藥品的穩(wěn)定性

1、1、是藥品質(zhì)量可控，安全有效的重要基礎(chǔ)研究?jī)?nèi)容；2、是藥品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的重要因素之一；3、是藥品制劑技術(shù)創(chuàng)新的重要領(lǐng)域之一。 1、穩(wěn)定性的定義 穩(wěn)定性是藥物(包括原料藥和制劑)在其全部貯使用期內(nèi)，其通性和其制成時(shí)所具有的特性在規(guī)定限度范圍內(nèi)所能夠保持的程度。l 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素(如溫度、濕度和光等)條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，并且依此為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸以及制定有效期提供科學(xué)依據(jù)。(1)化學(xué)穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的整個(gè)有效期內(nèi)，該藥物的每一個(gè)活性成份均能保持其完整性與規(guī)定限度的標(biāo)示活性程度。(2)物理穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的有效期內(nèi)，該藥物的原

2、有物理性質(zhì)(包括外觀、性狀、均勻性、溶出性、懸浮性等諸多物理特性)保持不變。(3)微生物穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的全部有效期內(nèi)，該藥物按照規(guī)定的無(wú)菌或微生物生長(zhǎng)程度的狀態(tài)能保持的程度。(4)治療學(xué)穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的整個(gè)有效期內(nèi)，該 藥物能夠保持治療效果不變的程度。(5)毒理學(xué)穩(wěn)定性 是指在規(guī)定條件下的全部有效期內(nèi)，該藥物所具有的毒性不會(huì)發(fā)生明顯增加。(一)化學(xué)穩(wěn)定性研究的原理與因素1、化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理 (1)質(zhì)量作用定律 化學(xué)反應(yīng)的速度與 反應(yīng)物的濃度(更確切地表述是活度)的乘積成正比。 (2)反應(yīng)速度可以用單位時(shí)間內(nèi)反應(yīng)物濃度的減少(或者生成物的濃度增加)來(lái)表示。在化學(xué)動(dòng)力學(xué)中，研究化

3、學(xué)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的關(guān)系時(shí)，一般均按反應(yīng)級(jí)數(shù)分類。一級(jí)反應(yīng)：經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定出反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度的一次方成正比者稱為一級(jí)反應(yīng)。二級(jí)反應(yīng)；零級(jí)反應(yīng)；偽一級(jí)反應(yīng)。反應(yīng)級(jí)數(shù)反應(yīng)速率方程動(dòng)力學(xué)方程k的單位t1/2t0.9零級(jí)ap-(dca/dt)=kca0c0c=ktmol/lsc0/2k0.1 c0/k一級(jí)ap-(dca/dt)=kcain(c0/c)=kts-10.693/k0.1054/k二級(jí)2ap-(dca/dt)=kca2(c0c)/ c0c=ktl/mols1/(c0k)0.111/(c0k)二級(jí)a+bp-(dca/dt)=kcacb1/( c0ac0b)in(c0bca/ c0acb)=

4、ktl/mols 對(duì)a和b不同 2 n-11n(n1)級(jí)n ap-(dca/dt)=kcan(1/cn-1)-(1/ c0 n-1)=( n-1)kt(mol/l)1-n/s (n-1)c（n-1）k可逆反應(yīng)平行反應(yīng)連續(xù)反應(yīng) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與反應(yīng)速率常數(shù)有關(guān)，藥物的基團(tuán)不同，取代基不同，反應(yīng)速率也會(huì)不同，化學(xué)穩(wěn)定性必然不同。顯而易見(jiàn)，藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的取代基會(huì)影響反應(yīng)速率，而且取代基常數(shù)與速率常數(shù)有一定的定量關(guān)系。2.1水解反應(yīng) 藥物的水解反應(yīng)主要是指藥物與水作用，分解成兩種或兩種以上其他化合物的復(fù)分解反應(yīng)。 水解反應(yīng)可有：酯類藥物的水解；酰胺類藥物的水解；硫甙鍵的水解(-o-ch-s-)；鹵代

