【doc】腎病綜合征的治療進展和展望

1、腎病綜合征的治療進展和展望臨床腎臟病雜志2008年3月第8卷第3期jclinnephrolmarch2008,vo1.8,no.3腎病綜合征的治療進展和展望章友康劉剛諶貽璞一,腎病綜合征的診斷腎病綜合征(ns)系指各種原因所致的大量蛋白尿(>3.5g/d),低白蛋白血癥(<30g/l),水腫和(或)高脂血癥的臨床綜合征,是腎臟疾病中十分常見的,治療有時非常棘手的臨床綜合征.腎病綜合征可分為原發(fā)性,繼發(fā)性和遺傳性疾病3大類(有學者將遺傳性歸入繼發(fā)性中),可由多種不同病理類型的腎小球疾病導致.符合ns診斷標準后,首先應尋找,排除和(或)確定其可能的病因.原發(fā)性ns的診斷,必需認真排除各

2、種病因所致的繼發(fā)性ns和遺傳性疾病所致ns后方可成立.常見的繼發(fā)性腎病綜合征的病因有糖尿病腎病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎,過敏性紫癜腎炎,腎淀粉樣變,乙肝病毒相關性腎炎,新生物相關性腎小球疾病,肥胖相關性腎病和某些藥物(如非固醇類消炎藥,靜脈應用海洛因)所致ns等.兒童ns患者應特別注意除外遺傳性疾病(如alport綜合征,先天性腎病綜合征等),老年ns患者則應著重除外代謝性疾病和新生物相關的ns.對于ns患者要認真排除遺傳性疾病所致的ns,特別是兒童患者,更應認真詢問和調查家族史,了解可能的遺傳方式,必要時應作連鎖分析及致病基因的定位.臨床上較為常見的alport綜合征患者約有3()4()呈現(xiàn)ns

3、.近年來對足細胞分子結構的深入研究,也進一步證實了某些ns與基因突變相關,例如先天性腎病綜合征芬蘭型是nphs1基因(定位于19q13.1,負責編碼nephrin)突變導致病,某些激素抵抗型ns是nphs2基因(定位于lq2531,負責編碼podocin)突變引起等.此外,近年的研究也證實了遺傳性淀粉樣變的存在,并已發(fā)現(xiàn)了相關的突變基因.排除遺傳性腎臟病己經(jīng)成為診斷原發(fā)性ns的必需完成的步驟,盡管對遺傳性腎臟病所致的ns治療多無有效方法,但明確診斷后對避免盲目過度治療,預防后天加重腎損害因素,提供遺傳咨詢均會有益.目前對散發(fā)性,無家族史,又無特異性病理表現(xiàn)的患者診斷較難.alport綜合征基因

4、突變并無熱點,對其致病基因定位步驟較為復雜,冗長,故臨床難以常規(guī)開展.國內對遺傳性腎臟病的診斷和研究與國際先進水平尚有較大差距.二,原發(fā)性腎病綜合征治療1.治療原則原發(fā)性ns的治療原則主要有以下幾條:根據(jù)不同病理類型及其病變程度制定治療方案.ns主要的病理類型有微小病變腎病(mcd),系膜增生性腎炎(mspgn),膜性腎病(mn),局灶性節(jié)段性腎小球硬化作者單位:1()034北京,北京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎內科?137?一病一講?(fsgs)和系膜毛細血管性腎炎(mcgn),各種病理類型的治療反應,腎功能損害進展及緩解后復發(fā)的差異甚大,按不同病理類型及其病變輕重為主要依據(jù)制定治療方案,是現(xiàn)代腎

