噻唑烷二酮類PPT課件

1、 作用于肌肉、脂肪組織的核受體過氧化物酶增殖體激活受體作用于肌肉、脂肪組織的核受體過氧化物酶增殖體激活受體 （ ），與受體結(jié)合后形成活化復(fù)合物，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因），與受體結(jié)合后形成活化復(fù)合物，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用。 促進(jìn)外周組織胰島素引起和介導(dǎo)的葡萄糖的攝取。 減少肝中糖異生作用。第1頁(yè)/共38頁(yè) 噻唑烷二酮（）是 的藥物配體，能夠結(jié)合和激活核受體 ，依靠降低胰島素抵抗而降低血糖。所發(fā)揮的療效包括三種胰島素靶細(xì)胞效應(yīng)： 骨骼肌細(xì)胞：最明顯的效應(yīng)是增加胰島素所刺激的骨骼肌對(duì)葡萄糖的攝取。 肝

2、細(xì)胞：在最大劑量時(shí)抑制肝臟的糖攝取。 脂肪細(xì)胞： 的激活能夠減少脂肪的溶解和增加脂肪細(xì)胞的分化。第2頁(yè)/共38頁(yè) 胰島素抵抗在糖尿病發(fā)生發(fā)展中具重要作用，治療胰島素抵抗有利于防治糖尿病發(fā)生發(fā)展。研究顯示，脂肪細(xì)胞分泌的多種活性物質(zhì)會(huì)激發(fā)胰島素抵抗，增加型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。這些活性物質(zhì)中起關(guān)鍵作用的是腫瘤壞死因子增加、游離脂肪酸（）增加和脂聯(lián)素水平下降。噻唑烷二酮類藥物能夠直接作用于這三個(gè)關(guān)鍵因素，在外周脂肪組織中增加脂肪含量較少的小脂肪細(xì)胞，在內(nèi)臟脂肪組織中增加脂肪細(xì)胞凋亡，從而改善胰島素抵抗。 第3頁(yè)/共38頁(yè)種類 藥名 商品名 mg /片 常用劑量 羅格列酮 文

3、迪雅 4 mg 48 mg吡格列酮 艾汀 15 mg 1545 mg 第4頁(yè)/共38頁(yè)臨床應(yīng)用 （）改善胰島素抵抗 （）長(zhǎng)期穩(wěn)定控制血糖，研究以平均%為指標(biāo)評(píng)價(jià)種單藥治療控制血糖的持久性，結(jié)果顯示，格列本脲維持這一指標(biāo)的時(shí)間為個(gè)月，二甲雙胍為個(gè)月，羅格列酮為個(gè)月，說明羅格列酮長(zhǎng)期控制血糖的效果最好。 （）改善血脂代謝。第5頁(yè)/共38頁(yè)臨床應(yīng)用n糖耐量減低（）的治療：常伴有高糖耐量減低（）的治療：常伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗。胰島素血癥和胰島素抵抗。n非非糖尿病胰島素抵抗：除糖尿病外，曾有妊娠糖胰島素抵抗：除糖尿病外，曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血壓、血脂異常、多囊卵巢綜合尿病、肥胖、高血壓、血脂

4、異常、多囊卵巢綜合征等常伴有胰島素抵抗，使用本類藥也有益。征等常伴有胰島素抵抗，使用本類藥也有益。n目前沒有臨床證據(jù)表明能與胰島素一起用于治療目前沒有臨床證據(jù)表明能與胰島素一起用于治療型糖尿病。型糖尿病。第6頁(yè)/共38頁(yè)注意事項(xiàng): 無(wú)胰島素存在時(shí)，不具備降糖作用（不增加胰島素生成） 與雙胍類藥物或胰島素合用可進(jìn)一步改善血糖控制 應(yīng)嚴(yán)密觀察肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝酶升高立即停藥第7頁(yè)/共38頁(yè)曲格列酮因發(fā)現(xiàn)曲格列酮治療的病人中發(fā)生了肝功能異常，該藥物已在全世界被停止使用。第8頁(yè)/共38頁(yè)鹽酸吡格列酮 鹽酸吡格列酮是噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，主要作用機(jī)制是降低胰島素抵抗，而不是刺激胰島素分泌。它通過激活

5、過氧化物酶增殖體激活受體，調(diào)控很多胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，即增強(qiáng)骨骼肌的葡萄糖非氧化代謝，抑制肝臟的糖異生作用，最終降低胰島素抵抗。第9頁(yè)/共38頁(yè)鹽酸吡格列酮 吡格列酮空腹口服后，小時(shí)達(dá)到峰濃度，食物可將達(dá)到峰濃度時(shí)間推遲到服藥后第小時(shí)，但不改變吸收率。吡格列酮主要和血清白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高達(dá)%以上。 吡格列酮在肝臟代謝，大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物形式排泄入膽汁，并從糞便清除，而腎對(duì)吡格列酮的清除可忽略。第10頁(yè)/共38頁(yè)鹽酸吡格列酮臨床效果： 1）減輕胰島素抵抗，明顯減低胰島素水平。 2）可降低血糖和糖化血紅蛋白。 3）可減低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白

