臨床常用的腫瘤術(shù)語

1、中位生存期1、起始事件與終點事件終點事件又稱死亡事件、 失效事件，它是研究者所關(guān)心的特定結(jié)局，而起始事件是反映研究對象的起始特征的事件。2、生存時間生存時間：終點事件與起始事件之間的時間間隔。3、刪失值在隨訪研究中，由于某種原因未能明確地觀察到隨訪對象發(fā)生事先定義的終點事件， 無法得知隨訪對象的確切生存時間，這種現(xiàn)象稱為刪失。右刪失：從時間軸上看， 終點事件發(fā)生在最后一次隨訪觀察時刻的右方。4、生存概率和生存率生存概率（p）指單位時間開始時存活的個體到該時間段結(jié)束時仍然存活的可能性。生存率 S（t) 指 0 時刻存活的個體在t 時刻仍存活的概率。生存概率是針對單位時間而言的，生存率是針對某個較

2、長的時間段的，它是生存概率的累積結(jié)果。有以上基本概念我們引出生存曲線及中位生存期的概念：生存曲線：以隨訪時間作橫坐標、生存率作縱坐標繪制的曲線。中位生存期：也稱半數(shù)生存期， 表示恰好有 50個體活過此時間 （生存率 50所對應(yīng)的生存時間）。生存時間并非正態(tài)分布，故常用中位生存期作為某個人群生存過程的概括性描述指標。中位生存期越長，表示疾病預(yù)后越好；中位生存期越短，表示疾病預(yù)后越差。其數(shù)值就是借助生存曲線進行圖標法估計。 需要注意一點， 當刪失數(shù)據(jù)超過樣本量的 50時，無法估計中位生存時間。在腫瘤學(xué)中，生存期是臨床獲益的金標準，但實際上 FDA也認可采用別的腫瘤終點指標來批準藥物上市。 在上個世

3、紀 70 年代，F(xiàn)DA通常是基于客觀應(yīng)答率（ objective response rate，ORR）來決定是否批準一個抗腫瘤藥物。到了 80 年代早期，經(jīng)腫瘤藥物咨詢委員會（ Oncologic Drugs Advisory Committee ， ODAC）討論后， FDA認為應(yīng)基于更直接的臨床獲益證據(jù)，如改善生存期或患者的生存質(zhì)量（ Quality Of Life，QOL）、改善身體功能或改善腫瘤相關(guān)癥狀，其臨床獲益并非一直通過客觀應(yīng)答率（ ORR）來反映。此后的 10 多年，無病生存期（ Dsease-Free Srvival，DFS）和持續(xù)的完全應(yīng)答作為終點指標被認可。 本指導(dǎo)原則（

4、草案）所涉及的主要終點指標討論包括整體生存期（ Overall Survival）、基于腫瘤評價的終點指標（如無病生存期、客觀應(yīng)答率、進展時間、無進展生存期、治療失敗時間）以及基于癥狀評價的終點指標。具體見下表：表 1.重要的腫瘤公認終點指標比較終點指標 證據(jù)的適用性 評價 優(yōu)點 缺點整體生存期（ OS） 臨床受益 需要隨機研究盲法并非必須 普遍接受的直接反映臨床受益的指標容易觀察 最佳指標 要求更大樣本的研究 要求更長時期的觀察受到交叉治療的潛在影響不能捕獲到癥狀受益包括了非腫瘤死亡無病生存期(DFS) 加速通過或常規(guī)通過的替代指標隨機研究需要首選盲法研究 一定程度上考慮到臨床受益 相對于生

5、存期而言需要更少的樣本和較短的研究周期 多數(shù)情況下不是證實生存期的替代指標 不能保持觀察的中立，易產(chǎn)生評價偏倚 存在不同定義客觀應(yīng)答率（ ORR） 加速通過或常規(guī)通過的替代指標 常選用單臂或隨機研究 在比較研究中需首選盲法 在單臂研究中可以作出評價 不是一個臨床獲益的直接指標 通常在少量人群中即可反映藥物活性與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜完全應(yīng)答率 (CR) 加速通過或常規(guī)通過的替代指標常用單臂或隨機研究 在比較研究中需首選盲法 在一定條件下，持久的 CR代表明顯的獲益 在單臂研究中可被評價 幾乎沒有一個藥可產(chǎn)生高完全應(yīng)答率 與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜無進展生存期 (PFS） 加速通過或常規(guī)通過的替代

