醫(yī)院炎癥與動脈粥樣硬化講稿

1、炎癥與動脈粥樣硬化炎癥與動脈粥樣硬化 XX協(xié)和醫(yī)院 動脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)制動脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)制 炎癥假說炎癥假說 n1973 R.Ross提出“損傷修復(fù)”假說 n1986 R.Ross解釋“損傷”是內(nèi)皮功能受損 n1990 Lippy, Ridker等：炎癥在動脈粥樣硬化發(fā)生 與發(fā)展的作用 n1999 R.Ross：動脈粥樣硬化是炎性疾病 炎癥與動脈粥樣硬化炎癥與動脈粥樣硬化 n炎癥學(xué)說的依據(jù) n炎癥的始動因素 n怎樣辨識炎癥的存在炎癥的標(biāo)記物 nhsCRP的應(yīng)用價值 n對炎癥進(jìn)行干預(yù) n問題、展望 n結(jié)論 n n Typical Atherosclerosis Eccentric lesi

2、on Lipid deposits Focla distribution 不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊 薄的，破裂的纖維 帽及血栓 致密的巨噬 細(xì)胞浸潤 Boyle et al. 1997 Davies and Ho 1998 Libby. Circulation 1995;91:28442850. T 淋巴細(xì)胞 巨噬泡沫細(xì)胞 (組織因子+) “活化的” 內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞 (HLA-DR+) 正常中層平滑肌細(xì)胞 纖維帽 中層 管腔 放大區(qū) 管腔 脂核 脂核 易損斑塊 穩(wěn)定性斑塊 脆弱脆弱的特性的特性和和穩(wěn)定性斑塊穩(wěn)定性斑塊 炎性細(xì)胞對纖維帽的作用炎性細(xì)胞對纖維帽的作用 n巨噬

3、細(xì)胞 分泌金屬蛋白酶（MMPs） 降解細(xì)胞外基質(zhì) 誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡 nT淋巴細(xì)胞： 分泌細(xì)胞因子干擾素（IFN）抑制平滑肌 細(xì)胞增殖 誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡 炎癥與動脈粥樣硬化炎癥與動脈粥樣硬化 n炎癥學(xué)說的依據(jù) n炎癥的始動因素 n怎樣辨識炎癥的存在炎癥的標(biāo)記物 nhsCRP的應(yīng)用價值 n對炎癥進(jìn)行干預(yù) n問題、展望 n結(jié)論 脂質(zhì)脂質(zhì)氧化低密度脂蛋白（氧化低密度脂蛋白（OxLDL） OxLDL衍生物衍生物 Lipid hydroperoxide Lysophospholipid Carbony 1 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 細(xì)胞粘附分子細(xì)胞粘附分子 促炎性細(xì)胞因子促炎性細(xì)胞因子 化學(xué)

4、吸引分子化學(xué)吸引分子 感感 染染 n肺炎衣原體（CP）TWAR病株 n巨噬細(xì)胞病毒CMV n幽門螺桿菌 n皰疹病毒 n 血清血清-流行病學(xué)的依據(jù)流行病學(xué)的依據(jù) Saikku(1998) 血清CP抗體（+） AMI 68% 慢性冠心病心絞痛 50% 無冠心病 17% 血清流行病學(xué)前瞻性研究血清流行病學(xué)前瞻性研究 血清抗體（+）、無心血管病 平均隨診9-10年 幽門螺桿菌 0.5 0.67 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0 1.15(99%CI,0.96 to 1.37) P:NS CP Study No of cases Degree of adjustment Wald et al7 6

5、47 + Present study 496 + Ridker et al8 343 + Strachan et al9 278 + Tavendale et al10 252 + Nieto et al11 246 + Ridker et al12 85 + Miettinen et al13 202 + Haider et al14 199 + Saikku et al15 102 + Siscovik et al16 100 + Glader et al17 78 + Von Hertzen et al18 67 + Ossewarde et al19 54 + Gupta et al2

