個(gè)mtDNAmtDNA拷貝，在拷貝，在 突變體和正常突變體和正常mtDNAmtDNA共存的細(xì)胞中，共存的細(xì)胞中，mtDNAmtDNA在細(xì)在細(xì) 胞的復(fù)制和分離過程中發(fā)生遺傳漂變，可導(dǎo)致胞的復(fù)制和分離過程中發(fā)生遺傳漂變，可導(dǎo)致 子細(xì)胞出現(xiàn)三種基因型：純合的突變體子細(xì)胞出現(xiàn)三種基因型：純合的突變體mtDNAmtDNA、 純合的正常純合的正常mtDNAmtDNA、突變體和正常的、突變體和正常的mtDNAmtDNA的雜的雜 合體。合體。 （五）（五）mtDNAmtDNA具有遺傳異致性和閾值效應(yīng)具有遺

12、傳異致性和閾值效應(yīng) 線粒體病發(fā)病有一閾值，只有當(dāng)異常的線粒體病發(fā)病有一閾值，只有當(dāng)異常的 mtDNAmtDNA超過閾值時(shí)才發(fā)病。女性攜帶者的細(xì)胞超過閾值時(shí)才發(fā)病。女性攜帶者的細(xì)胞 內(nèi)突變的內(nèi)突變的mtDNAmtDNA未達(dá)到閾值或在某種程度上受未達(dá)到閾值或在某種程度上受 核影響而未發(fā)病，但仍可以通過核影響而未發(fā)病，但仍可以通過mtDNAmtDNA突變體突變體 向下代傳遞。向下代傳遞。 （六）（六）mtDNAmtDNA的突變率極高的突變率極高 mtDNAmtDNA中基因排列緊湊，任何突變都可能會(huì)影響中基因排列緊湊，任何突變都可能會(huì)影響 到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域

13、。 mtDNAmtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合。是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合。 mtDNAmtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈 代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中， 極易受氧化損傷。極易受氧化損傷。 mtDNAmtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對(duì)稱復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對(duì)稱, ,缺乏有效缺乏有效 的的DNADNA損傷修復(fù)能力。損傷修復(fù)能力。 第二節(jié)第二節(jié) mtDNAmtDNA突變與人類疾病突變與人類疾病 線粒體突變導(dǎo)致的疾病主要累及肌肉、中線粒體突變導(dǎo)致的疾病主要累及肌肉、中 樞和外周神經(jīng)

14、系統(tǒng)，與貧血和糖尿病等疾病也樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，與貧血和糖尿病等疾病也 相關(guān)。相關(guān)。 一、線粒體遺傳病的突變類型一、線粒體遺傳病的突變類型 1.1.堿基突變堿基突變 2.2.缺失、插入突變?nèi)笔А⒉迦胪蛔?3.mtDNA3.mtDNA拷貝數(shù)目突變拷貝數(shù)目突變 二、人類線粒體遺傳病、人類線粒體遺傳病 目前發(fā)現(xiàn)的線粒體疾病集中在神經(jīng)和肌目前發(fā)現(xiàn)的線粒體疾病集中在神經(jīng)和肌 肉系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病也與線粒體功能肉系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病也與線粒體功能 障礙有關(guān)。障礙有關(guān)。 線粒體病的常見臨床表現(xiàn)線粒體病的常見臨床表現(xiàn) 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 腦血管意外樣癥狀腦血管意外樣癥狀 癲癇發(fā)作癲癇發(fā)作 眼肌麻痹眼

15、肌麻痹 肌陣攣肌陣攣 眼神經(jīng)病眼神經(jīng)病 肌病肌病 抑制性精神病抑制性精神病 感覺性神經(jīng)耳聾感覺性神經(jīng)耳聾 共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào) 健忘健忘 外周性神經(jīng)病外周性神經(jīng)病 血管性頭痛血管性頭痛 脊髓病脊髓病 其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn)其他系統(tǒng)疾病表現(xiàn) 心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)缺陷 范可尼近端神經(jīng)元機(jī)能障礙范可尼近端神經(jīng)元機(jī)能障礙 視網(wǎng)膜色素變性視網(wǎng)膜色素變性 腎小球病肝病腎小球病肝病 小腸假性梗阻小腸假性梗阻 糖尿病糖尿病 個(gè)體矮小個(gè)體矮小 乳酸中毒乳酸中毒 全血減少全血減少 心肌病心肌病 主要病變?yōu)橐暽窠?jīng)退主要病變?yōu)橐暽窠?jīng)退 行性變，發(fā)病較早，表現(xiàn)行性變，發(fā)病較早，表現(xiàn) 為急性亞急性視力減退，為急性亞急性視力

