第二章_口服藥物的吸收

1、第二章第二章 口服藥物的吸收口服藥物的吸收第一節(jié)第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收v定定 義義 P13 膜轉(zhuǎn)運(yùn)膜轉(zhuǎn)運(yùn) Membrane transport 物質(zhì)通過生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象。物質(zhì)通過生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象。 吸吸 收收 Absorption 藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程；藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程； 包括口服藥物的胃腸道的吸收、藥物透過皮膚包括口服藥物的胃腸道的吸收、藥物透過皮膚的吸收以及其他黏膜（鼻黏膜、眼角膜等）的的吸收以及其他黏膜（鼻黏膜、眼角膜等）的吸收。吸收。 口服給藥的胃腸道吸收是藥物產(chǎn)生藥效的口服給藥的胃腸道吸收是藥物產(chǎn)生藥效的前提和

2、基礎(chǔ)。前提和基礎(chǔ)。藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收v生物膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)生物膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu)P131935年，年，Danielli與與Davson提出的細(xì)胞膜的經(jīng)典模型。提出的細(xì)胞膜的經(jīng)典模型。細(xì)胞膜是由脂質(zhì)雙分子構(gòu)成的，在膜內(nèi)及兩側(cè)存在許多特細(xì)胞膜是由脂質(zhì)雙分子構(gòu)成的，在膜內(nèi)及兩側(cè)存在許多特殊的載體和酶促系統(tǒng)。殊的載體和酶促系統(tǒng)。上皮細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖上皮細(xì)胞膜液態(tài)鑲嵌模型示意圖藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收v生物膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)生物膜的結(jié)構(gòu)和性質(zhì) 性性 質(zhì)質(zhì)P14 1. 膜的流動(dòng)性膜的流動(dòng)性 構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具構(gòu)成的脂質(zhì)分子層是液態(tài)的

3、，具有流動(dòng)性。有流動(dòng)性。 2.膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性 膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對(duì)稱。物質(zhì)分布不對(duì)稱。 3.膜結(jié)構(gòu)的半透性膜結(jié)構(gòu)的半透性 膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥膜結(jié)構(gòu)具有半透性，某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。物能順利通過，另一些藥物則不能通過。藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收v膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑P15細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn) (transcellular pathway)藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，體作用， 穿過細(xì)胞而被吸收的過程。穿過細(xì)胞而被吸收的過程。是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。是多

4、數(shù)藥物吸收的主要途徑。細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn) (paracellular pathway)一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。小分子水溶性藥物，如小分子水溶性藥物，如NaCl。細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn) (paracellular pathway)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖P15藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式轉(zhuǎn)運(yùn)形式載體載體機(jī)體能量機(jī)體能量膜變形膜變形被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散單純擴(kuò)散無（被動(dòng)）無（被動(dòng)）不需要不需要無無膜孔擴(kuò)散膜孔擴(kuò)散無（被動(dòng)）無（

5、被動(dòng)）不需要不需要無無載體媒介載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散有（主動(dòng)）有（主動(dòng)）不需要不需要無無主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有（主動(dòng)）有（主動(dòng)）需要需要無無膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用胞飲作用無（主動(dòng)）無（主動(dòng)）需需要要有有吞噬作用吞噬作用無（主動(dòng)）無（主動(dòng)）需需要要有有藥物膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)藥物膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)P15藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制v被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) passive transport藥物從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程；藥物從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程；單純擴(kuò)散單純擴(kuò)散 simple diffusion膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)膜孔轉(zhuǎn)運(yùn) membrane pore transport非解離的脂溶性藥物大多以

6、單純擴(kuò)散形式通過生物膜；非解離的脂溶性藥物大多以單純擴(kuò)散形式通過生物膜；如有機(jī)弱酸或弱堿等藥物；如有機(jī)弱酸或弱堿等藥物；水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜上約水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜上約0.40.8nm大小的微孔。大小的微孔。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；不需要載體，膜對(duì)藥物無特殊選擇性；不需要載體，膜對(duì)藥物無特殊選擇性；不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)不消耗能量，擴(kuò)散過程與細(xì)胞代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響；胞代謝抑制劑的影響；不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物竟?fàn)幰种片F(xiàn)象。不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物竟?fàn)幰种片F(xiàn)

