細胞增殖分化與異常疾病

1、 細胞增殖分化異常與疾病細胞增殖分化異常與疾病Disorders of Cell Proliferation and Differentitation第一節(jié)第一節(jié) 細胞增殖的調(diào)控異常與細胞增殖的調(diào)控異常與疾病疾病 一、基本概念一、基本概念 1.細胞增殖（cell proliferation)：是指細胞分裂和再生的過程，以使信息傳給子代，保持物種的延續(xù)性和數(shù)量增多。 2.細胞分化(cell differentitation)：指在細胞增殖時，子代細胞在形態(tài)、結(jié)構(gòu)和生理功能上產(chǎn)生差異的過程，其本質(zhì)是細胞發(fā)生基因差別表達。二、細胞增殖的調(diào)控異常與疾二、細胞增殖的調(diào)控異常與疾病病 （一）細胞周期的概念

2、、分期和特點（一）細胞周期的概念、分期和特點 細胞周期(cell cycle): 指增殖細胞從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束，所經(jīng)歷的時間-順序性變化過程。分為四期，即G1期、S期、G2期和M期。其中，S期細胞進行DNA倍增和染色體復(fù)制。根據(jù)細胞增殖能力的不同，將機體細胞分為增殖周期細胞和非增殖周期細胞。非增殖周期細胞，又包括Go期細胞和終末分化細胞。細胞周期的特點: (1)單向性; (2)階段性; (3)檢查點(checkpoints) ; (4)微環(huán)境影響細胞周期進程。（二）細胞周期的調(diào)控（二）細胞周期的調(diào)控1.1.自身調(diào)控自身調(diào)控 主要受： 周期素(cyclin) , 周期素依賴性激酶(

3、CDK) , 周期素依賴性激酶抑制因子(CDI）綜合調(diào)控。Cyclin/CDK復(fù)合物 Cyclin和CDK形成復(fù)合物，激活CDK, 推動細胞周期的行進，當CDI介入，形成cyclin/CDK/CDI復(fù)合體，或cyclin減少時CDK活性受到抑制，而終止周期行進。 CDK亦受Rb和P53, myc等基因的調(diào)控。 （1 1）周期素）周期素(cyclin(cyclin) :) : 哺乳動物細胞中，至少有8 種 cyclin, 分三大類即G1期、S期、G2期和M期cyclin。 Cyclin/CDK復(fù)合物中，cyclin為調(diào)節(jié)亞基, CDK為催化亞基。特定期的Cyclin能激活相應(yīng)CDK，作用于特定底

4、物，驅(qū)動該期細胞前行。 （2）CDK:CDK: 一組絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸（蘇氨酸（Ser/ThrSer/Thr）蛋白激）蛋白激酶酶，稱CDK家族，已發(fā)現(xiàn)9種成員CDK19，其中CDK1即cdc2。CDK與濃度達到閾值的cyclin結(jié)合，形成cyclin/CDK復(fù)合物。CDK分子中的活化部位和抑制部位，需分別處于磷酸化和去磷酸化狀態(tài)時，CDK才顯示活性。CDK活化激酶（CAK），可使活化部位的氨氨基酸殘基磷酸化，調(diào)控CDK活性。2.2.胞外信號對細胞周期的調(diào)控胞外信號對細胞周期的調(diào)控： 胞外環(huán)境，包括細胞因子、激素、基質(zhì)、營養(yǎng)條件等均影響細胞周期進程。胞外信號，包括增殖信號和抑制信號。 增殖

5、信號，如多數(shù)肽類生長因子（GFs）等, 可促Go期細胞進入細胞周期; 抑制信號, 如TGF-能抑制正常和腫瘤細胞生長，并將細胞阻滯于G1期。 三三. .細胞周期的調(diào)控異常與疾細胞周期的調(diào)控異常與疾病病 細胞周期的調(diào)控異常可導(dǎo)致細胞的增殖過度或不足，主要表現(xiàn)在兩方面：細胞周期的驅(qū)動力改變（cyclin, CDK或CDI表達過高或過低）和檢查機制障礙。 這些方面異?？蓪?dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生，增殖過度的疾病如腫瘤、前列腺肥大等；增殖缺陷的疾病，如再生障礙性貧血、基因缺陷無汗腺癥等。 1.1.細胞周期調(diào)控異常與腫瘤細胞周期調(diào)控異常與腫瘤 腫瘤細胞的生物學特征之一是惡性增殖，主要是細胞內(nèi)CDK活性增高所致，

