第12章T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答

1、T T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答( (第第1212章，章，P102)P102) 目的要求目的要求 1.掌握掌握T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及T淋巴細(xì)胞活化的淋巴細(xì)胞活化的信號(hào)要求信號(hào)要求( (雙信號(hào)刺激雙信號(hào)刺激) )；2.掌握掌握Th1型型CD4+T細(xì)胞的作用，細(xì)胞的作用，CTL的殺傷特點(diǎn)的殺傷特點(diǎn)及機(jī)制；及機(jī)制；3.熟悉熟悉TCR識(shí)別的識(shí)別的MHC限制性，限制性，CTL的活化途徑；的活化途徑；4.熟悉熟悉Tm細(xì)胞的形成和意義；細(xì)胞的形成和意義；5.了解了解T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；了解抗原特異性細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；了解抗原特異性T細(xì)細(xì)胞克隆性增殖和

2、分化。胞克隆性增殖和分化。免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答( (Immune response) )-是機(jī)體免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除抗原的整個(gè)過(guò)程。系統(tǒng)識(shí)別和清除抗原的整個(gè)過(guò)程。 固有免疫固有免疫-是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中逐漸形成是生物在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中逐漸形成的，機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線(xiàn)。不需要活的，機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線(xiàn)。不需要活化過(guò)程，可直接起作用?；^(guò)程，可直接起作用。 適應(yīng)性免疫適應(yīng)性免疫-是機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特是機(jī)體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程。進(jìn)而表現(xiàn)出一定生

3、物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程。 細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫：TL介導(dǎo)，免疫物質(zhì)為效應(yīng)介導(dǎo)，免疫物質(zhì)為效應(yīng)TL，無(wú)抗體和補(bǔ)體參與。無(wú)抗體和補(bǔ)體參與。適應(yīng)性免疫應(yīng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答答體液免疫體液免疫：BL介導(dǎo)的免疫，免疫物質(zhì)為抗體。介導(dǎo)的免疫，免疫物質(zhì)為抗體。免疫細(xì)胞是免疫應(yīng)答的基本單位免疫細(xì)胞是免疫應(yīng)答的基本單位免疫分子是免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)免疫分子是免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)外周淋巴器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所外周淋巴器官是發(fā)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所免疫應(yīng)答的基本過(guò)程免疫應(yīng)答的基本過(guò)程識(shí)別識(shí)別活化、增殖、分化活化、增殖、分化記憶細(xì)胞記憶細(xì)胞效應(yīng)效應(yīng)一、一、T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別1.APC向向T細(xì)胞提呈抗原細(xì)胞提呈抗原外源性抗原外

4、源性抗原:APC/MHC II CD4+ T細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原:APC或靶細(xì)胞或靶細(xì)胞/MHC I CD8+ T細(xì)細(xì)胞胞2.APC與與T細(xì)胞的相互作用細(xì)胞的相互作用(1)T細(xì)胞與細(xì)胞與APC非特異性結(jié)合非特異性結(jié)合*外周免疫器官的胸腺依賴(lài)區(qū)外周免疫器官的胸腺依賴(lài)區(qū)( (T細(xì)胞區(qū)細(xì)胞區(qū)) )*Nave T細(xì)胞細(xì)胞*黏附分子黏附分子 ：TLC LFA-1、CD2 APC ICAM-1、 LFA-3 *可逆而短暫可逆而短暫結(jié)合結(jié)合, 為為T(mén)CR特異性識(shí)別抗原肽特異性識(shí)別抗原肽提供機(jī)會(huì)。提供機(jī)會(huì)。(2) T細(xì)胞與細(xì)胞與APC特異性結(jié)合特異性結(jié)合*抗原識(shí)別：抗原識(shí)別：TCR- pMHC( (M

