新版GMP教程質(zhì)量管理

1、什么是管理？ 管：負責、執(zhí)行。 理：條理，準則或規(guī)律。 管理是在法律授權(quán)的范圍內(nèi)，以符合法律或準 則的決策，協(xié)調(diào)、控制一定范圍內(nèi)的行為活動，實現(xiàn) 它所要達到的目標。 ?為保證產(chǎn)品、過程或服務(wù)滿足質(zhì)量要求，把企業(yè) 的組織機構(gòu)、職責和權(quán)限、工作方法和程序、技 術(shù)力量和業(yè)務(wù)活動、資金和資源、信息等協(xié)調(diào)統(tǒng) 一起來所形成的一個有機整體，稱之為企業(yè)的質(zhì) 量管理體系。 2 ?第一章第一章總則總則 ?第一條為規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，根據(jù) 中華人民 共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法 實施條例，制定本規(guī)范。 本條明確了指定目的及制定依據(jù)，98版第一條根據(jù)中華 人民共和國藥品管理法制定本規(guī)范。 ?第二條企業(yè)

2、應當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系 應當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品 質(zhì)量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。 本條解釋了企業(yè)應有所為，藥品質(zhì)量管理體系的涵蓋范 圍，從研發(fā)設(shè)計階段至臨床患者使用全過程，與98版相 比涵蓋范圍明顯擴大。明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體 系，強調(diào)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立和完善。 ?第三條第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品 生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降 低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯 等 風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要 求的藥品。 本條為新增條款，肯定了新版GMP是質(zhì)量體系的一部分（ 從供應

3、商管理到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的 全過程），并闡明了其主要目的。 各條款講解各條款講解 第四條第四條企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信， 禁止任何虛假、欺騙行為。 本條為新增條文，其明確了企業(yè)執(zhí)行新版GMP的道德標 準。 7 質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系 供應商管理 API(原料藥) 制劑生產(chǎn) 非無菌 無菌 包裝 QC 檢驗 微生物檢驗和保 證 QA 放行 產(chǎn)品質(zhì)量回顧，持續(xù)穩(wěn)定性考察 偏差管理 CAPA(糾正和預防措施) 變更控制 風險管理風險管理 ?第一節(jié) 全面質(zhì)量管理與GMP ?第二節(jié) 質(zhì)量保證 ?第三節(jié) 質(zhì)量控制 ?第四節(jié) 質(zhì)量風險管理 ?第五節(jié)GM

4、P和ISO9000標準系列 一、質(zhì)量管理的發(fā)展概述一、質(zhì)量管理的發(fā)展概述 二、藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系 三、TQM簡介 ?第二章第二章質(zhì)量管理質(zhì)量管理 ?第一節(jié)原則 ?第五條企業(yè)應當建立符合藥品質(zhì)量管理要求的 質(zhì) 量目標，將藥品注冊的有關(guān) 安全、有效和質(zhì)量可控 的所有要求，系統(tǒng)地 貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品 放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品 符合預定用途和注冊要求。 ?本條明確了企業(yè)應制定質(zhì)量目標，規(guī)定有關(guān)藥品形成的所有 活動最終必須符合預定用途和注冊要求。 各條款講解 ?第六條第六條企業(yè)高層管理人員應當確保實現(xiàn)既定的質(zhì)企業(yè)高層管理人員

5、應當確保實現(xiàn)既定的質(zhì) 量目標，不同層次的人員以及供應商、經(jīng)銷商應當量目標，不同層次的人員以及供應商、經(jīng)銷商應當 共同參與并承擔共同參與并承擔各自的責任。各自的責任。 本條為新增條文，本條明確了藥品質(zhì)量管理的責任，體 現(xiàn)了全員參與質(zhì)量的理念。 各條款講解各條款講解 ?第七條企業(yè)應當配備足夠的、符合要求的人員 、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標提供、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標提供 必要 的條件。 本條為新增條文，主要明確了達到質(zhì)量目標的條件，是 對硬件和人員（經(jīng)培訓達到要求技能）等條件的原則性 要求。配備所需的資源詳見第十條（三）、第十二條（ 一）。 ?一、質(zhì)量管理發(fā)展概述 “質(zhì)量，就是一組