16、減退， 中心視野喪失最明顯。中心視野喪失最明顯。 Leber T Leber T 醫(yī)生醫(yī)生 （一）（一）LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病遺傳性視神經(jīng)病 （OMIM # 535000OMIM # 535000） 一般認(rèn)為是由于一般認(rèn)為是由于mtDNAmtDNA點(diǎn)突變導(dǎo)致其第點(diǎn)突變導(dǎo)致其第 1177811778位精氨酸位精氨酸組氨酸組氨酸 , ,使編碼呼吸鏈?zhǔn)咕幋a呼吸鏈NADHNADH 脫氫酶脫氫酶mtDNAmtDNA第第340340位精氨酸被組氨酸取代，改位精氨酸被組氨酸取代，改 變了變了mtDNAmtDNA閥間構(gòu)型，導(dǎo)致閥間構(gòu)型，導(dǎo)致NADHNADH脫氫酶活性降脫氫酶活性降 低，線粒體產(chǎn)能下

17、降，對(duì)需能量多的視神經(jīng)組低，線粒體產(chǎn)能下降，對(duì)需能量多的視神經(jīng)組 織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行性變，織損害最大，久之導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞退行性變， 直至萎縮。直至萎縮。 11778 GA I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 III 1 2 3 4 5 6 7 LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病家系之一遺傳性視神經(jīng)病家系之一 LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病家系之二遺傳性視神經(jīng)病家系之二 LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病家系之三遺傳性視神經(jīng)病家系之三 LeberLeber遺傳性視神經(jīng)病家系之四遺傳性視神經(jīng)病家系之四 （二）神經(jīng)病伴運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜二）神經(jīng)病伴運(yùn)動(dòng)性共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜

18、 色素變性（色素變性（OMIM # 551500OMIM # 551500） 以發(fā)育遲緩，近端肢體肌無力，癡呆，以發(fā)育遲緩，近端肢體肌無力，癡呆， 抽搐，視網(wǎng)膜色素變性和感覺功能減退為特抽搐，視網(wǎng)膜色素變性和感覺功能減退為特 點(diǎn)。點(diǎn)。 在線粒體在線粒體ATPase6ATPase6基因的第基因的第89938993位點(diǎn)發(fā)位點(diǎn)發(fā) 生生T T至至G G的顛換，使的顛換，使ATPase ATPase 第第6 6亞單位的第亞單位的第 156156位上的亮氨酸改變?yōu)榫彼?。位上的亮氨酸改變?yōu)榫彼帷?如果如果89938993位置突變的位置突變的 異質(zhì)性超過異質(zhì)性超過90%90%時(shí)，通常會(huì)時(shí)，通常會(huì) 發(fā)生一種

19、致命的、發(fā)生在發(fā)生一種致命的、發(fā)生在 嬰兒期的疾病，稱嬰兒期的疾病，稱LeighLeigh綜綜 合征（合征（Leigh syndromeLeigh syndrome， LSLS，OMIM # 256000OMIM # 256000）。主）。主 要病理學(xué)特征是基底神經(jīng)要病理學(xué)特征是基底神經(jīng) 節(jié)和腦干部位神經(jīng)元細(xì)胞節(jié)和腦干部位神經(jīng)元細(xì)胞 的退化的退化 。 LeighLeigh綜合征患者綜合征患者 NARPNARP和和LeighLeigh綜合綜合 征主要與征主要與ATPATP復(fù)合酶的功復(fù)合酶的功 能受損有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)能受損有關(guān)，目前發(fā)現(xiàn) 該病的致病突變主要是該病的致病突變主要是 mtDNAmtDNA