6、而CDK活性依賴于其正調(diào)節(jié)亞基cyclin的順序性表達及其負調(diào)節(jié)亞基CDI的濃度，同時也與檢查點及檢查機制障礙有關(guān)。（1） 細胞周期蛋白的異常： 腫瘤的發(fā)生與cyclin（主要是cyclinD,E )過量表達有關(guān)。 原癌基因產(chǎn)物CyclinD 1（Bcl-1）過量表達，是因為：基因擴增，為其過量表達的主要機制；染色體倒位；染色體易位。 過量表達的CyclinD 1需與其他癌基因協(xié)同作用，才能使細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。（2）CDK的增多： 主要見于 CDK4和CDK6的過度表達。 高濃度的CDK4可對抗P15的作用，并抑制細胞分化的進行。（3） CDI表達不足和突變：Ink4失活 Kip含量減少 （3 3

7、）CDICDI: 為CDK的抑制物，主要包括Ink4 (lnhibiter of CDK4) 和 Kip(kinase inhibition protein, Kip)等。 應(yīng)激/損傷時, Kip 4和/ 或 Ink4發(fā)揮作用，使損傷細胞阻滯于G1期。（4 4） 泛素依賴的蛋白水解系泛素依賴的蛋白水解系統(tǒng)：統(tǒng)： 泛素（ubquitin）為小分子蛋白，由76個氨基酸組成。它有兩種不同的蛋白水解途徑：CDC34途徑和后期促進復(fù)合體(APC)途徑。（5 5） 抑癌基因產(chǎn)物抑癌基因產(chǎn)物P53P53和和pRbpRb蛋白：蛋白： 均作用于G1期, 阻止G1-S期過渡。 P53P53蛋白蛋白，可與其專一DN

8、A結(jié)合部位結(jié)合，通過活化CDK,抑制P21及gadd45基因轉(zhuǎn)錄，使DNA受損的細胞生長停滯在G1關(guān)卡點。 低磷酸化低磷酸化pRbpRb， 在細胞G1期與轉(zhuǎn)錄活化因子轉(zhuǎn)錄活化因子(E2F)(E2F)結(jié)合，抑制E2F介導(dǎo)的反式激活作用；高磷酸化高磷酸化pRbpRb失去與E2F結(jié)合能力，因此不能抑制E2F。 （6 6）細胞周期檢查點）細胞周期檢查點 三種： DNADNA損傷檢查點損傷檢查點 在G1-S交界處檢查； DNADNA復(fù)制檢查點復(fù)制檢查點 在S -G2交界處檢查； 紡錘體組裝檢查點紡錘體組裝檢查點。每一檢查點工作方式： 三部分組成，即探測器、傳感器和效應(yīng)器。 CDK是細胞周期檢查點的效應(yīng)器

9、，CDK即起著細胞周期過渡的重要調(diào)節(jié)因子作用。第二節(jié)第二節(jié) 細胞分化的調(diào)控異常與細胞分化的調(diào)控異常與疾病疾病 同一來源的細胞，通過細胞分裂、增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細胞的過程。細胞分化的本質(zhì)，是細胞發(fā)生基因差別表達。 細胞分化過程中，子細胞為適應(yīng)特定的功能，合成特殊蛋白質(zhì)，以形成特定形態(tài)結(jié)構(gòu)的不同類型細胞。 細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)、生化特征和生理功能，是判定細胞分化指標。 一一. .干細胞干細胞 是一類增殖較慢，但能自我維持增殖的細胞，具有定向分化潛能，存在于各種組織的特定部位。干細胞分裂產(chǎn)生的子細胞，或定向終末分化，或仍作為干細胞。體內(nèi)凡需要不斷產(chǎn)生新的分化細胞， 而分化細胞本身又不能分裂

10、的組織均需要干細胞來維持細胞群體。 人體干細胞分為：全能干細胞、多能干細胞、定向干細胞三類。 1.1.全能干細胞全能干細胞 2.2.多能干細胞多能干細胞 3. 3. 定向干細胞定向干細胞 二二. .去分化現(xiàn)象（去分化現(xiàn)象（dedifferentiation)dedifferentiation) 具有增殖能力的組織中已分化的細胞，在一定條件下（如一定的體外培養(yǎng)條件、生長因子的刺激和癌基因的導(dǎo)入 ）可以逆轉(zhuǎn)到胚胎狀態(tài)，形成去分化細胞的現(xiàn)象。 三三. .細胞決定（細胞決定（cell cell determinationdetermination）與）與胞漿決定決定物（物（cytoplasmic cy