5、HC限制性限制性) )*輔助受體輔助受體:：CD4-MHC II, CD8-MHC I*T-APC細(xì)胞間共刺激分子對(duì)的結(jié)合：細(xì)胞間共刺激分子對(duì)的結(jié)合：CD28-B7抗原肽抗原肽-MHC復(fù)合物復(fù)合物MHC限制性限制性: TCR識(shí)別識(shí)別MHC分子分子免疫突觸免疫突觸(immunological synapse)-在在T細(xì)胞與細(xì)胞與APC之間，之間，TCR與與pMHC相互作用后，多相互作用后，多個(gè)個(gè)TCR-pMHC向向T細(xì)胞和細(xì)胞和APC接觸面中央移動(dòng)，形成以接觸面中央移動(dòng)，形成以多個(gè)多個(gè)TCR-pMHC為中央，周?chē)菫橹醒?，周?chē)荓FA-1-ICAM-1等等多對(duì)多對(duì)共刺激分子的相對(duì)密閉結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為免

6、疫突觸，是一個(gè)主共刺激分子的相對(duì)密閉結(jié)構(gòu)，稱(chēng)為免疫突觸，是一個(gè)主動(dòng)形成過(guò)程。動(dòng)形成過(guò)程。 免疫突觸中心區(qū)免疫突觸中心區(qū):TCR與抗原肽與抗原肽-MHC復(fù)合物分子。復(fù)合物分子。增強(qiáng)增強(qiáng)TCR與抗原肽與抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用；復(fù)合物相互作用；促進(jìn)促進(jìn)T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號(hào)通路的激活及細(xì)胞內(nèi)亞顯細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、信號(hào)通路的激活及細(xì)胞內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化。微結(jié)構(gòu)極化。免疫突觸免疫突觸二、二、T細(xì)胞的活化、增殖和分化細(xì)胞的活化、增殖和分化促進(jìn)促進(jìn)IL-2合成合成 1.T細(xì)胞活化涉及的分子細(xì)胞活化涉及的分子雙信號(hào)雙信號(hào)+細(xì)胞因子細(xì)胞因子(1)T細(xì)胞活化的第一信號(hào)細(xì)胞活化的第一信號(hào)TCRpMHCCD4 MHCI

7、I CD8 MHCI(2)T細(xì)胞活化的第二信號(hào)細(xì)胞活化的第二信號(hào)CD28B7(3)細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化細(xì)胞充分活化 IL-1、IL-2、IL-6、IL-12 2.抗原特異性抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化細(xì)胞克隆性增殖和分化 (1)T細(xì)胞的增殖細(xì)胞的增殖活化的活化的T細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過(guò)有絲分裂細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期，通過(guò)有絲分裂而大量增殖，并進(jìn)一步分化，成為而大量增殖，并進(jìn)一步分化，成為效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)細(xì)胞，然，然后離開(kāi)淋巴器官隨血流循環(huán)到達(dá)特異性抗原聚集后離開(kāi)淋巴器官隨血流循環(huán)到達(dá)特異性抗原聚集部位。部位。 IL-2與與IL-2R結(jié)合是促進(jìn)結(jié)合是促進(jìn)T細(xì)胞增殖的重要因素細(xì)

8、胞增殖的重要因素T T細(xì)胞的增殖細(xì)胞的增殖A.CD4+T（Th)細(xì)胞的分化細(xì)胞的分化(2)T細(xì)胞的分化細(xì)胞的分化B.CD8+ T(CTL)細(xì)胞的分化細(xì)胞的分化Th細(xì)胞依賴(lài)性激活細(xì)胞依賴(lài)性激活間接激活機(jī)制間接激活機(jī)制Th細(xì)胞非依賴(lài)性激活細(xì)胞非依賴(lài)性激活直接激活機(jī)制直接激活機(jī)制由病毒感染的由病毒感染的APC直接激活直接激活CD8+T細(xì)胞，無(wú)須細(xì)胞，無(wú)須Th細(xì)胞輔助。細(xì)胞輔助。低表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子的靶細(xì)胞需要低表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子的靶細(xì)胞需要 APC和和Th細(xì)胞的輔助。細(xì)胞的輔助。IL-2* *病毒感染的病毒感染的APCAPC持續(xù)性高表達(dá)持續(xù)性高表達(dá)B7B7分子，從而提供活化信號(hào)分子，從而提供

