造血干細(xì)胞研究進(jìn)展

1、造血干細(xì)胞研究進(jìn)展摘要：造血干細(xì)胞是具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的細(xì)胞群體,在人體造血系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。 本文介紹了造血干細(xì)胞的生物學(xué)特征、 表面 標(biāo)志以血干細(xì)胞在干細(xì)胞移植、細(xì)胞治療和基因治療等方面的臨床應(yīng)用和前景。造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell,HS（又稱多能干細(xì)胞，是存在于造血組織 中的一群原始造血細(xì)胞。也可以說它是一切血細(xì)胞的原始細(xì)胞 ,即由造血干細(xì)胞 定向分化、增殖為不同的血細(xì)胞系 ,并進(jìn)一步生成血細(xì)胞。人類造血干細(xì)胞首先 出現(xiàn)于胚齡第23周的卵黃囊，在胚胎早期（第23月）遷至肝、脾第5個月又 從肝、脾遷至骨髓。在胚胎末期一直到出生后 ,骨

2、髓成為造血干細(xì)胞的主要來源。 造血干細(xì)胞是干細(xì)胞中研究最早、最多、最深入的一種,近年來在造血干細(xì)胞的多個研究領(lǐng)域均取得了重要進(jìn)展。1 造血干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)造血干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)源于第二次世界大戰(zhàn)后放射醫(yī)學(xué)的研究，Jacobson等1-3發(fā)現(xiàn)小鼠與豚鼠的脾臟與骨髓中存在有一類細(xì)胞， 即造血干細(xì)胞， 能夠重建經(jīng)致 死劑量射線照射過的小鼠與豚鼠的造血系統(tǒng)。 隨著單克隆抗體技術(shù)與流式細(xì)胞分 選技術(shù)的出現(xiàn)， 人們利用多種針對細(xì)胞表面抗原的抗體組合， 分離到相對較純的 小鼠與人骨髓與胚胎組織中的造血干細(xì)胞與造血前體細(xì)胞群（hematopoieticprogenitorcel其中，美國斯坦福大學(xué) Weissman實驗

3、室在分離與鑒定小鼠與人 的造干細(xì)胞方面所做的工作最為杰出 4-9。長期以來，對于造血干細(xì)胞是由多種 不同的、可以分化成不同種類成熟細(xì)胞所組成， 還是由一類可以分化成所有造血 系統(tǒng)成熟細(xì)胞所組成，人們存有爭論。直到 1996 年， Osawa 等 1 0通過單個細(xì) 胞移植的方法， 驗證了一個造血干細(xì)胞就可以重建機(jī)體整個的造血系統(tǒng)， 才結(jié)束 了對于這一問題的爭論。2 對小鼠造血干細(xì)胞的早期發(fā)生的研究 造血干細(xì)胞的發(fā)生到目前為止， 人們對于小鼠造血干細(xì)胞的早期發(fā)生研究得 相對較多。小鼠胚胎在完成原腸運(yùn)動(gastrulation后不久，一群中胚層的細(xì)胞就被“決定” (determined將要分化成造

4、血細(xì)胞。小鼠胚胎中的多個組織，如卵黃囊 (yolk sac)主動脈-性腺-中腎(the aorta-gonadmesonephrosegion，AGM)、 胎盤以及胚肝，都先后參與了造血細(xì)胞的發(fā)生16,17(圖 1)。最早的造血干細(xì)胞在第 7.5 天胚胎外的卵黃囊中出現(xiàn) 18，這時候的造血干細(xì)胞主要分化成有核的 紅細(xì)胞，這個時期的造血稱為“原始造血”(p r i m i t i v ehematopoiesis對BMP-4基因敲除小鼠的研究顯示，BMP(bo ne morphoge netic protein信號通路參與 了原始造血的過程 19。原始造血只短暫存在于小鼠胚胎的第7 至 11 天

5、，主要的功能是為快速生長的胚胎提供氧氣供應(yīng)， 隨后即迅速消失。 在胚胎的第 8.5 天， AGM 區(qū)域出現(xiàn)第二波造血干細(xì)胞 20,21，這時候胚胎內(nèi)部的血液循環(huán)開始建立， 這個階段的造血稱為 “ 永久造血 ” (definitive hematopoiesis。) 永久造血產(chǎn)生的 造血干細(xì)胞可以分化成造血與免疫系統(tǒng)的所有終端分化細(xì)胞， 其造血干細(xì)胞的功 能可以一直延續(xù)到成年以后。 在小鼠第 10 天的胚胎中， 造血干細(xì)胞開始向肝臟 遷移，到胚胎第 12.5 天時，胚肝成為胚胎最主要的造血器官。在胚胎期的第 16 天時，胚肝的造血干細(xì)胞開始向骨髓中遷移 6，這種遷移一直持續(xù)到出生后。 最 終，骨