7、象。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制v載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn) carrier-mediated transport藥物借助生物膜上的載體蛋白作用而吸收的過程；藥物借助生物膜上的載體蛋白作用而吸收的過程；促進(jìn)擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散 facilitated diffusion主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) active transport在載體幫助下，藥物由高濃度在載體幫助下，藥物由高濃度低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)（不需能量）；低濃度轉(zhuǎn)運(yùn)（不需能量）；在載體幫助下，藥物由低濃度在載體幫助下，藥物由低濃度高濃度轉(zhuǎn)運(yùn)（需要能量）；高濃度轉(zhuǎn)運(yùn)（需要能量）；載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性；需要載體參

8、與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性； 轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)，當(dāng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及其活性有關(guān)，當(dāng)藥物濃度較高時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；濃度較高時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，相似物競(jìng)爭(zhēng)載體結(jié)結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，相似物競(jìng)爭(zhēng)載體結(jié)合位點(diǎn)，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收；合位點(diǎn)，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收； 有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制v載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)藥物溢出泵藥物溢出泵 drug efflux transport P19以以P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp）為代表。）為代表?？赡芰恳蕾囆缘膶?/p>

9、吸收進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出到細(xì)胞外；可能量依賴性的將吸收進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出到細(xì)胞外；結(jié)果：導(dǎo)致藥物透膜吸收結(jié)果：導(dǎo)致藥物透膜吸收，血藥濃度，血藥濃度；當(dāng)抑制當(dāng)抑制P-gp表達(dá)時(shí)，可促進(jìn)藥物的吸收，提表達(dá)時(shí)，可促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度；高藥物的生物利用度；常見的常見的P-gp抑制劑：維拉帕米、地塞米松、抑制劑：維拉帕米、地塞米松、環(huán)丙沙星、紫杉醇等。環(huán)丙沙星、紫杉醇等。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制v膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) membrane mobile transport P18通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

10、釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。胞飲作用胞飲作用 pinocytosis吞噬作用吞噬作用 phagocytosis被攝取的藥物為液體或溶解；被攝取的藥物為液體或溶解；被攝取的藥物為固體微?；虼蠓肿游镔|(zhì)；被攝取的藥物為固體微?；虼蠓肿游镔|(zhì)；膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)細(xì)胞膜的形態(tài)發(fā)生改變；細(xì)胞膜的形態(tài)發(fā)生改變；整個(gè)過程包括入胞作用和出胞作用；整個(gè)過程包括入胞作用和出胞作用；對(duì)一般藥物吸收意義不大，僅對(duì)蛋白質(zhì)、多肽、對(duì)一般藥物吸收意義不大，僅對(duì)蛋白質(zhì)、多肽、脂溶性維生素、三酰甘油及重金屬等有作用。脂溶性維生素、三酰甘油及重金屬等有作用。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器在載體介質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中，在載體介質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中，將具有特定轉(zhuǎn)運(yùn)

11、功能的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)器將具有特定轉(zhuǎn)運(yùn)功能的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)器（Transporters）；）；將轉(zhuǎn)運(yùn)器中單個(gè)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)體（將轉(zhuǎn)運(yùn)器中單個(gè)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)體（Transporter）.各組織及器官主要的轉(zhuǎn)運(yùn)器分布圖各組織及器官主要的轉(zhuǎn)運(yùn)器分布圖 P19轉(zhuǎn)運(yùn)器轉(zhuǎn)運(yùn)器內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器 Drug influx transporters外排轉(zhuǎn)運(yùn)器外排轉(zhuǎn)運(yùn)器 Drug eflux transporters將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度；將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度；將藥物逆向泵出細(xì)胞，降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度。將藥物逆向泵出細(xì)胞，降低藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)

12、器藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器v藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器3.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器P20主要作用為被消化的碳水化合物在小腸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入體內(nèi)。主要作用為被消化的碳水化合物在小腸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入體內(nèi)。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器鈉離子依賴的繼發(fā)性主鈉離子依賴的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)器動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)器SGLT非鈉離子依賴的促進(jìn)擴(kuò)非鈉離子依賴的促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)器散轉(zhuǎn)運(yùn)器GLUT藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器v藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器2.多藥耐藥相關(guān)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白 P23臨床在研究抗腫瘤藥物（如多柔比星、紫杉醇、長(zhǎng)春堿臨床在研究抗腫瘤藥物（如多柔比星、紫杉醇、長(zhǎng)春堿等）時(shí)，發(fā)現(xiàn)機(jī)體的外排作用會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥量減等）時(shí)，發(fā)現(xiàn)機(jī)體的外排作用會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)