20、第第89938993位點(diǎn)位點(diǎn) （ATPase6ATPase6基因）基因）TGTG或或 TCTC，將，將Pase 6Pase 6亞基亞基156156 位的亮氨酸改變?yōu)榫蔽坏牧涟彼岣淖優(yōu)榫?酸或脯氨酸，從而影響酸或脯氨酸，從而影響 ATPATP合酶的質(zhì)子通道。合酶的質(zhì)子通道。 NARP8993TG （三）（三）MERRFMERRF綜合征（綜合征（OMIM # 545000OMIM # 545000） 多系統(tǒng)紊亂，肌陣攣性癲癇，多系統(tǒng)紊亂，肌陣攣性癲癇， 共濟(jì)失調(diào)，輕度癡呆，耳聾，共濟(jì)失調(diào)，輕度癡呆，耳聾， 脊髓退化。脊髓退化。 大量團(tuán)塊狀線粒體聚集大量團(tuán)塊狀線粒體聚集 于肌細(xì)胞中（可被特異性染

21、于肌細(xì)胞中（可被特異性染 料染成紅色，料染成紅色，破碎紅纖破碎紅纖 維）。大腦卵圓核與齒狀核維）。大腦卵圓核與齒狀核 有神經(jīng)元的缺失。有神經(jīng)元的缺失。 MERRFMERRF綜合征患者綜合征患者 （四）（四）MELASMELAS綜合征（綜合征（OMIM # 540000OMIM # 540000） 40 40歲以前開始出現(xiàn)的復(fù)發(fā)性休克、肌病、歲以前開始出現(xiàn)的復(fù)發(fā)性休克、肌病、 共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、癡呆和耳聾。少數(shù)患者共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、癡呆和耳聾。少數(shù)患者 出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、周期性的偏頭痛、糖尿病。出現(xiàn)反復(fù)嘔吐、周期性的偏頭痛、糖尿病。 進(jìn)行性眼外肌無力或麻痹使眼的水平運(yùn)動(dòng)受進(jìn)行性眼外肌無力或麻痹使眼的

22、水平運(yùn)動(dòng)受 限，眼外肌麻痹，眼瞼下垂。肌無力，身材限，眼外肌麻痹，眼瞼下垂。肌無力，身材 矮小等。矮小等。 在在MELASMELAS患者中，異常的線粒體不能夠代謝患者中，異常的線粒體不能夠代謝 丙酮酸，導(dǎo)致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在丙酮酸，導(dǎo)致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在 血液和其他體液中累積。血液和其他體液中累積。MELASMELAS患者的特征性患者的特征性 病理變化就是在腦和肌肉的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管病理變化就是在腦和肌肉的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管 管壁中有大量的形態(tài)異常的聚集的線粒體。管壁中有大量的形態(tài)異常的聚集的線粒體。 超過超過80%80%的突變率發(fā)生在的突變率發(fā)生在tRNA leu(UUR)

23、tRNA leu(UUR)基基 因上的因上的A3243GA3243G突變。突變。 MELASMELAS患者腦部病變患者腦部病變 （五）鏈霉素耳毒性耳聾（五）鏈霉素耳毒性耳聾（OMIM # 580000OMIM # 580000） 1993 1993年，年，PrezantPrezant等通過等通過3 3個(gè)母系遺傳的個(gè)母系遺傳的 氨基糖甙類抗生素致聾（氨基糖甙類抗生素致聾（aminoglycoside aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAIDantibiotics induced deafness,AAID）家系）家系 的研究，首次報(bào)道的研究

24、，首次報(bào)道m(xù)tDNAmtDNA編碼的編碼的12SrRNA12SrRNA基因基因 15551555位點(diǎn)位點(diǎn)AGAG的突變。的突變。 另一個(gè)導(dǎo)致聽力喪失的純質(zhì)性突變是另一個(gè)導(dǎo)致聽力喪失的純質(zhì)性突變是 74457445位點(diǎn)位點(diǎn)TGTG的突變的突變 。 DEAF1555DEAF1555位點(diǎn)位點(diǎn)AGAG 74457445位點(diǎn)位點(diǎn)TGTG 氨基糖甙類抗生素耳神經(jīng)毒性氨基糖甙類抗生素耳神經(jīng)毒性 （六）（六）KSSKSS（OMIM # 530000OMIM # 530000）( CPEO)( CPEO) 常見臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性眼外肌麻痹常見臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性眼外肌麻痹 （PEO)PEO)和視網(wǎng)膜色素變性。還包括心肌電傳和視網(wǎng)膜色素變性。還包括心肌電傳 導(dǎo)異常，共濟(jì)失調(diào)，耳聾，癡呆和糖尿病。導(dǎo)異