6、髓成為成體動物最主要的造血器官。 關(guān)于發(fā)生在卵黃囊的 “ 原始造血 ” 與發(fā)生在 AGM 區(qū)域的 “ 永久造血 ”，究竟具有共同的還是相對獨(dú)立的起源，目前依然存有爭論。3 造血干細(xì)胞的生物學(xué)特征造血干細(xì)胞是體內(nèi)各種血細(xì)胞的唯一來源 ,存在于骨髓、臍血和外周血中 ,具 有自我更新或自我維持能力、高度增殖潛能、多向分化潛能。3.1 自我更新或自我維持能力正常情況下 ,HSC 經(jīng)過不對稱性有絲分裂形成兩個子代細(xì)胞。其中一個仍維 持造血干細(xì)胞的全部特征 ,即自我更新 (self- renewal。) 自我更新使得干細(xì)胞池的大 小 (干細(xì)胞數(shù)量 )和質(zhì)量維持不變 ,因而又稱為自我維持 (self- ma

7、intenance。) 另一個 子細(xì)胞在有絲分裂過程中特征發(fā)生改變逐漸走向分化的途徑,成為不同譜系的祖細(xì)胞、前體細(xì)胞和成熟的血細(xì)胞 ,替代消耗或者衰老的細(xì)胞 ,從而維持循環(huán)的各種 血細(xì)胞的數(shù)量。3.2 高度增殖潛能在骨髓中，HSC約占骨髓細(xì)胞的0.05%且大多數(shù)處于G0期。正常生理情況下，僅 需不足 10%的 HSC 處于增殖狀態(tài)就足以維持機(jī)體恒定造血 1。放、化療造成造 血細(xì)胞群明顯耗竭或在某些細(xì)胞因子和 HSC動員劑等因素作用下,HSC能大量地 分裂,從而有更多的HSC進(jìn)入細(xì)胞周期。3.3 多向分化潛能HSC 不僅可分化為各系統(tǒng)的血細(xì)胞系 ,如紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、單核 -吞噬細(xì) 胞系、巨核

8、細(xì)胞系以及淋巴細(xì)胞系 ,還具有可塑性 ,可向某些非造血細(xì)胞轉(zhuǎn)化 2,如 神經(jīng)細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞以及多種組織的上皮細(xì)胞等。4、造血干細(xì)胞的生物學(xué)特征造血干細(xì)胞（HematopoietieStemCell,HS（是一小群具有高度的自我復(fù)制和多向分化潛能的最原始的造血細(xì)胞。它具有 2個重要的特征：1）高度的自我更新或自 我復(fù)制能力 ;2）可分化生成所有類型的血細(xì)胞。在發(fā)育生物學(xué)上,造血干細(xì)胞屬于成體干細(xì)胞的一種。又因其可分化出至少 12種血細(xì)胞,所以造血干細(xì)胞是一種多 能的干細(xì)胞。正常情況下 ,造血干細(xì)胞經(jīng)過不對稱性有絲分裂形成兩個子代細(xì)胞。 其中一個仍維持造血干細(xì)胞的全部特征

9、 ,即自我更新 （sel-fernewal。） 自我更新使得 干細(xì)胞池的大?。ǜ杉?xì)胞數(shù)量）和質(zhì)量維持不變,因而又稱為自我維持 （sel-fmiantenance。） 另一個子細(xì)胞可能由于基因表達(dá)模式發(fā)生改變而使得細(xì)胞特 征出現(xiàn)變化 ,從而逐步走上分化的道路?，F(xiàn)已知道 ,造血干細(xì)胞不是純一的細(xì)胞群 體,而是由不同年齡等級的干細(xì)胞組成。這些不同年齡等級的干細(xì)胞的表面抗原、 免疫表型和粘附分子的表達(dá)不一 ,生物學(xué)特性也有一定的差異。5 造血干細(xì)胞的表面標(biāo)志HSC 存在著不同發(fā)育階段、數(shù)量極少、體積較小、比重較輕、形態(tài)相似 ,沒 有特異的形態(tài)學(xué)特征，至今仍不能單從形態(tài)學(xué)上來識別。因此要對HSC進(jìn)行研究