13、胞內(nèi)藥量減少，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用大幅度降低，這種現(xiàn)象稱少，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用大幅度降低，這種現(xiàn)象稱之為之為“多藥耐藥多藥耐藥”（Muldrug resistance， MDR）；）；將參與外排作用的蛋白稱為將參與外排作用的蛋白稱為“多藥耐藥相關(guān)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白”（Muldrug resistance protein，MRP）。）。迄今為止發(fā)現(xiàn)至少有迄今為止發(fā)現(xiàn)至少有9種種MRP，其中，其中MRP2研究最多研究最多;MRP2能外排多種化療藥物，且在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，能外排多種化療藥物，且在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，因此也被認(rèn)為是引起腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的原因之一。因此也被認(rèn)為是引起腫瘤細(xì)胞多

14、藥耐藥的原因之一。胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能 P24胃腸道生理和藥物吸收胃腸道生理和藥物吸收P25人體胃腸道解剖圖人體胃腸道解剖圖P24小腸表面積增加機(jī)制及推測(cè)值小腸表面積增加機(jī)制及推測(cè)值P26影響藥物吸收的生理因素影響藥物吸收的生理因素P27一、消化系統(tǒng)因素一、消化系統(tǒng)因素P27二、循環(huán)系統(tǒng)因素二、循環(huán)系統(tǒng)因素P30三、疾病因素三、疾病因素P32胃的排空及排空速率、食物的性質(zhì)及組成與膽汁分泌、胃的排空及排空速率、食物的性質(zhì)及組成與膽汁分泌、腸道的蠕動(dòng)、腸道細(xì)菌的作用等；腸道的蠕動(dòng)、腸道細(xì)菌的作用等；血流與血流與“漏槽狀態(tài)漏槽狀態(tài)”、肝臟的、肝臟的“首過效應(yīng)首過效應(yīng)”、淋巴系統(tǒng)、淋巴

15、系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)及吞噬作用；轉(zhuǎn)運(yùn)及吞噬作用；胃酸分泌失調(diào)、腹瀉或便秘、器官組織的切除（如膽囊胃酸分泌失調(diào)、腹瀉或便秘、器官組織的切除（如膽囊摘除）、肝臟疾病等摘除）、肝臟疾病等.影響藥物吸收的物理化學(xué)因素影響藥物吸收的物理化學(xué)因素v解離度解離度P33構(gòu)成消化道上皮細(xì)胞膜為構(gòu)成消化道上皮細(xì)胞膜為類脂膜類脂膜，它是藥物吸收的屏障。，它是藥物吸收的屏障。通常通常脂溶性較大未解離型分子容易通過脂溶性較大未解離型分子容易通過，而解離后的離子，而解離后的離子型不易透過，難以吸收。型不易透過，難以吸收。Hendreson - Hasselbalch 方程式方程式弱酸性藥物弱酸性藥物未解離型藥物濃度未解離型藥物濃度弱

16、堿性藥物弱堿性藥物解離型藥物濃度解離型藥物濃度弱酸性藥物雖然在胃中未解離型藥物濃度高，但胃粘弱酸性藥物雖然在胃中未解離型藥物濃度高，但胃粘膜吸收面積小，藥物吸收量少；膜吸收面積小，藥物吸收量少；弱堿性藥物隨著小腸從上至下弱堿性藥物隨著小腸從上至下pH逐漸逐漸，吸收量，吸收量 ；解離型藥物雖不能通過生物膜吸收，但可通過生物膜含解離型藥物雖不能通過生物膜吸收，但可通過生物膜含水小孔通道吸收。水小孔通道吸收。盡管含水小孔通道吸收作用不強(qiáng)，但是離子型藥物吸收盡管含水小孔通道吸收作用不強(qiáng)，但是離子型藥物吸收的重要途徑。的重要途徑。影響藥物吸收的物理化學(xué)因素影響藥物吸收的物理化學(xué)因素v脂溶性脂溶性P34對(duì)

17、弱電解質(zhì)藥物，即使藥物對(duì)弱電解質(zhì)藥物，即使藥物100%的未解離，但脂溶性不強(qiáng)，的未解離，但脂溶性不強(qiáng)，也不可能獲得有效的吸收。也不可能獲得有效的吸收。巴比妥衍生物的油巴比妥衍生物的油/水分配系數(shù)與大鼠胃中的吸收水分配系數(shù)與大鼠胃中的吸收影響藥物吸收的物理化學(xué)因素影響藥物吸收的物理化學(xué)因素v溶出速率溶出速率P35在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。口服藥物必須溶解（或溶出），才能被上皮細(xì)胞膜吸收?？诜幬锉仨毴芙猓ɑ蛉艹觯?，才能被上皮細(xì)胞膜吸收。因此，藥物在胃腸因此，藥物在胃腸道中的溶出速率直道中的溶出速率直接影響藥物的起效接影響藥物的起效時(shí)間、藥效強(qiáng)

