藥理學(xué)講稿之第四十二章-抗瘧藥.doc

1、第四十二章 抗瘧藥抗瘧藥是一類預(yù)防或治療瘧疾的藥物。（一）簡介：瘧疾俗稱打擺子，是瘧原蟲引起的一種寄生蟲傳染病，表現(xiàn)為周期性作冷（伴寒顫）、發(fā)熱、煩燥、口渴、出汗量多、每次發(fā)作時(shí)間6-10小時(shí)不等，脾腫大、貧血。瘧疾根據(jù)其感染的瘧原蟲種類的不同可分為三種：間日瘧：每隔一日發(fā)作一次一一間日瘧原蟲；-三日瘧：每三日（每兩天）發(fā)作一次一一三日瘧原蟲；良性惡性瘧：每天或隔天發(fā)作一次，惡性瘧原蟲一一癥狀較重，致命危險(xiǎn)。 目前尚無一種抗瘧藥對瘧原蟲生活的各個(gè)環(huán)節(jié)均有效，故要了解瘧原蟲的生活史。（二）瘧原蟲：按其生活史可以分為兩個(gè)階段。有性生殖（在雌性按蚊體內(nèi)）：無性生殖（在人體內(nèi)）I無性生殖階段：（1）

2、原發(fā)性紅細(xì)胞外期（原發(fā)性紅外期）：瘧原蟲孢子體（雌按蚊唾液內(nèi)）一一人體內(nèi).經(jīng)血液 進(jìn)入肝細(xì)胞 裂體增殖（10-14_天）肝細(xì)胞破裂，放出裂殖體一一進(jìn)入紅細(xì)胞。一一潛伏期， 無癥狀一一乙胺嘧啶有效。（2） 繼發(fā)性RBC外期（繼發(fā)性紅外期）：原發(fā)性紅外期裂殖體一一肝細(xì)胞內(nèi)一一裂體增殖抵抗 力下降_肝細(xì)胞破裂，釋放出裂殖體進(jìn)入紅細(xì)胞復(fù)發(fā)根源伯氨喹有效。（3） 紅內(nèi)期（RBC內(nèi)期）：進(jìn)入紅細(xì)胞后一一以分解血紅蛋白為原料一一滋養(yǎng)體破壞紅細(xì)胞 大量裂殖體釋放一一侵入紅細(xì)胞一一產(chǎn)生臨床癥狀一一氯喹、喹寧有效。2、有性生殖階段：紅內(nèi)期瘧原蟲一一配子體（雌雄配子體）_在雌按蚊體內(nèi)有性生殖 子孢子唾液腺內(nèi)一叮咬_

3、流行與傳播伯氨喹有效。（三）抗瘧藥的分類：根據(jù)其作用環(huán)節(jié)不同可分為三類1、主要用于控制臨床癥狀：氯喹、奎寧、青蒿素等；2、主要用于瘧疾的復(fù)發(fā)與傳播：伯氨喹一一對配子體有殺滅作用3、主要用于預(yù)防：乙胺嘧啶一一抑制配子體在蚊體內(nèi)的有性生殖。第一節(jié)主要用于控制臨床癥狀的抗瘧藥一、氯喹（啉）:是人工合成的4-氨基喹啉衍生物，1943年合成。（一）藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：1、口服吸收快而完全，1-2小時(shí)達(dá)高峰；2、 分布獨(dú)特，在 RBC內(nèi)比血漿濃度高 10-20倍；在有瘧原蟲 RBC比正常RBC高25倍； 與組織蛋白結(jié)合較多，在肝、脾、腎中是血漿濃度的200-700倍；在腦組織，腦脊液中為血藥濃度的10-30倍。3