10、, 首先必須能把它從造血組織中分離出來。最常用的方法就是利用 HSC 表面的標(biāo) 志蛋白對其進(jìn)行分離。5.1 CD34 抗原CD34分子為105120kD的高度糖基化的I型跨膜糖蛋白，選擇性表達(dá)于早 期造血干 / 祖細(xì)胞、小血管內(nèi)皮細(xì)胞及胚胎成纖維細(xì)胞表面,可能具有細(xì)胞間粘附、阻遏造血細(xì)胞分化等功能，隨著細(xì)胞分化成熟逐漸減少甚至消失。CD34+造 血干細(xì)胞是一組異質(zhì)性細(xì)胞群體，可進(jìn)一步分化為 CD34+ CD38-和CD34+CD38+兩個亞群。CD34+細(xì)胞群中90%為祖細(xì)胞，極少為HSC。最近研究表明，絕大多數(shù)CD34+細(xì)胞同時表達(dá)CDCP1分離純化的CDCP1細(xì)胞可使NOD/SCID小 鼠

11、重建造血 ,提示 CDCP1 是一種新的造血干細(xì)胞表面抗原標(biāo)志 3。近年應(yīng)用 Ly5 抗原等位基因不同的大鼠品系進(jìn)行競爭性長期重建(competitive long term recon-sititution,CLTR)分析，發(fā)現(xiàn)大鼠體內(nèi)存在有CD34-的HSC群，并可分化為CD34+的HSC4同時在人、豚鼠和恒河猴骨髓細(xì)胞以及人臍血中亦發(fā)現(xiàn)具有長 期重建造血能力的CD34-細(xì)胞，并且在長期培養(yǎng)后可形成集落，伴隨集落的形成亦 由CD34-轉(zhuǎn)變?yōu)镃D34+,可見,CD34+造血細(xì)胞起源于CD34-。CD34表面標(biāo)志從 無到有,又從有到無 ,充分顯示了造血干 /祖細(xì)胞產(chǎn)生、發(fā)育、分化和成熟的全過程

12、。5.2 胸腺抗原 - 1(Thy- 1,CD90)Thy- 1抗原作為造血干細(xì)胞比CD34分子出現(xiàn)得早，Thy- 1是細(xì)胞表面I型糖 蛋白連接分子 ,表達(dá)在早期造血細(xì)胞表面 ,與細(xì)胞間粘附有關(guān) ,介導(dǎo)負(fù)增殖信號 ,抑 制細(xì)胞的增殖分化5。CD34+ Thy- 1 +細(xì)胞約占CD34+細(xì)胞群的0.1%0.5%是 具有高度自我更新能力和多項分化潛能的造血干細(xì)胞。因 Thy- 1+是造血干細(xì)胞 表面的早期標(biāo)志 ,故可利用其為標(biāo)志進(jìn)行造血干細(xì)胞的篩選 6。5.3 血管內(nèi)皮生長因子受體 - 2(vascular endothelial growth factor receptor- 2, VEGFR-

13、 2又稱 KDR)Ziegler7提出 KDR 是鑒 定干細(xì)胞的標(biāo)志 并可由此鑒別干細(xì)胞和祖細(xì)胞。用 RT- PCR證實,在人出生后的 造血組織中，0.1%0.5%的CD34+細(xì)胞表達(dá) KDR,多能造血干細(xì)胞只存在于 CD34+KDR+細(xì)胞部分，而CD34+ KDR-細(xì)胞亞群則主要包括一些系特異的定向 祖細(xì)胞。用有限稀釋法分析接受異種骨髓移植小鼠 CD34+ KDR+ 細(xì)胞中的 HSC 的比例結(jié)果證實，在骨髓中,HSC的比例為20%經(jīng)12周長期培養(yǎng)(LTC)分析骨髓、外周血和臍血中HSC可達(dá)25%42%如在長期培養(yǎng)過程中添加 VEGF,HSC的比例可增至53%63%。因此,KDR是一個可用于定