6、0 20 + Total 31691.15(95%CI,0.97 to 1.36) Odds ratio and confidence intervals 0.25 0.5 1 2 4 8 P:NS 粥樣斑塊中找到微生物粥樣斑塊中找到微生物 n人類粥樣斑塊, 通過各種檢測技術(shù) 如PCR、電鏡等可以找到CMV、CP、皰疹病毒 nMelnick:血清CMV病毒抗體（+）的周圍動脈硬化 患者，手術(shù)中取出的斑塊組織CMV陽性率達(dá)76% n無斑塊的動脈中也可檢到CMV、CP n微生物是參與者抑或是旁觀者 抗生素干預(yù)實(shí)驗(yàn)抗生素干預(yù)實(shí)驗(yàn) n已發(fā)表的不下二十余項(xiàng)研究，結(jié)果是混亂的 nACACAMIC實(shí)驗(yàn)：冠心

7、病患者血清CP抗體（+） 隨機(jī)雙盲給予阿奇霉素、隨診兩年 干預(yù)組（150） 對照組（152） 心血管事件 22 25 RR : 0.89 P=0.74 抗生素干預(yù)實(shí)驗(yàn)抗生素干預(yù)實(shí)驗(yàn) n要求： 1、病例數(shù)：3000-4000例 2、服藥時間不能太短，應(yīng)有足夠的劑量 n正在進(jìn)行的研究：針對CP 阿奇霉素：WIZARD ACES Gatifloxain 2003-2004年可結(jié)束 可能做為炎癥標(biāo)記物者可能做為炎癥標(biāo)記物者 n內(nèi)皮粘附分子 VCAM IVCAM E-selectin n細(xì)胞因子 IL-6 TNF n一般性物質(zhì) CRP 血清淀粉樣蛋白A C反應(yīng)蛋白（反應(yīng)蛋白（CRP） n由肝細(xì)胞合成和分

8、泌 n能與肺炎球菌細(xì)胞壁的C多糖結(jié)合 n是一種急性反應(yīng)蛋白，在急性炎癥及創(chuàng)傷時 可在24-48小時內(nèi)劇增數(shù)十倍至百倍 n老的方法只能測定3mg/dl的濃度 高敏高敏C反應(yīng)蛋白（反應(yīng)蛋白（hsCRP） n可測到0.01mg/dl的血濃度 n根據(jù)美國一項(xiàng)5000人群的調(diào)查資料 人群分布呈右偏態(tài)，按5等分法分級 分級 CRP濃度（mg/dl） 估計(jì)危險度 1 0.01-0.06 低度 2 0.07-0.11 輕度 3 0.12-0.19 中度 4 0.20-0.38 高度 5 0.39-1.50 最高度 hsCRP 優(yōu)優(yōu) 點(diǎn)點(diǎn) n 在慢性炎癥患者血濃度長期穩(wěn)定 n半衰期較長（19hr） n無晝夜變化

9、 n測定方法簡便 缺缺 點(diǎn)點(diǎn) n非特異性 n急性炎癥時增高，炎癥控制后2-3周恢復(fù) n慢性炎癥如類風(fēng)濕病等患者增高，在此類患者 不能用以評估心血管病危險性 hsCRP是預(yù)測心血管病危險性的獨(dú)立而又較敏感 的指標(biāo) Ridker 對絕經(jīng)后無心血管病的婦女對絕經(jīng)后無心血管病的婦女 28263人隨診人隨診3年年 122例發(fā)生終點(diǎn)事件，另選244例進(jìn)行配對分析其標(biāo)記物 基線標(biāo)記物 發(fā)生事件 未發(fā)生事件 P hsCRP(mg/dl) 0.42 0.28 0.001 Serum Amyloid A(mg/dl) 0.63 0.52 0.003 SIAM-1(mg/dl) 349.7 321.3 0.03 I

10、L-6(pg/dl) 1.65 1.3 0.03 LDL-C(mg/dl) 132.2 121.5 0.003 TC/HDL-C 5.5 4.6 3.0mg/dl者65% n由UT發(fā)展至AMI者 90%3.0mg/dl Lindah1 UT及NQMI 965例 隨診5個月 CRP(mg/dl) 10.0 P 死亡率(%) 1.6 4.6 6.9 0.045 死亡+MI(%) 9.3 14.2 19.1 0.002 他汀類藥物他汀類藥物 nCARE：普伐他汀二級預(yù)防 n512例有基線及5年后的hsCRP測定值 Baseline 5 Years Difference P (mg/dl) (mg/d