5、臟病學腎小球疾病治療領域中的重要進展;ns治療目前仍以激素或激素加細胞毒藥物為主線,原則上應在增強療效的同時最大限度地減少副作用.在激素存在禁忌證情況下,必要時可考慮單獨使用細胞毒藥物.總之,應結合患者的腎小球疾病病理類型,年齡,腎功能和有否相對禁忌證等情況,有區(qū)別地個體化地制訂治療方案;ns治療不僅要減輕,消除患者的臨床癥狀,并要努力防治和減少感染,血栓栓塞,蛋白質及脂肪代謝紊亂等重要并發(fā)癥;努力保護腎功能,防治或延緩腎功能的惡化是ns治療的重要目標.2.免疫抑制劑治療方案我國在ns治療中糖皮質激素(以下簡稱激素)的使用原則是:起始足量:常用藥物為潑尼松1mg?kg?d口服8周,必要時可延長

6、至12周;緩慢減藥;足量治療后每23周減原用量的10,當減至20mg/d左右時ns易反復,應更加緩慢減量;長期維持:最后以最小有效劑量(10mg/d)再維持6個月左右.應該講這一傳統(tǒng),經(jīng)驗的治療方案在長期臨床實踐中取得良好的療效,也為我國廣大腎臟病學者所接受.近年來,一系列循證醫(yī)學(evidence-basedmedicine)的結果對我國傳統(tǒng)的治療方法帶來了極大的沖擊,挑戰(zhàn)和思考.針對不同病理類型,目前循證醫(yī)學提出的治療方案,可簡要歸納如下:(1)微小病變型腎病:常對激素治療敏感,初治者可單用激素治療.因感染,勞累而短期復發(fā)者,去除誘因后病情不緩解可續(xù)用激素治療,療效差或反復發(fā)作者應并用細胞

7、毒藥物,力爭達到完全緩解并減少復發(fā).足量應用激素46周后,劑量減半,總療程約為6個月.環(huán)磷酰胺療效不佳時,環(huán)孢素作為a級推薦的二線治療.(2)膜性腎病:對于本病的治療目前有較多爭議,根據(jù)循證醫(yī)學已有如下共識:單用激素無效,必需激素聯(lián)合細胞毒藥物(常用環(huán)磷酰胺,苯丁酸氮芥).效果不佳的患者可試用環(huán)孢素a,一般用藥應在6個月以上,也可與激素聯(lián)合應用;早期膜性腎病療效相對較好.若腎功能惡化,血肌酐>354fmol/l或腎活檢顯示嚴重問質纖維化,則不應給予上述治療;激素聯(lián)合細胞毒藥物治療的對象主要為病變進展有高危因素的患者,如嚴重持續(xù)性ns,腎功能減退和腎小管問質存在較重的可逆性病變等應給予治療

8、.反之,則建議先密切觀察6個月,控制血壓和應用血管緊張素轉換酶抑制劑(acei)或血管緊張素at,受體阻斷劑(arb)降尿蛋白,病情無好轉再接受激素聯(lián)合細胞毒藥物治療.另外,膜性腎病容易發(fā)生血栓,栓塞并發(fā)癥,應予以積極防治.?138?臨床腎臟病雜志2008年3月第8卷第3期jclinnephrolmarch2008,vo1.8,no.3(3)局灶節(jié)段性腎小球硬化:既往認為本病治療效果不好,循證醫(yī)學結果顯示約50患者激素有效,但顯效較慢,建議足量潑尼松治療1mg?kg?d應達34個月;上述足量激素用至6個月后無效,才能稱之為激素抵抗.激素效果不佳者可試用環(huán)孢素a.多數(shù)頂端型fsgs激素治療有效,

9、預后良好.塌陷型治療反應差,進展快,多于2年內進入終末期腎衰竭.其余各型的預后介于兩者之間.ns能否緩解與預后密切相關,緩解者預后好,不緩解者610年超過半數(shù)患者進入終末期腎衰竭.(4)系膜毛細血管性腎小球腎炎:本病療效差,長期足量激素治療可延緩部分兒童患者的腎功能惡化.對于成年患者,目前沒有激素和細胞藥物治療有效的證據(jù).臨床研究僅發(fā)現(xiàn)口服612個月的阿司匹林(325mg/d)和(或)雙嘧達莫(50100mg,3次/d)可以減少尿蛋白,但對延緩腎功能惡化無作用.(5)iga腎病:腎功能正常者單獨給予激素ns常能緩解,腎功能維持穩(wěn)定.腎功能輕,中度受損(血肌酐每年升高810,估計10年內發(fā)展為終