14、義造血干細(xì)胞，并使其區(qū)別于 造血祖細(xì)胞的陽性功能性標(biāo)志。5.4干細(xì)胞因子受體（SCFR又稱c- kit,CD117）CD117 可編碼一種穿膜酪氨酸激酶受體分子 ,應(yīng)用單克隆抗體證明此分子可 存在于造血干細(xì)胞膜上，約60%75%的 CD34+造血干細(xì)胞同時表達(dá) CD117。其 配體-干細(xì)胞因子（stem cell factor,SCF在造血干細(xì)胞的生存和增殖分化中起著重 要作用，研究發(fā)現(xiàn)CD34+ CD117+比CD34+ CD117-細(xì)胞具有更高的集落形成能 力。CD117也存在于肥大細(xì)胞和急性髓樣白血病細(xì)胞表面。5.5 AC133 抗原AC133是更早期造血祖細(xì)胞和造血干細(xì)胞的特異性標(biāo)記。

15、它是一相對分子質(zhì) 量為 120kD 的糖蛋白 ,可與一種新的雜交瘤細(xì)胞系所產(chǎn)生的抗干細(xì)胞糖蛋白抗原 的單克隆IgG抗體特異性結(jié)合。AC133選擇性地表達(dá)于人胎肝、骨髓和外周血中 的CD34+造血干/祖細(xì)胞表面。與CD34抗原表達(dá)不同的是,AC133抗原不表達(dá)在 人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞、KGla細(xì)胞（AML細(xì)胞系）或纖維母細(xì)胞上，同時,AC133+ 細(xì)胞群含有比CD34+細(xì)胞群更多的早期造血細(xì)胞，再植效率更高，而且與白血病和 內(nèi)皮細(xì)胞關(guān)系密切 8,9。6 造血干細(xì)胞的可塑性 （Plastieiyt）造血干細(xì)胞的可塑性是指除可以分化為各系血細(xì)胞外,還可以分化為多種非造血組織的細(xì)胞 ,如神經(jīng)細(xì)胞、骨骼

16、肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì) 胞以及多種組織的上皮細(xì)胞等。目前對造血干細(xì)胞多向分化的機(jī)制仍不清楚,對 這一機(jī)制的探討以及對造血干細(xì)胞定向分化的調(diào)控將大大擴(kuò)展其在臨床上的應(yīng)用。因為這不僅可以繞過用人的胚胎干細(xì)胞作為移植治療的細(xì)胞來源,而且可以減輕異基因移植帶來的免疫排斥問題。7 造血干細(xì)胞的臨床應(yīng)用造血干細(xì)胞正廣泛應(yīng)用于一些疾病的治療 ,并取得了可觀的療效 ,成為干細(xì)胞 研究和應(yīng)用的成功范例。7.1 細(xì)胞治療細(xì)胞治療 ,即給患者輸注治療細(xì)胞 ,通過這些細(xì)胞在體內(nèi)發(fā)揮功能以達(dá)到治病的目的，如抗腫瘤等。目前已建立了體外誘導(dǎo)擴(kuò)增樹突狀細(xì)胞(DC)的方法，可以從臍帶血或自體的外周血干細(xì)胞誘導(dǎo)擴(kuò)

17、增出大量的DC,進(jìn)一步使其裝載腫瘤特異性抗原后 ,誘導(dǎo)抗原特異性 CTL 殺傷腫瘤細(xì)胞。 DC 回輸療法已成功地試用于非 何杰金淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌和多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤晚期患者的治療。 7.2基因治療基因治療是指將外源基因或核酸導(dǎo)入人體防治疾病的一種技術(shù)和治療方法。 為了使帶有目的基因的細(xì)胞在病人體內(nèi)長期或永久地表達(dá),必須選一種能在體內(nèi)自我更新和自我維持的永不消亡的細(xì)胞作為宿主細(xì)胞。 造血干細(xì)胞因其能自我更 新、多向分化 ,在體內(nèi)常態(tài)造血過程中永不耗竭 ,同時在分化過程中能保持基因組 DNA 的相對穩(wěn)定 ,從而成為某些疾病基因治療的一種理想靶細(xì)胞。利用造血干細(xì)胞作為基因治療的靶細(xì)胞其