18、度和時(shí)間、藥效強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間。作用持續(xù)時(shí)間。Noyes-Whitney方程方程 P35影響藥物吸收的物理化學(xué)因素影響藥物吸收的物理化學(xué)因素v藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性P391.胃腸道胃腸道pH值對(duì)藥物的影響值對(duì)藥物的影響2.胃腸道菌群（酶）對(duì)藥物的降解作用胃腸道菌群（酶）對(duì)藥物的降解作用硝酸甘油片和戊四硝酯，口服后，水解失效，療效很低；硝酸甘油片和戊四硝酯，口服后，水解失效，療效很低；阿司匹林的脫乙?；?、水楊酰胺與葡萄糖醛酸的結(jié)合、左阿司匹林的脫乙?；?、水楊酰胺與葡萄糖醛酸的結(jié)合、左旋多巴的脫羧反應(yīng)及蛋白、多肽類藥物等的酶解破壞。旋多巴的脫羧反應(yīng)及蛋白、多肽類藥物等的酶解

19、破壞。l提高藥物在胃腸道中穩(wěn)定性的方法提高藥物在胃腸道中穩(wěn)定性的方法制成衍生物或前體藥物制成衍生物或前體藥物制劑包衣技術(shù)制劑包衣技術(shù)青霉素青霉素氨芐青霉素；紅霉素氨芐青霉素；紅霉素紅霉素丙酸酯；紅霉素丙酸酯；腸溶包衣技術(shù)。腸溶包衣技術(shù)。劑型因素對(duì)藥物吸收的影響劑型因素對(duì)藥物吸收的影響P39口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)v生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)P47Biopharmaceutics classification system，BCS由由Amidon于于1995年首次提出生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的概念；年首次提出生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的概念；根據(jù)藥物體外溶解根據(jù)藥物體外溶解性（性

20、（solubility）和）和腸道滲透性腸道滲透性（permeability）的高低，將藥物分的高低，將藥物分為為4類：類：口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)v基于基于BCS的制劑設(shè)計(jì)的制劑設(shè)計(jì)P52型藥物型藥物溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大 。如葡萄糖、麻黃堿等。如葡萄糖、麻黃堿等。只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料，通常無生只要處方中沒有顯著影響藥物吸收的輔料，通常無生物利用度問題，易制成口服制劑物利用度問題，易制成口服制劑 ；延長(zhǎng)藥物在胃腸道內(nèi)的滯

21、留時(shí)間、減少藥物在胃腸道延長(zhǎng)藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間、減少藥物在胃腸道中的代謝或降解，可進(jìn)一步提高藥物的生物利用度中的代謝或降解，可進(jìn)一步提高藥物的生物利用度 ；治療窗窄的藥物，應(yīng)控制其釋放速度。治療窗窄的藥物，應(yīng)控制其釋放速度?？诜幬镂张c制劑設(shè)計(jì)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)v基于基于BCS的制劑設(shè)計(jì)的制劑設(shè)計(jì)型藥物型藥物P52溶解度較低，但滲透率大，藥物的溶出是吸收的限速過程溶解度較低，但滲透率大，藥物的溶出是吸收的限速過程 。如布洛芬、紅霉素等。如布洛芬、紅霉素等。如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過增加溶解度來改善藥物的吸

22、收；小時(shí)，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。僅可通過減小藥物粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。提高提高型藥物生物利用度的方法：型藥物生物利用度的方法：1. 制成可溶性的鹽類、包合物；制成可溶性的鹽類、包合物；2. 加入表面活性劑、增加藥物表面積；加入表面活性劑、增加藥物表面積；3. 增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間。增加藥物在胃腸道內(nèi)的滯留時(shí)間。口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)v基于基于BCS的制劑設(shè)計(jì)的制劑設(shè)計(jì)型藥物型藥物P55溶解度較好，但滲

23、透率較低，生物膜是藥物吸收的屏障，藥溶解度較好，但滲透率較低，生物膜是藥物吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的限速過程物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是吸收的限速過程 。如青霉素、四環(huán)素等。如青霉素、四環(huán)素等。可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程?？赡艽嬖谥鲃?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程。提高提高型藥物生物利用度的方法：型藥物生物利用度的方法：1. 制成前體藥物，增加脂溶性，提高跨膜性能；制成前體藥物，增加脂溶性，提高跨膜性能；2. 制成微粒給藥系統(tǒng)或增加藥物在胃腸道中的滯留時(shí)間；制成微粒給藥系統(tǒng)或增加藥物在胃腸道中的滯留時(shí)間；3. 加入透膜吸收促進(jìn)劑或抑制藥物的代謝和外排。加入透膜吸收促進(jìn)劑或抑制藥物的代謝和外排。口服藥物吸收與