11、l) (%) Median levels Placebo 0.24 0.25 +4.2 0.2 Pravastatin 0.23 0.19 -17.4 0.004 Mean levels Placebo 0.36 0.43 +19.4 0.04 Pravastatin 0.38 0.31 -18.4 0.002 0 0 0.050.05 0.10.1 0.150.15 0.20.2 0.250.25 0.30.3 0.350.35 0.40.4 0.450.45 0.50.5 BaselineBaseline5 Years5 Years Placebo Pravastatin Placebo

12、Pravastatin P=0.002 P=0.007 Median (solid lines) and mean (dotted lines) levels of CRP at baseline and at 60 months, according to placebo or pra-vastatin assignment. PRINCE Study n 前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn) n觀察普伐他汀能否降低CRP n1702人無心血管病史 n治療組給與普伐他汀40mg/dl n24周 PRINCE結(jié)果結(jié)果 Placebo Pravastatin Variables (n=837) (n=865) CRP

13、,median (IQR),mg/dl Baseline 0.21(0.09-0.43) 0.20(0.09-0.42) 12Weeks 0.19(0.09-0.42) 0.16(0.08-0.36) 24Weeks 0.20(0.09-0.43) 0.16(0.08-0.35) CRP,median change(%change),mg/dl 12Weeks 0.00(1.4) -0.020(-14.7) 24Weeks 0.00(2.7) -0.02(-14.2) P value* 0.90 0.001 CRP的降低與的降低與LDL-C的降低關(guān)系不密切的降低關(guān)系不密切 LDL-C160 0

14、.001(-0.073 to 0.070) -0.026(-0.111 to 0.039) LDL-C160 0.003(-0.067 to 0.073) -0.019(-0.119 to 0.040) Median Change in CRP at 24 weeks,mg/dl -0.04-0.04-0.03-0.03-0.02-0.02-0.01-0.010 00.010.010.020.02 基線CRP水平是決定CRP降低程度的決定因子 在AF/CAPSTex/CAPS他汀一級預(yù)防試驗(yàn)中 5742例有基線及隨診一年后的 hsCRP 記錄 洛伐他汀降低 hsCRP 14.8%(P0.001

15、) 依依TC/HDL-C及及hsCRP的值的值 (高或低于中位值高或低于中位值) Cholesterol ratiomedian, C-reactive proteinmedian (n=1525) Cholesterol ratiomedian (n=1346) Cholesterol ratiomedian, C-reactive proteinmedian, C-reactive proteinmedian (n=1528) Cholesterol ratiomedian, any C-reactive protein (n=2871) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 L

16、ovastatin Superior Placebo Superior 阿司匹林阿司匹林 nPHS(Physician Health Study) n阿司匹林一級預(yù)防心血管病實(shí)驗(yàn) n22071 男性 40-84歲 無動脈粥樣硬化病 n隨診6年 n阿司匹林可降低AMI發(fā)病44% PHS n543例發(fā)生事件者有CRP基線記錄 n另配對選出543例未發(fā)生事件者 CRP(mg/dl) 無事件者 1.1 AMI 1.37 P0.001 缺血性腦卒中 1.36 P=0.01 如將基線如將基線CRP按四等分分級按四等分分級 n基線CRP愈高，患AMI 的風(fēng)險愈大 n阿司匹林可降低患AMI 的風(fēng)險，CRP基線

17、水平 愈高者愈明顯 1.161.16 1 1 2.072.07 1.371.37 2.592.59 1.391.39 4.164.16 1.81.8 0 0 0.50.5 1 1 1.51.5 2 2 2.52.5 3 3 3.53.5 4 4 4.54.5 1 12 23 34 4 PlaceboPlaceboAspirinAspirin Relative Risk of Myocardial Infarction Quartile of Plasma C-Reactive Protein 需研究的問題需研究的問題 n尚缺乏主要反映血管內(nèi)炎癥、特異性強(qiáng)的炎癥標(biāo) 記物 nhsCRP在人群中的分布？ n一般慢性炎癥（如牙齦炎、前列腺炎、支氣管炎） 對hsCRP的影響 n缺乏對炎癥進(jìn)行干預(yù)的大型前瞻性臨床實(shí)驗(yàn) 展望：展望：將深入研究炎癥與下列疾病的關(guān)系將深入研究炎癥與下列疾病的關(guān)系 n高血壓高血壓 A 可激發(fā)內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子 如IL-