9、活化信號(hào)1 1、2 2，激，激活活CD8CD8+ +T T 并使其表達(dá)并使其表達(dá)IL-2RIL-2R，并自分泌，并自分泌IL-2IL-2，引起增殖分化。，引起增殖分化。 Th細(xì)胞依賴(lài)性激活細(xì)胞依賴(lài)性激活靶細(xì)胞一般低表達(dá)或不表達(dá)靶細(xì)胞一般低表達(dá)或不表達(dá)B7等共刺激分子；等共刺激分子； APC吞噬、攝取胞內(nèi)產(chǎn)生的病毒抗原或腫瘤抗原；吞噬、攝取胞內(nèi)產(chǎn)生的病毒抗原或腫瘤抗原；APC表面同時(shí)表達(dá)抗原肽表面同時(shí)表達(dá)抗原肽-MHCI類(lèi)分子復(fù)合物類(lèi)分子復(fù)合物和抗原肽和抗原肽-MHCII類(lèi)分子復(fù)合物，向類(lèi)分子復(fù)合物，向CD8+T和和CD4+細(xì)胞遞呈抗原；細(xì)胞遞呈抗原；CD4+T細(xì)胞提供細(xì)胞提供IL-2或刺激或刺

10、激APC表達(dá)協(xié)同刺激表達(dá)協(xié)同刺激分子，輔助分子，輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒性性T細(xì)胞。細(xì)胞。三、三、T細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞的效應(yīng)效應(yīng)效應(yīng)TLCD4+ Th1、Th2CD8+ CTL( (Tc) )1.Th的免疫效應(yīng)的免疫效應(yīng)(1)Th1的效應(yīng)的效應(yīng)1)Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用A.激活激活M，消滅胞內(nèi)寄生菌，消滅胞內(nèi)寄生菌:分泌分泌IFN-IFN-、細(xì)胞表面細(xì)胞表面CD40LCD40L與與M CD40M CD40結(jié)合結(jié)合B.激活的激活的M M B7B7、MHCIIMHCII表達(dá)增加，表達(dá)增加，促進(jìn)抗原的加促進(jìn)抗原的加工提呈工提呈 C.誘生并

11、募集巨噬細(xì)胞誘生并募集巨噬細(xì)胞Th1Th1產(chǎn)生的產(chǎn)生的IL-3、GM-CSF-促進(jìn)造血干細(xì)胞分化為新的促進(jìn)造血干細(xì)胞分化為新的單核細(xì)胞單核細(xì)胞 Th1Th1產(chǎn)生的產(chǎn)生的TNF-、LT-誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子，促進(jìn)單核細(xì)胞募集到感染灶。附分子，促進(jìn)單核細(xì)胞募集到感染灶。 2)Th1對(duì)淋巴細(xì)胞的作用對(duì)淋巴細(xì)胞的作用3)對(duì)中性粒細(xì)胞的作用對(duì)中性粒細(xì)胞的作用Th1Th1產(chǎn)生的產(chǎn)生的IL-2，促進(jìn)，促進(jìn)Th1和和CTL增殖，放大免疫效增殖，放大免疫效應(yīng)。應(yīng)。Th1細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生TNF-( (淋巴毒素淋巴毒素LT) )和和TNF-，活，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)殺傷病原體?；?/p>

