腫瘤靶向治療基本原理及分類PPT參考課件

1、1 腫瘤治療現(xiàn)狀腫瘤治療現(xiàn)狀 外科手術(shù)外科手術(shù) 放射治療放射治療 化療化療 中醫(yī)藥中醫(yī)藥 介入療法介入療法 生物療法生物療法 基因療法基因療法 關(guān)鍵詞：切除腫塊關(guān)鍵詞：切除腫塊 缺點：刺激腫瘤生長，加速腫瘤轉(zhuǎn)移缺點：刺激腫瘤生長，加速腫瘤轉(zhuǎn)移 關(guān)鍵詞：殺死局部腫瘤細胞關(guān)鍵詞：殺死局部腫瘤細胞 缺點：后遺癥較多缺點：后遺癥較多 關(guān)鍵詞：殺死腫瘤細胞關(guān)鍵詞：殺死腫瘤細胞 缺點：副作用大缺點：副作用大 關(guān)鍵詞：抑制腫瘤生長關(guān)鍵詞：抑制腫瘤生長 缺點：殺傷力較弱缺點：殺傷力較弱 關(guān)鍵詞：抑制、破壞腫瘤關(guān)鍵詞：抑制、破壞腫瘤 缺點：費用昂貴缺點：費用昂貴關(guān)鍵詞：癌基因和抑癌基因關(guān)鍵詞：癌基因和抑癌基因

2、缺點：科研階段缺點：科研階段 手術(shù)或化療、生物療法聯(lián)合關(guān)鍵詞：破壞腫瘤生存環(huán)境關(guān)鍵詞：破壞腫瘤生存環(huán)境 缺點：費用昂貴缺點：費用昂貴 ，操作有難度，操作有難度2 靶向治療層次器官靶向 針對某個器官，例如某種藥物只對某個器官的腫瘤有效 細胞靶向 分子靶向 針對某種類別的腫瘤細胞，藥物進入體內(nèi)后可選擇性地與這類細胞特異性地結(jié)合，從而引起細胞凋亡 。如：40年代用碘131治療甲狀腺癌。針對腫瘤細胞里面的某一個蛋白家族的某部分分子，或者是指一個核苷酸的片段，或者一個基因產(chǎn)物進行治療 3 分子靶向治療原理腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質(zhì)選擇性地運送到腫瘤部位

3、，把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內(nèi)，而盡量減少對正常細胞、組織或器官的功能的影響，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。 4 腫瘤分子靶向診療基本程序 取材手術(shù)活檢、穿刺活檢、鏡下取材、抽取積液收集體液脫落細胞等。檢測,確定腫瘤靶位用藥治療分子靶點檢測腫瘤標志物5 分子靶點檢測方法免疫組織化學(IHC)熒光原位雜交(FISH)顯色原位雜交(CISH)Southern印記雜交(Southern blot )PT-PCR，Realtime PCR等6 高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理想的靶向藥物7 傳統(tǒng)化療藥物傳統(tǒng)化療藥物分子靶向藥物分子靶向藥物作用靶點作用靶點D

4、NA,RNA或蛋白質(zhì) 特定蛋白分子，核苷酸片斷選擇特異性選擇特異性差強治療效果治療效果差別很大效果明顯不良反應不良反應消化道和造血系統(tǒng)少有，但獨特反應分子靶向藥物與傳統(tǒng)化療藥物對比8 靶向治療藥物分類1.腫瘤細胞表面靶標的單克隆抗體單克隆抗體。 是通過直接激活抗體依賴的細胞毒作用，激活補體途徑或與細胞膜受體結(jié)合對抗膜介導的生長控制作用。 （1）抗HER2抗體：曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、美坦生T-DM1 （2）抗CD20、CD30抗體：利妥昔單抗、Adcetris （3）抗EGFR（表皮生長因子受體）抗體：西妥昔單抗、帕尼單抗 （4）抗VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）受體：貝伐單抗 （5）抗CTLA-

5、4（細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4）抗體：Ipilimumab 晚期惡黑9 2.酪氨酸激酶抑制劑酪氨酸激酶抑制劑。 酪氨酸激酶是促成蛋白質(zhì)酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化的一種蛋白激酶，在細胞生長、分化、增殖方面有重要作用。 （1）以Bcr-Abl 融合蛋白為靶點的酪氨酸激酶抑制劑（CML）：伊馬替尼（c-Kit、PDGFR）、尼羅替尼、達沙替尼。 （2）以表皮生長因子受體為靶點的酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI，19.21外顯子突變的EGFR基因）：吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼。 （3）ALK基因重排（最常見的是 EML4-ALK 易位 ）可見于約 2%-7% 的 NSCLC， 啟動了間變淋巴瘤激酶通路

6、，抑制藥物：克唑替尼。 （4）多靶點酪氨酸激酶抑制劑，阻斷VEGF/RAF/MER/ERK介導的多信號轉(zhuǎn)導通路：索拉菲尼（多吉美）、舒尼替尼，用于晚期腎癌和肝癌。10 3.血管生成抑制劑血管生成抑制劑。 腫瘤血管生長速度可達正常血管的200倍，已知正調(diào)節(jié)因子有VEGF（血管內(nèi)皮細胞因子）、PDGF（血小板衍生生長因子）、FGF（堿性成纖維細胞生長因子）、TGF（轉(zhuǎn)化生長因子）等10余種。 （1）循環(huán)VEGF抑制劑：阿柏西普（Ziv-aflibercept）、貝伐單抗。 （2）多靶點酪氨酸激酶抑制劑也可以VEGF抗血管生成。 11 4.細胞分化誘導劑細胞分化誘導劑。 惡性腫瘤由于基因調(diào)控異常，導

7、致成熟分化障礙。目前研究最深入的細胞分化誘導劑是維A酸類：全反式視黃酸ATRA、9/13-順式維A酸。該類藥物可激活維A酸核受體（RAR）蛋白，使之與特定DNA序列基因調(diào)控區(qū)結(jié)合，從而調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)細胞的分化、增殖凋亡。 12 5.其他（1）雷帕霉素靶點（mTOR）抑制劑，阻斷細胞周期G1向S進展，用于治療晚期腎癌、乳腺癌。依維莫司。（2）泛素-蛋白酶體抑制劑，用于治療多發(fā)骨髓瘤等。硼替佐米。（3）BRAF突變抑制劑，達拉菲尼、維羅非尼。（4）腫瘤代謝底物靶點，碘131治療甲狀腺癌。 等等。13 Thank You！14 BRAF基因位于人染色體7q34, 是Ras-Raf-MEK-ERK信號轉(zhuǎn)導通路重要的轉(zhuǎn)導因子，主要通過有絲蛋白激酶通路中的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶來發(fā)揮作用，該酶將細胞表面的受體和RAS蛋白通過MEK和ERK與核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子相連接，啟動多種因子參與調(diào)控細胞內(nèi)多種生物學事件，如細胞生長、分化和凋亡等。BRAF在結(jié)直腸癌的高、中、低分化中表達的陽性率差異明顯，腫瘤分化程度越低，BRAF陽性表達率越高。最新的研究顯示，西妥昔單抗（愛必妥）治療的有效性受KRAS基因和BRAF基因狀態(tài)的影響，突變型的KRAS基因和BRAF基因無需EGFR接收信號能夠自動活化該通路