18、優(yōu)勢在于 :(1)取材容易 ,來源于患者 自體或臍帶血 ;(2)自我更新能力強(qiáng) ,有利于基因長期、 穩(wěn)定的表達(dá) ;(3)造血干細(xì)胞具 有向各系分化的能力 ,由其分化而成的細(xì)胞便可隨血液循環(huán)分布到身體各處 ,利于 其所揭?guī)У耐庠椿蚋笙薅鹊匕l(fā)揮治療作用 ;(4)造血干細(xì)胞無論在骨髓內(nèi)還是 在循環(huán)血中 ,目的基因產(chǎn)物都能通過血循環(huán)而到達(dá)靶器官 14。近年來 ,隨著造血干細(xì)胞采集、分離純化、體外培養(yǎng)、擴(kuò)增、以及移植等技 術(shù)日趨成熟 ,使造血干細(xì)胞在基因治療中的應(yīng)用得到了技術(shù)保證。但由于造血干 細(xì)胞僅占骨髓細(xì)胞的 0. 001%,故培養(yǎng)和分離純化不易。運(yùn)用造血干細(xì)胞做基因治療的研究 ,目前面臨的最大

19、困難是人類造血干細(xì)胞 的基因?qū)肼史浅５汀?這主要是因為人的造血干細(xì)胞表面缺乏裝載治療基因的重 組逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的受體 ,而且,人的造血干細(xì)胞大部分處于 G0 靜止期 ,用重組逆 轉(zhuǎn)錄病毒載體裝載的治療基因很難整合到靜止期的細(xì)胞染色體基因組中去。 現(xiàn)在 , 國內(nèi)外不少先進(jìn)的實驗室正對此進(jìn)行深入研究。一旦這些難題得到了解決,造血干細(xì)胞移植治療的適應(yīng)癥可以大大擴(kuò)展 ;腫瘤的治療也會出現(xiàn)一個新的紀(jì)元。7.3 造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植技術(shù)已經(jīng)逐漸成熟并且得到廣泛的應(yīng)用,已經(jīng)成為治愈惡性血液病和實體瘤等疾病的可靠選擇 ,成為干細(xì)胞研究和應(yīng)用的成功范例。大量基 礎(chǔ)和臨床研究表明 ,經(jīng)動員的外周血中 C

20、D 細(xì)胞數(shù)量是骨髓中的 2 倍,因此目前用 的細(xì)胞因子動員的外周血干細(xì)胞移植已取代了最初采用的骨髓來源干細(xì)胞的移 植。這不僅因為從外周血收集細(xì)胞比骨髓中收集更容易 ,痛苦小、無需麻醉 ,不需 留院便能采集到更好的細(xì)胞 ,而且外周血于細(xì)胞移植具有重建造血功能快、免疫 功能恢復(fù)早、存活率更高、并發(fā)癥輕等骨髓干細(xì)胞移植所不具備的幾個顯著優(yōu)點(diǎn)。 造血干細(xì)胞移植后骨髓功能的全面重建主要包括 2 個方面 ,即骨髓細(xì)胞數(shù)量和細(xì) 胞功能的恢復(fù)及細(xì)胞之間相互作用功能的完善 ,后者主要指免疫功能。外周血干細(xì)胞更容易歸巢可能是外周血移植時造血和免疫重建比骨髓移植快的原因之一。臍帶血因其免疫抗原性較弱的特點(diǎn) ,被認(rèn)為

21、是極具潛力的自骨髓來源和外周血來 源后，第3種造血干細(xì)胞移植的來源。而每份臍血的含量僅在IxlO7左右，因此目前 一般只用于兒童。有了造血干細(xì)胞移植的支持,臨床醫(yī)生就可以使用超大劑量的放療、化療 ,最大限度地清除患者體內(nèi)的癌細(xì)胞 ,然后植人造血干細(xì)胞重建被破壞 的造血和免疫系統(tǒng)。隨著臨床和基礎(chǔ)研究的發(fā)展,為其他器官的移植奠定基礎(chǔ) ,又是造血干細(xì)胞移植作為支持治療的另一個方面。異基因造血干細(xì)胞移植后,可在受者體內(nèi)誘導(dǎo)形成供者一受者嵌合體 ,使受者產(chǎn)生對供者特異的、終生的耐受。 這樣 ,再進(jìn)行組織或器官移植 ,就可以降低免疫排斥發(fā)生的強(qiáng)度 .從而提高移植物 的存活率。通報 20()6年第 41卷第