6、膽 固醇。第11頁(yè)/共38頁(yè)鹽酸吡格列酮 劑量 開始劑量為每日一次，依從性好。如效果尚不滿意，可加量直至每日一次。如患者對(duì)單藥治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。第12頁(yè)/共38頁(yè)鹽酸吡格列酮 注意 吡格列酮?jiǎng)┝坎粦?yīng)超過次日。 本品主由膽道排泄，腎功能不全的病人，劑量無(wú)需調(diào)整。 目前尚無(wú)吡格列酮在歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故吡格列酮不宜用于兒童。 第13頁(yè)/共38頁(yè)鹽酸吡格列酮 注意 服用本品期間可出現(xiàn)水腫，故有心功能不全時(shí)不宜使用。 治療開始前患者出現(xiàn)活動(dòng)性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高（超過正常上限的倍），就不應(yīng)用吡格列酮治療。所有病人在開始使用吡格列酮前均應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶，治療中也應(yīng)監(jiān)測(cè)。 第14頁(yè)

7、/共38頁(yè)馬來(lái)酸羅格列酮 藥理作用 本品是噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥，為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體（ ）的激動(dòng)劑，通過提高胰島素敏感性（和基線相比，文迪雅可提高胰島素敏感性達(dá)%），而控制血糖水平。其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的 核受體，從而調(diào)整胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、裝運(yùn)和利用。第15頁(yè)/共38頁(yè)馬來(lái)酸羅格列酮藥理作用 本品吸收迅速，服藥后平均小時(shí)達(dá)峰值濃度，單一劑量的血漿半衰期是小時(shí)，且與劑量無(wú)關(guān)。口服或靜脈給予羅格列酮后，約%從尿中排出，約%從糞便中排出。第16頁(yè)/共38頁(yè)馬來(lái)酸羅格列酮用法用量 單藥治療：開始用量為每日，單次服用。經(jīng)周治療后

8、，若空腹血糖和餐后血糖控制不理想，可加量，最大推薦劑量為每日，每日次或分次服用?？捎诳崭够蜻M(jìn)餐時(shí)服用。第17頁(yè)/共38頁(yè)馬來(lái)酸羅格列酮注意 用藥期間要監(jiān)測(cè)肝功能 服用本品期間可出現(xiàn)水腫，故有心功能不全時(shí)不宜使用；原有水腫患者慎用。第18頁(yè)/共38頁(yè)2008年ADA學(xué)術(shù)年會(huì)從“三英會(huì)”到“八重奏” 型糖尿病治療新模式 第19頁(yè)/共38頁(yè)三英會(huì) 第一：胰島細(xì)胞的胰島素分泌缺陷。 第二：肌肉組織葡萄糖攝取減少。 第三：肝糖輸出增加。 第20頁(yè)/共38頁(yè)八重奏 第四：脂代謝紊亂。 第五：腸促胰島素效應(yīng)減弱。 第六：基礎(chǔ)胰高血糖素水平升高。 第七：腎臟對(duì)葡萄糖的處理失調(diào)。 第八：神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂。 第2

9、1頁(yè)/共38頁(yè)從“三英會(huì)”到“八重奏” 獎(jiǎng)得主美國(guó)得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心教授根據(jù)其年糖尿病病理生理領(lǐng)域的研究結(jié)果，提出聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物（）及人胰高糖素樣肽（）類似物早期治療型糖尿病的新方案。 第22頁(yè)/共38頁(yè)從“三英會(huì)”到“八重奏” 教授認(rèn)為：型糖尿病治療方案的選擇應(yīng)該基于已知的病因，而不是簡(jiǎn)單地降低糖化血紅蛋白（），需要多種藥物聯(lián)合治療以糾正多種病理生理缺陷，并且必須在糖尿病自然史的更早階段開始治療，以阻止細(xì)胞進(jìn)行性衰竭。第23頁(yè)/共38頁(yè)從“三英會(huì)”到“八重奏” 二甲雙胍可增加肌肉葡萄糖攝取及利用，并降低肝糖異生。 噻唑烷二酮類（）可阻止向型糖尿病進(jìn)展，增強(qiáng)胰島素敏感