6、固有特性滿足要求的程度” ?藥品質(zhì)量的內(nèi)涵 藥品應適用于預定的用途，藥品應適用于預定的用途， 符合藥品法定標準的各項要求，符合藥品法定標準的各項要求， 并不使消費者承擔安全、質(zhì)量和療效的風險并不使消費者承擔安全、質(zhì)量和療效的風險。 ?一、質(zhì)量管理發(fā)展概述 發(fā)展軌跡： 百分百 的檢驗 抽樣檢驗抽樣檢驗 全面質(zhì)量全面質(zhì)量 管理管理 GMP 就是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理 標準化的產(chǎn)物 手工者 的質(zhì)量管 理階段 （一）質(zhì)量體系管理體系的建立 （二）質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)和依據(jù) （三）質(zhì)量管理體系有效性綜合評價 二、藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系 ?質(zhì)量體系是為保證產(chǎn)品的質(zhì)量或服務(wù)的質(zhì)量滿足規(guī)定或潛在 的要求和實施

7、質(zhì)量管理，由組織機構(gòu)、職責、程序、活動、 能力和資源等都成的有機整體。 ?質(zhì)量目標：特點:“顧客導向” ；落實相應的管理職責而實現(xiàn)。 ?必要的資源是藥品質(zhì)量管理的基本要求。配備足夠的、符合 要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標提供必要 的條件。 實現(xiàn)質(zhì)量-成本的最優(yōu)化，是任成本的最優(yōu)化，是任 何企業(yè)設(shè)計質(zhì)量體系的基礎(chǔ) （一）質(zhì)量管理體系的建立 ?高層管理者：建立和實施一個能達到質(zhì)量目標的有效的質(zhì)量管 理體系并保證其能夠持續(xù)改進，是企業(yè)管理者的根本職責。 1、先決條件：企業(yè)負責人的決心和決策； 確定組織機構(gòu)，以保證其階段性的穩(wěn)定； 2、目標：強調(diào)顧客導向； 3、基本內(nèi)容：強調(diào)軟件； 4、

8、基本要求：強調(diào)滿足用戶需求和質(zhì)量可控。 質(zhì)量管理體系的建立質(zhì)量管理體系的建立 質(zhì)量體系一般包括質(zhì)量管理體系與質(zhì)量保證體系。 質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ) 內(nèi)部質(zhì)量管 理需要 外部條件(如原材料)質(zhì)量 1、質(zhì)量體系要素： 總綱性要素：組織機構(gòu)與職責、質(zhì)量成本分析與管理、 質(zhì)量體系文件與記錄、質(zhì)量體系審核與復查； 基礎(chǔ)性要素：文件與記錄、人員與獎懲、質(zhì)量信息工作與改進、 群眾性質(zhì)量管理活動、質(zhì)量管理書面方法推廣與應用 過程性要素：生產(chǎn)前、生產(chǎn)中、生產(chǎn)后 （二）質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)及依據(jù)（二）質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)及依據(jù) 2、質(zhì)量管理網(wǎng)絡(luò)：質(zhì)量組織與機構(gòu)人員的分布系統(tǒng)。 3、質(zhì)量職能分解：以質(zhì)量系

9、統(tǒng)為核心展開。 1、質(zhì)量管理體系的職能： 組織準備、體系分析、質(zhì)量職能分配、編制質(zhì)量體系文件、 建立質(zhì)量體系、學習和貫徹 （二）質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)及依據(jù)（二）質(zhì)量管理體系的基礎(chǔ)及依據(jù) 2、質(zhì)量管理體系的運行： 組織協(xié)調(diào)、質(zhì)量監(jiān)督、信息管理、質(zhì)量體系審核與評審 評價指標可分為：綜合性指標（如總銷售額等） 和過程性指標兩類。 質(zhì)量體系有效性，一般可以按要素逐項分類評價 ( 好、較好、一般)或系數(shù)評價（各項系數(shù)累計平均）。 （二）質(zhì)量管理體系有效性綜合評價（二）質(zhì)量管理體系有效性綜合評價 ?TQM=全面質(zhì)量管理。Total quality management ?強調(diào)生產(chǎn)全過程管理，只有生產(chǎn)過程控制