22、 2 期此外,通過對自體造血干細(xì)胞進(jìn)行遺傳修 飾后,使其缺陷基因的功能得到補(bǔ)充 ,也可以用于再生障礙性貧血、 p 地中海貧血 等骨髓造血功能衰竭和某些先天遺傳性疾病或代謝系統(tǒng)疾病的移植治療 ,而且繞 過了免疫排斥的問題。通過基因修飾 ,還可以賦予干細(xì)胞及其子代細(xì)胞新的特性 , 如轉(zhuǎn)入多藥耐藥基因 MDR 可使其抵抗化療帶來的清髓效應(yīng) ;導(dǎo)入某種基因使其 可抵抗 HW 的感染等。7.4 造血干細(xì)胞與白血病干細(xì)胞近年來，隨著癌癥干細(xì)胞(cancer stem cel理論的升溫，以及在多種腫瘤組織 中陸續(xù)分離到具有“自我更新”與“定向分化”能力的癌癥干細(xì)胞，使得人們對 癌癥干細(xì)胞的起源，以及組織干細(xì)

23、胞與癌癥干細(xì)胞相互關(guān)系的研究日益深入。 Dick 實驗室通過將 AML 白血病患者的不同的細(xì)胞群移植入免疫缺陷的 SCID 小鼠模型，發(fā)現(xiàn) CD34+CD38- 細(xì)胞群能夠在小鼠中引發(fā) AML 白血病，而CD34+CD38+ 與 CD34- 細(xì)胞群則無法引發(fā)白血病，顯示白血病干細(xì)胞可能存在 于 CD34+ CD38- 細(xì)胞群中 108。之后， Dick 實驗室又證明白血病干細(xì)胞起源 于正常的造血干細(xì)胞，而不是造血前體細(xì)胞 109。然而， Armstrong 實驗室利用 MLL-AF9 白血病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)造血前體細(xì)胞可以經(jīng)突變后轉(zhuǎn)變成白血病干細(xì) 胞 110。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為， 白血病干細(xì)胞既可以

24、由正常的造血干細(xì)胞經(jīng)過基因突 變喪失對其自我更新功能的負(fù)向調(diào)控而產(chǎn)生， 也可能由正常的造血前體細(xì)胞或終 端分化細(xì)胞經(jīng)過基因突變重新獲得了“自我更新”能力而得來 （圖 4）。如果尋找到能夠特異性殺傷癌癥干細(xì)胞的藥物或治療手段， 將極大地提高癌 癥治療的效果。如前所述，癌癥干細(xì)胞具備許多與正常組織干細(xì)胞相似的特性， 因此人們擔(dān)心在使用藥物對癌癥干細(xì)胞進(jìn)行殺傷的同時， 可能也會對正常的組織 干細(xì)胞造成傷害。然而 Morrison 實驗室的一項研究表明，白血病干細(xì)胞與正常 的造血干細(xì)胞對藥物會有不同的反應(yīng)， 能夠?qū)崿F(xiàn)在不損傷正常造血干細(xì)胞的前提 下，對白血病干細(xì)胞實施有效地殺傷 44。因此，鑒定不同組

25、織來源的癌癥干細(xì) 胞與正常組織干細(xì)胞在代謝途徑上差異， 然后篩選或設(shè)計特異性藥物殺傷癌癥干 細(xì)胞，將是今后癌癥干細(xì)胞研究的一個重要方向。8 挑戰(zhàn)與展望盡管造血干細(xì)胞已經(jīng)成功地運(yùn)用于臨床疾病的治療， 但是目前造血干細(xì)胞的 研究依然面臨著許多挑戰(zhàn)。首先，與胚胎干細(xì)胞以及其他種類的組織干細(xì)胞 （如神經(jīng)干細(xì)胞 ）不同，造血 干細(xì)胞目前尚無法實現(xiàn)在體外的長期培養(yǎng)。 在體外培養(yǎng)狀態(tài)下， 造血干細(xì)胞更傾 向于分化而非自我更新。目前臍帶造血干細(xì)胞移植很少用于成人白血病的治療，其主要原因就是臍帶血中的造血干細(xì)胞數(shù)量太少， 無法滿足成人治療所需。 因此， 研究細(xì)胞內(nèi)因子與微環(huán)境信號對維持造血干細(xì)胞自我更新的作用機(jī)制， 對于最終 實現(xiàn)造血干細(xì)胞在體外的長期培養(yǎng)與擴(kuò)增具有重要意義。其次，近年來 i PS 技術(shù)的建立與發(fā)展解決了長期困擾干細(xì)胞治療領(lǐng)域中的 免疫排