10、末期腎病者)則需激素及細胞毒藥物聯(lián)合應用,可減少尿蛋白,延緩腎衰竭發(fā)生.依據(jù)近年提出的不能折返點(pointofnoreturn)的觀點,血肌酐>265gmol/l,病理呈慢性病變時,應按慢性腎衰竭處理,不主張再積極應用糖皮質激素或加細胞毒藥物,acei或arb治療.上述循證醫(yī)學研究中,除對fsgs治療提倡延長足量激素治療時間外,其余的mcd,mn(如意大利學者ponticelli方案,1998)和iga腎病(如加拿大學者cattran方案,2001)的ns治療,激素足量給藥時間和(或)減量速度,維持時間均較我國ns的傳統(tǒng)治療方法要明顯短.此外,循證醫(yī)學研究結果還顯示環(huán)孢素(多與激素聯(lián)合

11、使用)對mcd,mn,fsgs等顯示良好療效,對環(huán)磷酰胺等細胞毒藥物療效不佳時,可作為較好的二線藥物.盡管上述循證醫(yī)學研究結果絕大部分來自西方國家,但值得從中借鑒,應結合自己經(jīng)驗進一步實踐,再進行科學總結分析.應該指出的是循證醫(yī)學研究往往是面對群體,面對疾病的普遍性問題,對個體化問題,對特異性問題則較少分析和深入闡述.故循證醫(yī)學并非包羅萬象,應用中要避免生搬硬套,盡量依據(jù)患者的具體情況,實施個體化治療.3.新免疫抑制劑治療探索近年來不少新型免疫抑制劑己開始應用于治療腎小球疾病,特別是原發(fā)性ns和狼瘡性腎炎,已顯示出良好治療前景.如:(1)環(huán)孢素a:能選擇性抑制t輔助細胞及t細胞毒效應細胞,已作

12、為二線藥物用于治療激素及細胞毒藥物無效的難治性ns.常用量為45mg/kg,分2次空腹口服,服藥期間需監(jiān)測并維持其血濃度谷值為100200ng/ml.服藥36個月后緩慢減量,療程612個月.副作用有肝腎毒性,有高血壓,高尿酸血癥,多毛及牙齦增生等.價格較昂貴,上述副作用及停藥后易復發(fā),使其廣泛應用受到限制.近年的研究結果顯示,在難治性ns中環(huán)孢素對mcd,mn的療效優(yōu)于fsgs,對mcgn基本無效.(2)嗎替麥考酚酯:商品名驍悉.在體內代謝為嗎替麥考酚酸,后者為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑,抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑,故而選擇性抑制t,b淋巴細胞,抑制免疫反應發(fā)揮治療效應.起始期常用量為1

13、.52.0g/d,分2次空腹口服,共用36個月;維持期常用量為0.51.0g/d,維持612個月.已廣泛用于腎移植后排異反應.近年一些報道表明,該藥對部分難治性ns有效,盡管尚缺乏大宗病例的前瞻對照研究,但已受到廣泛重視.該藥價格較昂貴.服藥后常有輕度胃腸反應,盡管已有引起嚴重貧血和白細胞下降的個例報道,但是總體上講骨髓及肝臟的副作用均較輕.值得重視的是引起嚴重感染,特別是腎功能損害者易發(fā)生,包括病毒,細菌,霉菌及卡氏肺孢子蟲(pneumocystiscarinii)感染,嚴重時威脅生命.(3)他克莫司(tacrolimus):又稱fk506,為具有大環(huán)內酯結構的免疫抑制劑.該藥物和體內fk5