6、指標 需要進行隨機研究 首選盲法 推薦盲法復(fù)審 通過觀察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn)定來反映藥物活性 在治療中通常評價先于變化 與癥狀終點指標相比缺失值較少 與生存期比較可用于評價更早和小樣本的研究 存在不同的定義 不是臨床獲益的直接指標 不是一個經(jīng)證實的生存期替代指標與生存期相比不能被精確觀測 易產(chǎn)生評價偏倚 需要進行頻繁的放射研究 與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜癥狀終點指標(Symptom Endpoints) 臨床獲益通常需要隨機盲法研究（除非終點指標有一個客觀成份，且效應(yīng)明顯見正文） 臨床受益的直接觀察指標 在腫瘤臨床試驗中盲法實施困難 缺失值常見沒有一個專門用于觀測腫瘤具體癥狀的設(shè)備 與生存期相比數(shù)據(jù)

7、龐大且復(fù)雜1、整體生存期（ Overall Survival） 整體生存期定義為隨機選擇的時間直到死于各種原因為止，適用于對意向性治療人群（ Intent To Treat ，ITT）進行觀察。生存期是最可靠的腫瘤終點指標，當研究能充分評價生存期時， 它就是最佳的終點指標。 生存期的改善毫無疑問反映臨床受益。 一旦記錄有死亡時間， 這個終點指標是精確的且容易觀察。 作為主要終點指標的生存期關(guān)鍵不是置疑一個經(jīng)證實了的生存期獲益價值，而是難在采用大樣本和足夠長時間來研究生存期的改善，并由于后續(xù)的抗腫瘤治療效應(yīng)摻雜其中而難于肯定受試藥對生存期的影響，或者擔心藥物可能對接受過治療的人群僅有小部分有效，

8、而難于觀察出對整個受試人群的生存期療效。2、基于腫瘤評價的終點指標 基于腫瘤評價的終點指標精確性和臨床意義可因腫瘤不同而不同。 例如，在惡性間皮瘤和胰腺癌中的應(yīng)答率結(jié)果是不可信的，因為目前可用的影像學(xué)檢查從形態(tài)特征上說很難測量這些腫瘤大小。 當批準藥物的主要研究終點指標是基于腫瘤大小時（如無進展生存期或 ORR），特別是當研究本身不能做到盲法時，建議腫瘤終點指標的評價通常由不知道研究治療如何分配的主要復(fù)審者予以核實。、無病生存期（ Disease-Free Survival，DFS） 無病生存期（ DFS）通常定義為隨機選擇某個時間直到腫瘤復(fù)發(fā)或因各種原因出現(xiàn)死亡。 一個重要的考慮是 DFS延

9、長是否意味著本質(zhì)上的獲益或僅僅是生存期延長的一個潛在替代指標。 2003 年 12 月， ODAC一致認為 DFS延長代表著臨床獲益，但是這個利益的大小應(yīng)當與輔助治療的毒性仔細權(quán)衡比較，特別應(yīng)注意對患者功能的影響。 2004 年 5 月， ODAC建議如果某些條件能被滿足的話， DFS應(yīng)被認為是手術(shù)輔助條件下抗結(jié)腸癌藥物的一個可接受的終點指標。 我們建議方案應(yīng)就 DFS定義和研究、訪視的時間作出具體的規(guī)定。 因為許多原因（包括腫瘤相關(guān)癥狀、藥物毒性、焦慮）可不按時間表評價， 由于不按時間表評價在其頻率或原因方面的組間差異可能產(chǎn)生偏倚。 如果可行，這個潛在的偏倚可以采用受試者和研究者對治療分配的

10、雙盲來將其最小化。 由于未按時間表評價所導(dǎo)致的偏倚潛在效應(yīng)可以采用比較兩治療組間的訪視頻率并通過對從不按時間訪視到下一個預(yù)定訪視的分配事件進行統(tǒng)計分析來給予評價。 DFS定義的另一個問題是之前沒有腫瘤進展發(fā)生死亡能否記為 DFS事件（疾病復(fù)發(fā)）或應(yīng)在統(tǒng)計分析中進行審查。所有關(guān)于死亡的統(tǒng)計分析方法均有一定局限性。 看似較小產(chǎn)生偏倚的方法是將所有死亡均認為由疾病復(fù)發(fā)所致。 這個方法的局限性在于潛在地削減了研究中的統(tǒng)計作用（沖淡了非腫瘤死亡的癌癥相關(guān)事件）和潛在地、不真實地延長了長期無人觀察死亡患者的 DFS評價。如果各研究組長期訪視的頻率不同或者如果因藥物毒性的非隨機脫落，后者可能產(chǎn)生偏倚。一些分