4、、 代謝和排泄緩慢一一維持時(shí)間久， T1/2約為5天，（代謝產(chǎn)物乙基氯喹也有抗瘧作用）（二）作用與與用途：1、抗瘧作用：（1）特點(diǎn)：殺滅紅內(nèi)期裂殖體為控制臨床癥狀的首選藥（癥狀抑制性預(yù)防各種瘧原蟲）強(qiáng)、速、長效； 能迅速治愈惡性瘧（無紅外期），能有效控制良性瘧疾的臨床癥狀； 對其他各期瘧蟲無殺滅作用，故無病因預(yù)防和根治良性瘧復(fù)發(fā)（無紅外期作用）。（2）機(jī)理： 與瘧原蟲DNA中的鳥嘌呤、胞嘧啶堿基對結(jié)合一一抑制瘧原蟲DNA復(fù)制及RNA專錄一一瘧原蟲繁殖抑制； 氯喹堿性一一使瘧原蟲細(xì)胞內(nèi)PH升高一一瘧原蟲利用 Hb能力下降。2、抗阿米巴作用：治療腸外阿米巴病，如阿米巴肝膿腫（在肝臟濃度很高，強(qiáng)大殺

5、阿米巴滋養(yǎng) 體作用）。3、免疫抑制作用：治療自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、腎病綜合征等。（三）不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)有頭昏、頭痛、耳鳴、胃腸道反應(yīng)等，長期用藥可引起角膜、視網(wǎng)膜病變，視力 模糊等，耐藥性產(chǎn)生。二、奎寧南美洲當(dāng)?shù)鼐用袷褂媒痣u納樹皮治療瘧疾已有近百年的歷史，1820年，從茜草科植物金雞納樹皮中提取的一種生物堿。左旋體一一奎寧（抗瘧作用強(qiáng)，心臟作用弱）金雞納樹皮生物堿 “右旋體一一奎尼?。ㄐ呐K作用強(qiáng) 5-10倍）特點(diǎn)：1、對各種紅內(nèi)期滋養(yǎng)體均有殺滅作用，能控制癥狀；2、作用較氯喹弱，毒性較大，作用時(shí)間短，不作首選；3、用于抗氯喹惡性瘧（尤其是腦型瘧）4、常見有金雞納反應(yīng)：

6、惡心、嘔吐、頭痛、耳鳴、聽力下降；心肌抑制一一心力下降，傳導(dǎo)減慢、不應(yīng)期延長一一不及奎尼?。┮灰粌H能靜滴。三、青蒿素青蒿素是從菊科植物黃花蒿中提取的一種倍半萜內(nèi)酯過氧化物。是根據(jù)中醫(yī)“青蒿截瘧” 的記載而發(fā)掘的新型抗瘧藥，1972年提得單體有效成分青蒿素。特點(diǎn)：1、口服吸收快，分布廣，易通過 BBB2、 對紅內(nèi)期滋養(yǎng)體有殺滅作用，癥狀控制率達(dá)100%對紅外期瘧原蟲無效 （無病因預(yù)防作用）；3、用于間日瘧、腦型瘧、特別是耐氯喹的瘧疾；4、 不良反應(yīng)較少（胃腸道反應(yīng)、四肢麻木、心動(dòng)過速）；5、復(fù)發(fā)率高（30%）,與伯氨喹合用可降低復(fù)發(fā)率。第二節(jié)主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的抗瘧藥伯氨喹：是人工合成的 8

7、-氨基喹啉衍生物（1943）。特點(diǎn)：1、口服吸收快而完全，維持時(shí)間短（代謝和排泄快）；2、 對良性瘧紅外期及各型瘧原蟲的配子體殺滅作用強(qiáng)（控制復(fù)發(fā)和傳播首選藥，不易產(chǎn)生耐藥 性）；3、 對紅內(nèi)期作用弱（惡性瘧紅內(nèi)期瘧原蟲無效），因而不能控制臨床癥狀 （必須與氯喹等合用）4、毒性較大：（1）治療量一一頭昏、惡心、嘔吐、腹痛等；（2）特異質(zhì)反應(yīng)：特異質(zhì)體質(zhì)的病人可出現(xiàn)急性溶血性貧血和高鐵Hb血癥。G-6-PD（ 6-磷酸葡萄糖脫氫酶）亠G-6-P （先天性缺乏時(shí)）GA-6-9（ 6-磷酸葡萄糖酸）NADP G-6-PD （ 6-磷酸葡萄糖脫氫酶）NAPDH （還原型輔酶II）（還原型谷胱甘肽）GS