14、06結合蛋白(fkbps)結合形成復合物,抑制鈣調磷酸酶(calcineurin),從而抑制t細胞鈣離子依賴型信息傳導,抑制主要起排異作用的細胞毒性淋巴細胞的生成.該藥物抑制t細胞活化,及th細胞依賴型b細胞增生,并抑制白介素一2,白介素一3,干擾素等淋巴因子的活化和白介素一2受體的表達.作為強抗排異藥物,它已用于肝,腎等器官移植.國內己試用于難治性ns,常用誘導劑量為46mg/d,分2次空腹口服,持續(xù)6個月;常用維持劑量為24mg/d,維持時間為6個月.血藥谷濃度應維持在510ng/ml.至今尚無大規(guī)模治療ns的循證醫(yī)學試驗,初步治療結果巳顯示出良好的降尿蛋白療效.盡管其副作用相對較輕,但可

15、引起腎毒性,高血糖,高鉀血癥,高血壓,神經(jīng)毒性和肥大性心肌病等不良反應,應予重視.(4)來氟米特(1eflunomide):商品名愛若華.是一種有效的治療類風濕關節(jié)炎的免疫抑制劑,其通過抑制嘧啶合成途徑的限速酶二氫乳清酸脫氫酶,從而達到抑制淋巴細胞增殖的作用.目前正試用于治療狼瘡性腎炎和難治性ns,對于難治性ns的治療結果有待進一步總結.綜上所述,上述新藥已被試用于治療原發(fā)性ns,而且具有一定療效,國內,外醫(yī)學雜志均已有報道.但是,至今嗎替麥考酚酯,他克莫司及來氟米特仍未被國家藥品食品監(jiān)督管理局批準作為原發(fā)性ns治療藥物,故i臨床應用必須注意.4.acei和(或)arb治療大量蛋白尿是ns的最

16、核心的臨床表現(xiàn),由其可引發(fā)ns的其他i臨床表現(xiàn)和一系列并發(fā)癥.此外,持續(xù)性大量蛋白尿本身可導致腎小球高濾過,加重腎小管一間質損傷,促進腎小球硬化,是影響腎小球病預后的重要因素.故減少尿蛋白是ns治療中的關鍵,也是有效阻止或延緩腎功能惡化的關鍵.近年來,acei和(或)arb常用作ns患者減少蛋白的輔助治療.研究證實,acei和(或)arb除具有降高血壓作用外,還有肯定的減少尿蛋白(可達3()50)和延緩腎損害進展的腎臟保護作用.其腎臟保護效應的主要機制包括對腎小球血液動力學的特殊調節(jié)作用(擴張入球和出球小動脈,但對出球小動脈擴張作用強于入球小動脈),降低腎小球內高壓力,高灌注和高濾過,以及非血

17、流動力學作用(抑制細胞因子,減少細胞外基質的蓄積),延緩腎小球硬化及腎間質纖維化發(fā)展.為減少ns患者尿蛋白和(或)治療高血壓,它們?？膳浜霞に貞没蛴诰徑馄趩为毷褂?要達到減少尿蛋白的目的,應用劑量常需臨床腎臟病雜志2008年3月第8卷第3期jclinnephrolmarch2008,vo1.8,no.3高于常規(guī)的降壓劑量.ns患者應用強利尿劑后或血容量顯著不足的情況下,應避免或慎用acei和(或)arb,以免引起急性腎衰竭.腎功能不全患者應用acei和(或)arb要防止高血鉀,血肌酐>264tmol/l時務必在嚴密觀察下謹慎使用,掌握好適應證和應用方法,檢測血肌酐及血鉀,防止嚴重副作用