10、在穩(wěn)定狀態(tài)下，才 能最大程度保證產(chǎn)品質(zhì)量。 ?中心思想：“全面管理，全過程管理，強調(diào)用數(shù)據(jù)說話，強 調(diào)質(zhì)量過程控制，強調(diào)零缺點的質(zhì)量控制”。 ?基本觀點（四個“一切”）：“一切為了顧客”，“一切以 預防為主”，“一切憑數(shù)據(jù)說話”，“一切按PDCA辦事” （P：計劃；D：實施；C：檢查；A：處理） TQM的工作方法主要有PDCA循環(huán)和質(zhì)量目標管理 目標管理模式實施階段： 確定總體目標、目標分解、資源配置、檢查和反饋 質(zhì)量保證（Quality Assurance)指為指為 使人們確信某產(chǎn)品、過程或服務(wù)的質(zhì)量所必 須的全部有計劃有組織的活動。也可以說是須的全部有計劃有組織的活動。也可以說是 為了提供

11、信任表明實體能夠滿足質(zhì)量要求， 而在質(zhì)量體系中實施并根據(jù)需要進行實施的而在質(zhì)量體系中實施并根據(jù)需要進行實施的 全部有計劃和有系統(tǒng)的活動。 ?第二節(jié)質(zhì)量保證 ?第八條質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必 須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的 文件體系，以 保證系統(tǒng)有效運行。 ?本條為新增條文，質(zhì)量保證地位，建立完整的文件體系是質(zhì) 量保證系統(tǒng)有效運行的保證。 各條款講解 ?第九條第九條質(zhì)量保證系統(tǒng)應當確保：質(zhì)量保證系統(tǒng)應當確保： （一）藥品的（一）藥品的設(shè)計與研發(fā)設(shè)計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求；體現(xiàn)本規(guī)范的要求； （二）生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合本規(guī)范的要求；（二）生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合本規(guī)范的要

12、求； （三）管理（三）管理職責明確職責明確； （四）采購和使用的原輔料和包裝材料（四）采購和使用的原輔料和包裝材料 正確無誤正確無誤； （五）中間產(chǎn)品得到有效控制； （六）確認、驗證的實施；（六）確認、驗證的實施； （七）嚴格按照（七）嚴格按照規(guī)程規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復核；進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復核； （八）每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準后方可放行； （九）在貯存、發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證 藥品質(zhì)量的適當措施； （十）按照自檢操作規(guī)程， 定期檢查評估質(zhì)量保證 系統(tǒng)的有效性和適用性。 本條明確了質(zhì)量保證系統(tǒng)涵蓋的范圍和具體要求。本條明確了質(zhì)量保證系統(tǒng)涵蓋的范圍和具體要求。 ?第十條第十條

13、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求： （一）制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持 續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品； （二）生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證； ?（三）配備所需的資源，至少包括： 1.具有適當?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓合格的人員； 2.足夠的廠房和空間； 3.適用的設(shè)備和維修保障； 4.正確的原輔料、包裝材料和標簽； 5.經(jīng)批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程； 6.適當?shù)馁A運條件。 （四）應當使用準確、易懂的語言制定操作規(guī)程； （五）操作人員經(jīng)過培訓，能夠按照操作規(guī)程正確操 作； （六）生產(chǎn)全過程應當有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記 錄； （七）批記錄和發(fā)運記錄應當能夠追溯批產(chǎn)品的 完整歷 史，并妥善保存、便于查閱；

14、各條款講解各條款講解 ?（八）降低藥品發(fā)運過程中的（八）降低藥品發(fā)運過程中的質(zhì)量風險； ?（九）建立藥品召回系統(tǒng)，確保能夠召回 任何一批 已發(fā)運銷售的產(chǎn)品； ?（十）調(diào)查導致藥品投訴和質(zhì)量缺陷的原因，并采（十）調(diào)查導致藥品投訴和質(zhì)量缺陷的原因，并采 取措施，防止類似質(zhì)量缺陷 再次發(fā)生。 本條主要明確了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理活動的具體要求。 企業(yè)應建立有效的質(zhì)量控制以保證藥品的安全有效。企業(yè)應建立有效的質(zhì)量控制以保證藥品的安全有效。 ?第三節(jié)質(zhì)量控制 ?第十一條質(zhì)量控制包括相應的組織機構(gòu)、文件系統(tǒng) 以及取樣、檢驗等，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必 要的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求。 明確了質(zhì)量控制的內(nèi)容 各