11、析將腫瘤相關(guān)死亡認為是 DFS事件和審查非腫瘤死亡。這個方法在死亡原因明確之后可能存在偏倚。而且，任何一個審查患者的方法， 無論是死亡還是最后一次訪視， 均假定經(jīng)審查的患者與未經(jīng)審查的患者有同樣的復(fù)發(fā)風險。 這個關(guān)鍵的假設(shè)需在任何可能的死因上進行仔細檢查。 由于除了癌癥之外的死因普遍存在（如研究早期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者），故審查死因是適當?shù)?。、客觀應(yīng)答率（ Objective Response Rate，ORR） ORR是指瘤體縮小達到預(yù)計值并能持續(xù)到預(yù)計的最低時限要求的患者比例。 應(yīng)答期通常是指從最初應(yīng)答開始直至證實出現(xiàn)腫瘤進展這段時間。 FDA一般定義ORR為完全應(yīng)答加上部分應(yīng)答之和。 一些

12、申請人已經(jīng)提議將疾病穩(wěn)定作為 ORR的一個組成部分。而疾病穩(wěn)定作為一個獨立的觀察指標被提出來，實際表現(xiàn)為進展時間或無進展生存期的一個組成部分。決定 ORR臨床和調(diào)整意義的重要觀點包括應(yīng)答期、完全應(yīng)答百分比、治療毒性以及有關(guān)腫瘤相關(guān)癥狀的改善。、進展時間（ Time to Progression，TTP）和無進展生存期（Progression-Free Survival，PFS） 過去，進展時間和無進展生存期很少用作藥物批準的主要終點指標。 可以清晰地反映出臨床獲益的癥狀進展時間很少被評價， 但是在良好設(shè)計 （通常是盲法） 的試驗中是一個可信的終點指標。 2003 年 12 月， ODAC討論了

13、 TTP和 PFS在抗癌藥批準中潛在角色，相對于 TTP而言委員會更傾向于 PFS。ODAC建議依靠這些終點指標來選擇臨床定位， 例如完全應(yīng)答率很低的疾病或當在臨床試驗中證明生存期獲益很困難時。 多數(shù)患者有明顯的癥狀時，ODAC傾向于觀察腫瘤應(yīng)答和癥狀獲益。腫瘤進展的定義變化相差較大，所以重要的是應(yīng)在方案中加以詳細地具體說明。它可能作為加快通過的反映臨床獲益的替代指標。 需重點考慮的是治療效應(yīng)大小、治療中的毒性方面、臨床獲益以及可利用治療的毒性。這些觀點將結(jié)合具體瘤種在以后的指導(dǎo)原則中加以討論。、治療失敗時間（ Time to Treatment Failure ，TTF） 治療失敗時間（ T

14、TF）是一個復(fù)合的終點指標，即隨機選擇某個時間直到無論何種原因終止治療為止（包括因疾病進展，治療毒性和死亡）。根據(jù)其定義，TTF不推薦為藥物批準的終點指標，因其包括有有效性和毒性指標。例如，假設(shè)一個標準的對照藥（ A 藥），其生存獲益是已知的，但是是以相當大的毒性為代價， 許多患者因其毒性過大而無法繼續(xù)治療。一個非毒性的受試藥（ B 藥）可能較 A 藥明顯延長 TTF，因其毒性較小很少引起脫落。 這些單獨的數(shù)據(jù)不能支持藥物批準， 因為它們不能證明 B 藥的有效性。藥物批準應(yīng)要求證實 B 藥的有效性，如生存期改善或其他臨床獲益。3、包括癥狀評價的終點指標 癥狀改善一直被認為是臨床獲益， 許多FD

15、A批準的抗腫瘤藥采用患者癥狀進行評價和 / 或認為能反映癥狀改善的體征（如體征增加、減少滲出）作為有效性的主要證據(jù)。目前，用得更廣的健康相關(guān)生活質(zhì)量 （Health-Related Quality of Life ，HRQL量表）已不再扮演這個角色。 HRQL在一個關(guān)于患者報告結(jié)果（ patient-reported outcomes ，PRO）的獨立的 FDA指導(dǎo)原則草案中會被討論。 FDA依靠癥狀得分、 體征以及反映明顯獲益的癥狀進行評價（如減輕食道阻塞癥狀、 更少的骨折發(fā)生、 減小皮損的面積和數(shù)量、醫(yī)療行為 為適應(yīng)骨轉(zhuǎn)移疼痛需要放射治療 、醫(yī)生對體力狀況的評價以及患者報告的對癥狀程度的評