10、性。 類似物改善血糖的機(jī)制是增加胰島素分泌，減少肝糖輸出，抑制腸道葡萄糖的吸收，還可顯著改善肽的分泌。 因此，該模式的優(yōu)勢(shì)在于：保護(hù)細(xì)胞，少有低血糖發(fā)生，無(wú)體重增長(zhǎng)，血糖可長(zhǎng)期維持在正常范圍。 第24頁(yè)/共38頁(yè)GOLD 年月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果稱，文迪雅會(huì)大幅增加服用者的心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。這引發(fā)了各界對(duì)文迪雅安全性的質(zhì)疑。 第25頁(yè)/共38頁(yè)GOLD 年月日，第二屆中國(guó)專家會(huì)在西寧召開，會(huì)議邀請(qǐng)的來(lái)自美國(guó)的內(nèi)分泌學(xué)專家萊博維茨博士提出：羅格列酮不增加型糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)！第26頁(yè)/共38頁(yè)GOLD型糖尿病患者存在胰島素抵抗，細(xì)胞功能減退，肥胖者更明顯，中心性肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗

11、極易引起心血管并發(fā)癥，加重型糖尿病的負(fù)擔(dān)。因此，預(yù)防心血管并發(fā)癥始終是型糖尿病治療的重要目標(biāo)。 第27頁(yè)/共38頁(yè)GOLD 羅格列酮能夠增加胰島素敏感性，而且多項(xiàng)研究提示羅格列酮在有效控制血糖之外，還能改善患者心血管危險(xiǎn)因素，符合糖尿病治療的目標(biāo)要求。 第28頁(yè)/共38頁(yè)GOLD 第屆學(xué)術(shù)年會(huì)上的最新動(dòng)態(tài)和研究成果中、等大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果得以發(fā)布，這些試驗(yàn)以心血管事件為主要終點(diǎn)，試驗(yàn)中包括了大量服用羅格列酮者，分析結(jié)果確實(shí)證明了羅格列酮沒有增加患者心血管風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能對(duì)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)有益 。第29頁(yè)/共38頁(yè)GOLD 研究的主要結(jié)果顯示，強(qiáng)化血糖控制對(duì)降低糖尿病相關(guān)的主要心血管事件沒有顯著統(tǒng)計(jì)

12、學(xué)差異。 研究中的名病人用藥經(jīng)驗(yàn)表明，文迪雅羅格列酮與其他口服降糖藥和安慰劑相比，沒有增加主要心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。 第30頁(yè)/共38頁(yè)GOLD 和研究中強(qiáng)化治療組分別達(dá)到%和%。從用藥角度分析，和之所以能夠?qū)崿F(xiàn)更好的血糖控制，很大程度上得益于羅格列酮的應(yīng)用。兩項(xiàng)研究中羅格列酮的應(yīng)用率都很高，例如研究中羅格列酮服用率達(dá)%。 第31頁(yè)/共38頁(yè)GOLD萊博維茨博士強(qiáng)調(diào)：要想降低型糖尿病的心血管事件發(fā)生率，必須在糖尿病早期，即糖尿病病程最初的年內(nèi)積極治療，而羅格列酮等噻唑烷二酮類藥物是治療方案中的必要組分。第32頁(yè)/共38頁(yè)GOLD 羅格列酮能夠預(yù)防高危人群發(fā)生型糖尿病，而且能夠更持久控制血糖。研

13、究就顯示，應(yīng)用羅格列酮使糖耐量受損者發(fā)生型糖尿病的可能性降低%。研究則顯示羅格列酮可持續(xù)控制新診斷型糖尿病患者達(dá)個(gè)月。除此之外，羅格列酮還有諸多益處，例如改善血壓，減輕肝脂肪變，降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度以及降低冠脈支架置入后再狹窄率。第33頁(yè)/共38頁(yè)GOLD 萊博維茨博士在演講最后為羅格列酮的臨床應(yīng)用提出了意見，他認(rèn)為雖然羅格列酮具有幾項(xiàng)明確的不良反應(yīng)體重增加、外周水腫、心衰和骨折，但更重要的是它是最有效的改善胰島素抵抗的藥物，能夠?qū)崿F(xiàn)血糖長(zhǎng)期達(dá)標(biāo)，并且具有其他非降糖作用，如降低、減輕肝脂肪變、改善血壓和減少微量白蛋白尿等，值得在臨床廣泛應(yīng)用。第34頁(yè)/共38頁(yè)噻唑烷二酮 噻唑烷二酮類藥物的起效時(shí)間較其他降血糖藥為慢。其起效需要一定的時(shí)間，并非短期內(nèi)就能達(dá)到最理想的療效。一般需數(shù)周乃至數(shù)月才能達(dá)到最大作用效果。所以，應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物治療時(shí)，還必須達(dá)到足夠的療程。只有在足量以及足夠療程的情況下，才能更好地保護(hù)細(xì)胞功能，減少心血管危險(xiǎn)因素，延緩病情進(jìn)展。第35頁(yè)/共38頁(yè)噻唑烷二酮 噻唑烷二酮類藥物因其減輕胰島素抵抗，同時(shí)改善并保護(hù)細(xì)胞功能，改善糖、脂的代謝，因而具有減少心血管危險(xiǎn)因素及延緩疾病進(jìn)程的作用。因此，在臨床診療中，對(duì)于肥胖或超重的型