15、條款講解 ?第十二條第十二條質(zhì)量控制的基本要求：質(zhì)量控制的基本要求： （一）應當配備適當?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、儀器和經(jīng)過培訓的 人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動； 本條主要明確了完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動需配備的資源。 （二）應當有批準的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、 中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及 產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以確保符合 本規(guī)范的要求； ?本條主要明確了質(zhì)量控制應有文件系統(tǒng)之一的操作規(guī)程。 （三）由（三）由經(jīng)授權(quán)的人員按照按照規(guī)定的方法對原輔料、對原輔料、 包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取

16、樣；包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣； 本條主要明確了取樣的基本要求。本條主要明確了取樣的基本要求。 （四）檢驗方法應當經(jīng)過驗證或確認； （五）取樣、檢查、檢驗應當有 記錄，偏差應當經(jīng) 過調(diào)查并記錄； 各條款講解各條款講解 ?（六）物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須 按照質(zhì)量標準進行檢查和檢驗，并有記錄； ?（七）物料和最終包裝的成品應當有 足夠的留樣 ，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大 的成品外，成品的留樣包裝應當與最終包裝相同 ?檢測：按照規(guī)定程序來確定給定產(chǎn)品的一種或多種特檢測：按照規(guī)定程序來確定給定產(chǎn)品的一種或多種特 性、進行處理或提供服務(wù)所組成的技術(shù)操作。性、進行處

17、理或提供服務(wù)所組成的技術(shù)操作。 ?檢驗：按照規(guī)定程序，對產(chǎn)品的一種或多種特性、進檢驗：按照規(guī)定程序，對產(chǎn)品的一種或多種特性、進 行處理（測量、檢查、試驗、計量），并將這些特性 與規(guī)定的要求進行比較以確定其符合性的活動。與規(guī)定的要求進行比較以確定其符合性的活動。 ?樣品檢驗：是樣品質(zhì)量檢驗的簡稱。是在檢測產(chǎn)品的樣品檢驗：是樣品質(zhì)量檢驗的簡稱。是在檢測產(chǎn)品的 一個或多個質(zhì)量特性的基礎(chǔ)上，確定每項質(zhì)量特性合一個或多個質(zhì)量特性的基礎(chǔ)上，確定每項質(zhì)量特性合 格情況的技術(shù)活動。 ?抽樣檢驗：按照規(guī)定的抽樣方案，隨機地從一批或一個過程 中抽取少量個體（作為樣本）進行的檢驗。 ?檢驗批：是提交進行檢驗的一批產(chǎn)

18、品，也是作為檢驗對象而 匯集起來的一批產(chǎn)品。通常檢驗批應由同型號、同等級合同 種類（尺寸、特性、成分等）且生產(chǎn)條件和生產(chǎn)時間基本相 同的單位產(chǎn)品組成。 ?風險是指危害發(fā)生的可能性及其嚴重程度的綜合體是指危害發(fā)生的可能性及其嚴重程度的綜合體 （ICH Q9） ?藥品質(zhì)量風險管理（ quality risk management,QRM ）是指企業(yè)在實現(xiàn)確定目標的 過程中（進行產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和使用等生命 周期環(huán)節(jié)），系統(tǒng)、科學地將各類不確定因素產(chǎn)生 的結(jié)果控制在預期可接受范圍內(nèi)，以確保產(chǎn)品質(zhì)量 符合要求的方法和過程。 ?業(yè)務(wù),變化,人生風險無處不在 ?幫助進行戰(zhàn)略決策 ? 決策的正確性 ?