16、價） 。如果所要求的生存期獲益已被證明，F(xiàn)DA可以基于臨床獲益證據(jù)更早批準抗腫瘤藥上市。 不言而喻，多數(shù)案例中的腫瘤患者是決定影響患者癥狀的最佳來源，因此 PRO 量表看來非常合適。正式的 PRO量表被設(shè)計為集中在一些特別的癥狀（如疼痛程度）或一個廣泛的身體、情緒和活動觀察。 將體征和癥狀改善或 QOL評價用作批準抗腫瘤藥的主要終點指標時要求區(qū)別腫瘤癥狀和藥物毒性，特別是當基于與有毒的陽性藥對照比較的證據(jù)。這會引起普通 HRQL量表的一些特別問題，根據(jù)定義除了身體問題外，這個量表包括別的內(nèi)容， 是個多維量表。 一個藥物優(yōu)于另一個經(jīng)全球 HRQL方法所觀察的藥物具有明顯的有效性優(yōu)勢， 可能僅僅提

17、示該制劑或其用法相對于另一藥物表現(xiàn)出更低的毒性， 這才是問題的關(guān)鍵，但它不是一個有效性觀察指標。 為批準抗腫瘤藥目前所用的反映疾病狀態(tài)的終點指標（ Morbidity Endpoints ）表面上雖具有有效性（例如，基于功能評價的終點指標如吞咽固體、 液體能力或無法吞咽對于患者和醫(yī)生而言具有明顯的價值） ，但未觀察相同程度下的獲益和毒性。、特殊癥狀終點 FDA給申請人建議的一個終點指標是腫瘤癥狀進展時間，一個類似與進展時間的終點指標。 這個終點指標將直接觀察臨床獲益而不是作為一個潛在的替代指標。 申請人用這個方法時曾經(jīng)遇到過幾個問題。 第一、由于很少的腫瘤試驗采用盲法， 因而評價帶有偏倚且不可

18、靠。 第二、腫瘤進展和出現(xiàn)腫瘤癥狀通常是延遲的。 通常在達到癥狀終點前， 治療出現(xiàn)調(diào)整， 混淆了結(jié)果。 許多腫瘤試驗中采用的是未使用化療的患者， 此類患者幾乎沒有明顯的腫瘤癥狀。 第三、區(qū)分腫瘤癥狀和藥物毒性有時非常困難，這在討論治療失敗時間和HRQL提及過。在采用盲法治療、多數(shù)進展的患者有明顯的癥狀、目前缺乏有效的治療以及很少放療隨訪的條件下， 采用癥狀進展時間和癥狀出現(xiàn)時間作為合理的終點指標是合適的。 根據(jù)方案中規(guī)定的時間采用有效手段來仔細收集癥狀數(shù)據(jù)。 當一個藥物的益處是多方面時，復(fù)合的癥狀終點指標是合適的。 重要的是構(gòu)成終點指標的成份具有關(guān)聯(lián)性且一般具有相同的臨床重要性。 已獲批準治療

19、腫瘤骨轉(zhuǎn)移的藥物是基于一個或更多骨相關(guān)事件（ skeletal-related event ，SRE）所組成的獲益終點指標，而骨相關(guān)事件（ SRE）被認為與疼痛或身體其它不適相聯(lián)系。 SRE被定義為病理性骨折、骨的放射性治療及手術(shù)治療、以及椎骨壓縮。 臨床獲益的應(yīng)答， 復(fù)合的終點指標包括有由患者報告的疼痛和鎮(zhèn)痛劑的用量、 由醫(yī)生報告的體力狀況， 可部分支持抗胰腺癌藥物的批準。 研究中選擇恰當?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀獲益的關(guān)鍵?；€時的患者癥狀可以和一個絕對的癥狀應(yīng)答分析一起被評價。 這個方法對于像肺癌這類疾病是恰當?shù)模?多數(shù)患者在診斷時即有癥狀。 無癥狀的患者應(yīng)用最初癥狀發(fā)生時間進行分析。 即使患者終止服用受試藥或開始服用一個新的藥物， 如果隨訪到證實最初癥狀出現(xiàn)為止， 癥狀進展仍可被評價。這個方法值得考慮，但很少被采用。、癥狀數(shù)據(jù)所面臨的問題 遞交 FDA的癥狀數(shù)據(jù)分析中遇到許多問題。腫瘤學(xué)方面的最重要的問題是很少有試驗采用盲法， 以至于觀察者可能的偏倚很難被排除。 缺失值很普遍， 以至于質(zhì)疑研究結(jié)論。 至關(guān)重要的是頻繁的評價使得長期未被觀察到的差距最小化。 另外，癥狀的嚴重度