24、制劑設(shè)計(jì)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)v基于基于BCS的制劑設(shè)計(jì)的制劑設(shè)計(jì)型藥物型藥物P57溶解度和滲透率均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥溶解度和滲透率均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和物透膜吸收的主要因素，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一影響因素之一 。如兩性霉素。如兩性霉素B、甲氨蝶呤等。、甲氨蝶呤等。對(duì)于對(duì)于型藥物通常考慮采用靜脈途徑給藥；型藥物通?？紤]采用靜脈途徑給藥；適當(dāng)改善藥物的溶解度和（或）透膜性，在一定程度適當(dāng)改善藥物的溶解度和（或）透膜性，在一定程度上也能提高藥物的吸收。上也能提高藥物的吸收。口服藥物吸收與制劑設(shè)

25、計(jì)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)v預(yù)測(cè)食物與藥物的相互作用預(yù)測(cè)食物與藥物的相互作用P59食物對(duì)食物對(duì)BCS不同類別藥物吸收的影響不同類別藥物吸收的影響口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)P59v一、制劑學(xué)研究方法一、制劑學(xué)研究方法崩解時(shí)限測(cè)定法崩解時(shí)限測(cè)定法P59崩解崩解（disintegration）：指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)：指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解或溶解成碎粒的過程，用全部崩解或溶解成碎粒的過程，用崩解時(shí)限崩解時(shí)限來描述。來描述。固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑釋放和吸收的前提；固體藥物制劑的崩解是藥物從固體制劑釋放和吸收的前提；固體制劑崩解成碎粒后，其有效表面增加，有

26、利于藥物固體制劑崩解成碎粒后，其有效表面增加，有利于藥物的溶解和釋放；的溶解和釋放；固體制劑固體制劑崩解的快慢崩解的快慢以及崩解后以及崩解后顆粒的大小顆粒的大小均直接影響均直接影響藥物發(fā)揮療效。藥物發(fā)揮療效。口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)v二、生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)器細(xì)胞模型二、生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)器細(xì)胞模型Caco-2細(xì)胞模型細(xì)胞模型P64來源于人結(jié)腸癌細(xì)胞。在常規(guī)的細(xì)胞培養(yǎng)下，可自發(fā)分化來源于人結(jié)腸癌細(xì)胞。在常規(guī)的細(xì)胞培養(yǎng)下，可自發(fā)分化形成腸細(xì)胞樣的細(xì)胞；形成腸細(xì)胞樣的細(xì)胞；Caco-2細(xì)胞分化出的緊密連接和微絨毛的結(jié)構(gòu)細(xì)胞分化出的緊密連接和微絨毛的結(jié)構(gòu)掃描電鏡掃描電鏡透射電鏡透射電鏡

27、因此，因此，Caco-2細(xì)胞模型可作為一種快速篩選工具，研究藥細(xì)胞模型可作為一種快速篩選工具，研究藥物在小腸上皮細(xì)胞模型上的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；物在小腸上皮細(xì)胞模型上的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；同時(shí)，分化出的同時(shí)，分化出的Caco-2細(xì)胞具有類似小腸上皮粘膜上的一細(xì)胞具有類似小腸上皮粘膜上的一些蛋白、載體以及藥物代謝酶，可在細(xì)胞水平上提供藥物些蛋白、載體以及藥物代謝酶，可在細(xì)胞水平上提供藥物透過小腸黏膜的吸收、分布、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及毒性的綜合透過小腸黏膜的吸收、分布、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)以及毒性的綜合信息。信息?？诜幬镂盏难芯糠椒ㄅc技術(shù)口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)v三、體外吸收實(shí)驗(yàn)三、體外吸收實(shí)驗(yàn)外翻腸囊法外翻腸囊法P68由由Wilson在在1952年首次采用；年首次采用；將動(dòng)物的一定長(zhǎng)度的小腸置于特將動(dòng)物的一定長(zhǎng)度的小腸置于特制的裝置中，通過測(cè)定藥物透過制的裝置中，通過測(cè)定藥物透過腸黏膜的速度和程度，定量描述腸黏膜的速度和程度，定量描述藥物透膜性；藥物透膜性；外翻腸囊法裝置示意圖外翻腸囊法裝置示意圖P69優(yōu)