19、方法的正確性 ?幫助計劃性 ? 在充分認識風險的基礎(chǔ)上進行有效的計劃 ? 實現(xiàn)合理的資源分配 ?保證實施 ?第四節(jié)質(zhì)量風險管理 ?第十三條質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中 采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風險進行 評估、控 制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。 本條明確了質(zhì)量風險管理的概念 各條款講解 ?第十四條第十四條應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗經(jīng)驗對質(zhì)量風險 進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 本條明確了質(zhì)量風險評估的原則性要求。新版GMP中引 入風險管理的理念，并相應增加了一系列新制度，對各 個環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風險進行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè) 建立全鏈條的、相應的額制度，及時發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)

20、量 的不安全因素，主動防范質(zhì)量事故的發(fā)生，一最大限度 保證成品和上市藥品的質(zhì)量。 ?第十五條質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、 形式及形成的文件應當與存在風險的級別 相適應。 本條規(guī)定了質(zhì)量風險管理采取的措施等應和風險級別匹 配 各條款講解 ?風險評估風險評估：風險識別、風險分析、風險評價 ?風險控制風險控制：將風險降低到一個可接受的水平。包括風險降低、風險接受。 ?風險審核 ?風險溝通 ?風險回顧 ? ?風險評估 ?風險評價 ?不接受不接受 ?風險控制 ?風險分析 ?風險消減 ?風險確認 ?事件的回顧 ?風險的接受 ?開始風險管理程序 ?風險管理的結(jié)果 ? ? ? 風險評估的工具風險評估的

21、工具 產(chǎn)品質(zhì)量類： 審計缺陷類： 客戶滿意度類： 其次對發(fā)生的可能性進行評估，例如：可以將發(fā) 生的概率分成五個級別，對應 1-5分，分數(shù)越高說 明發(fā)生的可能性越大。可以參考的打分標準為： 再次對發(fā)生的可識別 /預測性進行評估，例如： 可以將發(fā)生的可識別 /預測性分成五個級別，對應 1-5 分，分數(shù)越高說明越難識別?？梢詤⒖嫉拇蚍?標準為： ?找到最薄弱的環(huán)節(jié)，并解決，使之不再是問題。 ?研究研究 ?臨床前臨床前 ?臨床臨床 ?上市上市 ?質(zhì)量質(zhì)量 ?ICH Q9 ?安全 ?有效 ?生產(chǎn)和銷售生產(chǎn)和銷售 ?GLP ?GCP ?GMP ?GDP ?生命周期中止生命周期中止 ?流程流程 ?材料材料

22、?設(shè)計設(shè)計 ?生產(chǎn)生產(chǎn) ?銷售 ?病人 ?設(shè)施設(shè)施 ?在各個環(huán)節(jié)都能應用風 險管理的模式 ?系統(tǒng)風險（設(shè)施與人） ? 例如操作風險、環(huán)境、設(shè)備、IT、設(shè)計要素 ?體系風險（組織） ? 質(zhì)量體系、控制、測量、法規(guī)符合性 ?過程風險 ? 工藝操作與質(zhì)量參數(shù) ?產(chǎn)品風險（安全性與有效性） ? 例如：質(zhì)量屬性 ?驗證 ? 使用最接近極端的情況來確定核實、確認和驗證工作的范 圍和程度（如分析方法、過程、設(shè)備和清潔方法） ? 確定后續(xù)工作程度（如取樣、監(jiān)控和再驗證） ? 對關(guān)鍵過程步驟和非關(guān)鍵過程步驟加以區(qū)分 ?生產(chǎn)過程中取樣和檢驗 ? 評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度（如：受控的情況 下減少測試） ?

23、 結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和過程分析技術(shù)（ PAT）的使 用提供依據(jù)。 ?穩(wěn)定性研究 ? 結(jié)合ICH其他指導原則來確定由貯藏或運輸條件的差異帶 來的對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 ?超標結(jié)果 ? 在超標結(jié)果的調(diào)查期間，確定可能的根本原因和糾正措施 ?再試驗期/失效期 ? 對中間體、輔料和起始物料的儲存和測試是否足夠進行評 估。 片重不穩(wěn) 人人 機機 物物 法法 環(huán)環(huán) 模具 壓力 顆粒不均勻 顆粒流動性不好 粘沖 操作不熟 方法未經(jīng)驗證 溫濕度超限 未按sop操作 68 ?基本的風險管理的簡明方法 ? 流程圖 ? 檢查表 ? 過程圖 ? 因果分析圖 ?非正式的風險管理方法 ?危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP） ?危害和可操作性分析（HAZOP） ?失效模式與影響分析（FMEA） ?失敗模式，影響和關(guān)鍵