18、尤為重要.三,評價及展望依據(jù)腎臟病理類型和程度權衡利弊,進行針對性治療,是ns治療中基本的,也是最重要的進展;不少新型免疫抑制劑作用強,副作用相對較少,為ns治療帶來了更多選擇和更有用的藥物;acei和(或)arb的臨床應用,不僅成為ns治療中減少尿蛋白的重要輔助治療,也為延緩腎功能損害進展提供了重要手段.最近大量循證醫(yī)學臨床治療的結果給ns傳統(tǒng),經(jīng)驗的治療方案帶來了啟示,思考和沖擊,值得借鑒,實踐和總結.應該說,近1020年來ns的治療取得的進展令人鼓舞.盡管ns的治療取得了很大進展,但應該講還沒有革命性進步,治療手段仍主要局限于激素加細胞毒藥物的模式中,不少病理類型和病變程度較重者并沒有良

19、好的治療效果,而且激素和多數(shù)細胞毒藥物副作用較多,有時甚為嚴重,ns的治療仍然任重而道遠.唯有深入闡明腎小球疾病的發(fā)病機制和大量蛋白尿的原因,預防,阻斷和更有針對性的藥物干預免疫炎癥過程的不同環(huán)節(jié),才能提高療效,減少治療的副作用,才能事半功倍.鑒于腎小球腎炎是不同的和(或)多元的免疫性腎損傷的發(fā)病機制,近年來國內外學者提出多靶點免疫抑制治療的理論,并在如重癥狼瘡性腎炎治療中取得了副作用少,療效顯著的良好效果.目前,有關ns治療的循證醫(yī)學實驗結果絕大多數(shù)來源于西方國家,由于種族,地理環(huán)境和生活習慣等方面的差異,使其結果在中國的影響和應用受到限制.期待我國能有更多大規(guī)模,多中心的隨機雙盲臨床研究結

20、果來指導ns治療,只有這樣才能使我國ns的治療不斷創(chuàng)新和不斷提高.四,繼發(fā)性腎病綜合征治療的原則繼發(fā)性ns的治療應包括:對原發(fā)系統(tǒng)疾病的治療;?139?對ns的治療及其并發(fā)癥的防治.原發(fā)系統(tǒng)疾病治療和ns及并發(fā)癥的治療應依據(jù)輕重緩急,從整體考慮,制定分階段或同時治療的個體化方案.繼發(fā)性ns的治療可粗略地分為以下幾種情況:原發(fā)系統(tǒng)疾病治愈或控制后ns可望隨之緩解或好轉:如新生物相關性ns,乙肝病毒或丙肝病毒相關性腎炎,繼發(fā)性淀粉樣變(aa型),肥胖相關性腎小球疾病和非甾類抗炎藥相關ns等,應首先或重點治療原發(fā)系統(tǒng)疾病,當原發(fā)病得到治愈或控制后,不少情況下ns可能好轉,緩解甚至痊愈;原發(fā)系統(tǒng)疾病與ns治療方案一致,積極治療,原發(fā)系統(tǒng)疾病與ns可望同時緩解,腎功能損害可得到逆轉:如狼瘡性腎炎或型病變活動者,抗中性粒細胞胞漿抗體(anca)相關性小血管炎腎損害早期等;ns一旦出現(xiàn),治療極為困難,腎損害進展迅速:如糖尿病腎病一旦發(fā)展為ns時,治療十分棘手,臨床上多只能對癥處理,病情往往較快進展,最終進入終末期腎衰,故早期治療并控制原發(fā)系統(tǒng)疾病很重要;原發(fā)系統(tǒng)疾病已停止發(fā)展,但是腎臟疾病仍持續(xù)存在并進展:如過敏性紫癜性腎炎等,其療效主要取決于受累腎臟的病變的類型及程度,治療時機和治療方法的把握.對繼發(fā)性ns治療時,要注意其原發(fā)系統(tǒng)疾病治療可能帶來的腎損害,如腫瘤化