5、烴的水解。2.2異構(gòu)化與重排反應(yīng) (1)異構(gòu)化反應(yīng) 立體異構(gòu)體是具有確定的原子組成和鍵合方式，但原子在三維空間排列成不同的分子。通常包括了對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體。對(duì)映體是具有相同的分子式，但其分子中原子的空間排列不能夠鏡像疊加的化合物。非對(duì)映異構(gòu)體是相互之間不成鏡像的異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體是兩個(gè)分子具有相同的原子或原子團(tuán)的連接次序，但它們中某些原子或原子團(tuán)之間的距離不同而引起的異構(gòu)現(xiàn)象。異構(gòu)化是改變化合物的結(jié)構(gòu)而不改變其組成和分子量的(反應(yīng))過(guò)程。(2)重排反應(yīng) 重排是原子組成相同，但鍵合方式發(fā)生變化，從而使原子在三維空間排列成不同結(jié)構(gòu)的分子的過(guò)程。(3)異構(gòu)化的分類：差向異構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)

6、異構(gòu)化和重排都存在著化學(xué)平衡。(1)脫水反應(yīng) 是使含氧的有機(jī)化合物失去水的反應(yīng)。(2)脫酸反應(yīng) 是使有機(jī)酸的分子從羧基中脫去二氧化碳的反應(yīng)。 (1)光化學(xué)反應(yīng) 是化合物在可見(jiàn)光或紫外光的照射下吸收光能而引發(fā)的光化學(xué)反應(yīng)。其引發(fā)的反應(yīng)可以是化合、分解、氧化、還原等多種化學(xué)反應(yīng)。(2)光解反應(yīng) 是光化學(xué)反應(yīng)的一種， 是化合物分子由于光的作用而分解的過(guò)程。(3)光化學(xué)反應(yīng)機(jī)理 光具有波、粒二象性。 光化學(xué)反應(yīng)與溫度無(wú)關(guān) 藥物能否發(fā)生光降解則與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。 光解反應(yīng)比熱解反應(yīng)要更為復(fù)雜。因?yàn)楣獾膹?qiáng)度、波長(zhǎng)、容器形狀、大小、藥物在容器中的厚度、光源離樣品的距離均會(huì)影響光解反應(yīng)速度。氧化的機(jī)理和分

7、類 失電子為氧化，得電子為還原在有機(jī)化學(xué)中，有機(jī)化合物脫氫或加氧(或加雜原子)為氧化，但必須以分子中各元素的氧化數(shù)(化合價(jià))改變?yōu)橐罁?jù)。 氧化反應(yīng)本質(zhì)上是舊鍵斷裂并形成新鍵的過(guò)程。分為：自動(dòng)氧化、非自動(dòng)氧化在藥物穩(wěn)定性中主要是油脂類藥物或輔料的氧化降解反應(yīng)。其特點(diǎn)是在氧化反應(yīng)形成鏈引發(fā)后，經(jīng)鏈傳遞使其較穩(wěn)定的中間體(分子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)化學(xué)鍵較弱)在經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后又進(jìn)一步分解成部分自由基或原子，導(dǎo)致鏈的支化。是兩個(gè)中多個(gè)分子相互作用，生成一個(gè)加成產(chǎn)物的過(guò)程 。主要是發(fā)生在不飽和鍵上特有反應(yīng)。2.8 氨解反應(yīng)2.9 脫乙?；磻?yīng)2.10 縮合和縮聚反應(yīng)。1、溶液的ph (1)對(duì)水解反應(yīng)的影響不同的p