8、H ,APDH谷光甘肽轉(zhuǎn)化酶GSSH （氧化型谷胱甘肽）還原型谷光甘肽對紅細(xì)胞膜、Hb含巰基酶有保護(hù)作用RBC膜穩(wěn)定性下降 +6 羥基伯氨喹、非那西丁、磺胺、VK、蠶豆等。J（紅細(xì)胞被氧化破壞）（蠶豆黃）急性溶血性貧血（寒戰(zhàn)、高熱、惡心、嘔吐、全身疼痛、尿閉休克等），輕者停藥可消失，重者用美藍(lán)解救。第三節(jié)主要用于病因性預(yù)防的抗瘧藥乙胺嘧啶是人工合成的非喹啉類抗瘧藥。特點(diǎn)：1、口服吸收慢而完全（腎排泄慢），T1/2長，4-6天，作用持久；2、 病因性預(yù)防的首選藥（對惡瘧和良性瘧紅外期有效）；3、 不能迅速控制臨床癥狀（對紅內(nèi)期未成熟裂殖體有效，對成熟者無效）；4、 能阻止瘧原蟲的傳播（雖對配子體

9、無直接殺滅作用，但能影響配子體在蚊體內(nèi)有性生殖）；5、作用機(jī)理：抑制二氫葉酸還原酶（與 TMP MTX 磺胺類（二氫葉酸合成酶）或砜類合用一一雙重阻斷一一療效增加，耐藥性產(chǎn)生下降；6、 毒性小，長期大量使用本品一一葉酸缺乏癥、巨幼紅細(xì)胞性貧血或WB（減少等，用甲酰四氫 葉酸鈣治療。兒童需注意過量中毒?？汞懰幍呐R床應(yīng)用迄今，沒有任何一種藥能有效地作用于瘧原蟲發(fā)育的所有階段，因此，只有根據(jù)不同目的進(jìn)行選藥，有必要聯(lián)合用藥，才能有效地控制癥狀，預(yù)防復(fù)發(fā)與傳播，達(dá)到很好的效果。1、瘧疾：氯喹+伯氨喹（控制癥狀與根治）氯喹 4#、2#、2#（紅內(nèi)）（紅外）伯氨喹3#/日，8天。2、 瘧疾流行區(qū)：乙胺嘧啶

10、（病因預(yù)防）25mg/周，或50mg/日（紅前）3、休止期治療或2年內(nèi)有瘧史者：乙胺嘧啶（病因預(yù)防）+伯氨喹（根治）50mg/日，連 2 天； 26.4mg/ 日，連 14 天。課后練習(xí):磷酸葡萄糖脫氫酶腺苷酸環(huán)化酶(一) 單項(xiàng)選擇題1. 伯氨喹引起急性溶血性貧血或高鐵血紅蛋白血癥的患者，其紅細(xì)胞內(nèi)缺乏A. 谷胱苷肽還原酶B.6-C. 磷酸二酯酶D.2. 有關(guān)氯喹的下列敘述哪項(xiàng)是錯(cuò)誤的A.控制瘧疾癥狀快，效力強(qiáng)而持久C. 能根治惡性瘧疾( ) B.對紅細(xì)胞外型瘧原蟲有殺滅作用對腸外阿米巴有效A. 乙胺嘧啶B. 奎寧 C.伯氨喹D.氯喹4. 主要作用于紅細(xì)胞內(nèi)期的抗瘧藥是 ()A. 伯氨喹B. 乙胺嘧啶 C.氯喹D.奎寧5. 主要作用于瘧原蟲配子體的抗瘧藥為()A. 伯氨喹B. 乙胺嘧啶 C.氯喹D.奎寧6. 主要作用于原發(fā)性紅細(xì)胞外期的抗瘧藥為( )A. 伯氨喹B. 乙胺嘧啶 C.氯喹D.奎寧7. 主要作用于繼發(fā)性紅細(xì)胞外期抗瘧藥為( )A. 伯氨喹B. 乙胺嘧啶 C.氯喹D.奎寧8. 根治良性瘧可選用的抗瘧藥為D. )3. 能引起金雞鈉反應(yīng)的藥物是 (A. 伯氨喹B. 乙胺嘧啶C.氯喹D. 奎寧9. 控制瘧疾的復(fù)發(fā)與傳