11、toplasmic deteminantdeteminant) )1 1細胞決定細胞決定 細胞內(nèi)某些基因永久地關(guān)閉，而另一些基因順序地表達，具備向某一特定方向分化的能力。細胞決定，即意味著細胞內(nèi)部已發(fā)生了穩(wěn)定的變化，基因活動模式已開始發(fā)生改變，是一種漸變的過程。 2胞漿決定物 干細胞分裂時，細胞核內(nèi)物質(zhì)平均分配到兩子細胞內(nèi)，但分配的干細胞胞漿組分并不完全相同。 干細胞分裂，使不同胞漿組分分割進入子細胞，造成子細胞胞漿的異質(zhì)性。這些干細胞所特有的細胞胞漿組分，則稱為胞漿決定物胞漿決定物。 細胞分化后決定物，遞次重組，使子細胞產(chǎn)生差別。所以，某些特殊發(fā)育途徑的決定，常先由胞漿控制。 實驗證明，分化

12、后的細胞遺傳物質(zhì)沒有丟失，胞核的全能性也沒有喪失，基因的差別表達是由胞漿提供的因子決定的。 四.管家基因（house keeping genes） 它編碼維持細胞基本活動和維持細胞生存所必需的結(jié)構(gòu)功能蛋白，在各類細胞都處于活動狀態(tài)，其表達不受時空的限制。如，核糖體蛋白、線粒體蛋白、糖酵解酶編碼基因。五.組織特異性基因（tissue-specific genes） 編碼細胞特異性蛋白(如,特異性表達紅細胞血紅蛋白、皮膚角蛋白)，這類基因雖對細胞生存無直接影響，但對細胞分化和細胞表型確定起重要作用。六.差別基因表達（differential gene express）： 各種分化細胞表型的多樣性，

13、是由于每種細胞僅表達其遺傳信息一部分，基因的選擇性特異表達 (如RBC表達Hb)，導(dǎo)致細胞分化。這種不同種類細胞的基因的選擇活動的現(xiàn)象，稱為差別基因表達。七.惡性腫瘤分化異常的機制 腫瘤細胞是異常分化的細胞，其分化狀態(tài)與正常起源組織的巨大差異表現(xiàn)在：低分化、去分化或反分化和趨異性分化。 惡性腫瘤細胞分化異常的機制如下：1細胞的增殖-分化脫偶聯(lián) 正常細胞分化與增殖偶聯(lián)。正常干細胞增殖初期，在相關(guān)活性物質(zhì)作用下，增殖逐漸減慢而出現(xiàn)明顯分化特性。 但，惡變細胞則表現(xiàn)細胞增殖-分化偶聯(lián)的失衡： 體外培養(yǎng)癌細胞，失去密度依賴性增殖的抑制，即失去正常細胞的接觸抑制特性，以致形成多層堆積，并能無限傳代的細胞

14、系； 體內(nèi)增殖細胞失控，形成瘤塊，并具侵襲性，可形成轉(zhuǎn)移瘤等。 2.基因表達時空失調(diào) 細胞分化是基因在特定的細胞時-空上的選擇性表達。某一種基因表達，其過程中涉及基因激活、轉(zhuǎn)錄和翻譯。任何環(huán)節(jié)出錯（如，核昔酸的改變），即可引起突變，成為細胞分化異常的遺傳學基礎(chǔ)。 腫瘤細胞源于正常細胞，而具源細胞的某些分化特點，然而多為分化的缺少或完全缺如。腫瘤發(fā)生時，分化基因表達呈兩種形式： 特異性基因表達受抑：如肝細胞性肝癌的癌細胞無白蛋白合成，胰島細胞瘤可無胰島素的合成。說明惡性腫瘤細胞的功能異常，與特異性基因表達受抑有關(guān)； 胚胎性基因表達重現(xiàn)：如，有肝細胞性肝癌患者有胚胎性基因產(chǎn)物-FP和胎兒型醛縮酶A表達。 3.癌基因和抑癌基因的協(xié)調(diào)失衡 癌基因和抑癌基因均為細胞正常的基因，是調(diào)節(jié)細胞增殖和分化的互相拮抗的力量之一，借此對立統(tǒng)一機制，以保證機體細胞的數(shù)量和質(zhì)量相對穩(wěn)定。惡性腫瘤的發(fā)生 這種協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)失控，可能因癌基因數(shù)目增多、活性超?；蛘咭职┗蛉笔?、失活及突變等所致。與增殖和分化調(diào)控有關(guān)的原癌基因和癌基因，有生長因子類、生長因子和激素受體類、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)/換子及核轉(zhuǎn)錄因子類等。 如：src,ras,sis,myc和my