8、h值會(huì)使水解反應(yīng)的歷程、產(chǎn)率與速率不同。通常每種藥品都會(huì)有最穩(wěn)定的ph值范圍。(2)對(duì)氧化反應(yīng)的影響2、廣義酸堿對(duì)藥品水解反應(yīng)的催化。3、金屬離子對(duì)藥品氧化反應(yīng)的影響。1、引濕性2、 顏色3、溶解性變化4、熔點(diǎn)5、分散性變化6、分子結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的物理變化1、微生物污染和繁殖可導(dǎo)致藥品的質(zhì)量變化(1)物理性狀的破壞物理性狀的破壞可產(chǎn)生下列變化。顏色：微生物污染可引起藥物制劑的變色、色斑等。嗅味：微生物繁殖與代謝，可產(chǎn)生惡臭和異味。澄明度：微生物繁殖可導(dǎo)致液體制劑混濁及出現(xiàn)粒子。粘稠度：微生物污染與繁殖可導(dǎo)致粘稠度下降。均勻度：微生物污染可使固體制劑中出現(xiàn)黑點(diǎn)、團(tuán)塊導(dǎo)致均勻度改變。(2)有效成份的

9、破壞許多離子是微生物的營(yíng)養(yǎng)源。許多脂肪酸特別是高級(jí)脂肪酸是微生物的良好營(yíng)養(yǎng)物。一些高級(jí)脂肪醇也是微生物的良好營(yíng)養(yǎng)源。(3)產(chǎn)生微粒物質(zhì)2、制劑本身組成與性質(zhì)即是微生物污染的內(nèi)在原因。(1)制劑的組成中很多成分是微生物的營(yíng)養(yǎng)源。(2)制劑本身的ph可以適于微生物生長(zhǎng)。(3)制劑的滲透壓不一定能抑菌。1、化學(xué)降解導(dǎo)致臨床療效下降。2、微生物污染造成的有效成份的破壞導(dǎo)致療效下降。3、微生物污染可引起繼發(fā)感染。4、同質(zhì)多晶的不同晶型可導(dǎo)致治療學(xué)的生物不等效。1、由于制劑染菌而產(chǎn)生細(xì)菌毒素會(huì)引發(fā)毒性反應(yīng)。2、藥品的化學(xué)降解會(huì)引起毒性反應(yīng)。 1、目的 穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光

10、線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。 2、穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是： （1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行。（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，片劑應(yīng)為10 000片左右，膠囊劑10 000粒左右。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）每批放大規(guī)模的

11、數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況，靈活掌握。 （3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和大規(guī)定產(chǎn)生所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗(yàn)比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與

12、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。（1）影響因素試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。 高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器中，60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣

13、，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40試驗(yàn)。 高濕度試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì)濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求，可以選擇nacl飽和溶液（相對(duì)濕度75%1%，15.560），kn

14、o3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5%， 25）。 強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測(cè)箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時(shí)防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)，探討ph值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解

15、產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對(duì)分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。 （2）加速實(shí)驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402，相對(duì)濕度75%5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302、相對(duì)濕度65%5%的情況下（可用na2cro4飽和溶液，30，相

16、對(duì)濕度64.8%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（2060）。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長(zhǎng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48）保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度252、相對(duì)濕度60%10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。 （3）長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度252，相對(duì)濕度60%10%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9

17、個(gè)月、12個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測(cè)定結(jié)果變化很小，說(shuō)明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。 對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度62的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。長(zhǎng)期試驗(yàn)采用的溫度與濕度為252、60%10%rh，是根據(jù)國(guó)際

18、氣候帶制定的。國(guó)際氣候帶見(jiàn)下表。 氣候帶 計(jì)算數(shù)據(jù) 推算數(shù)據(jù) 溫度/mkt/rh/%溫度/ rh/% 溫帶20.020.0422145地中海氣候、亞熱帶 21.6 22.0 52 25 60干熱帶26.4 27.9 35 30 35濕熱帶 26.727.4 76 30 70藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料的試驗(yàn)方法，進(jìn)行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，同時(shí)考察包裝條件，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗(yàn)。 （1）加速試驗(yàn) 此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、工藝改進(jìn)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402，相對(duì)濕度75%5%的條件下放置6個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真