12、性粒細(xì)胞，促進(jìn)殺傷病原體。 Th1的病理生理意義：的病理生理意義：通過(guò)釋放細(xì)胞因子，募集、活化單核通過(guò)釋放細(xì)胞因子，募集、活化單核/巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)誘導(dǎo)“細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫”，引起以，引起以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)潤(rùn)為主的慢性炎癥為主的慢性炎癥( (遲發(fā)型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)) )。在宿主抗胞。在宿主抗胞內(nèi)微生物感染中起主要作用。內(nèi)微生物感染中起主要作用。Th1細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌IFN-與巨噬細(xì)胞表面與巨噬細(xì)胞表面IFN受體結(jié)合；受體結(jié)合；Th1表達(dá)表達(dá)CD40L, 與巨噬細(xì)胞表面的與巨噬細(xì)胞表面的CD40結(jié)合。結(jié)合。巨噬細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞活化活化的巨噬細(xì)胞活化的巨噬細(xì)胞

13、*殺傷活性增強(qiáng)殺傷活性增強(qiáng)*分泌分泌IL-12 促進(jìn)促進(jìn)Th0細(xì)胞分化成細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞細(xì)胞-放大免疫效應(yīng)放大免疫效應(yīng)*高表達(dá)高表達(dá)MHC II類(lèi)分子、類(lèi)分子、B7-有效提呈抗原有效提呈抗原-激活激活CD4+ Th1(2)Th2的效應(yīng)的效應(yīng)1)輔助體液免疫應(yīng)答輔助體液免疫應(yīng)答Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、5、10、13B細(xì)胞細(xì)胞漿漿細(xì)胞細(xì)胞Ab2)參與參與I型超敏反應(yīng)和抗寄生蟲(chóng)免疫型超敏反應(yīng)和抗寄生蟲(chóng)免疫 Th2Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子細(xì)胞因子肥大細(xì)胞、嗜堿性粒肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞超敏反應(yīng)和抗寄生蟲(chóng)感染超敏反應(yīng)和抗寄生蟲(chóng)感染2.CTL的免疫效應(yīng)

14、的免疫效應(yīng)(1)效效-靶細(xì)胞結(jié)合靶細(xì)胞結(jié)合 (2)CTL的極化的極化( (polarization) ) (3)致死性攻擊致死性攻擊 (1)效效-靶細(xì)胞結(jié)合靶細(xì)胞結(jié)合 效應(yīng)效應(yīng)CTL高表達(dá)黏附分子高表達(dá)黏附分子( (如如LFA-1、CD2等等) )； TCR + Ag 可增強(qiáng)效可增強(qiáng)效-靶細(xì)胞表面黏附分子靶細(xì)胞表面黏附分子的作用，并形成免疫突觸。的作用，并形成免疫突觸。 (2)CTL的極化的極化效效-靶細(xì)胞接合，形成免疫突觸，導(dǎo)致靶細(xì)胞接合，形成免疫突觸，導(dǎo)致CTL內(nèi)內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)極化，細(xì)胞骨架系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)均向亞顯微結(jié)構(gòu)極化，細(xì)胞骨架系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)均向突觸部位重新排列和分布，從而保證突觸部位重新排列和

15、分布，從而保證CTL選選擇性殺傷靶細(xì)胞。擇性殺傷靶細(xì)胞。 (3)(3)致死性攻擊致死性攻擊 穿孔素穿孔素/ /顆粒酶途徑顆粒酶途徑: : 死亡受體途徑：死亡受體途徑： Fas/FasL途徑途徑, TNF-a/TNFR 穿孔素穿孔素: :在膜上形成管狀在膜上形成管狀結(jié)構(gòu)；結(jié)構(gòu)； 顆粒酶顆粒酶: :激活凋亡相關(guān)酶激活凋亡相關(guān)酶系統(tǒng)，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。系統(tǒng)，介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。CTL殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞連續(xù)殺傷靶細(xì)胞 CTL的殺傷特點(diǎn)：的殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、抗原特異性、MHC I類(lèi)分子限制性、類(lèi)分子限制性、連續(xù)性與高效性。連續(xù)性與高效性。T T細(xì)胞活化后產(chǎn)細(xì)胞活化后產(chǎn)生的

16、免疫效應(yīng)生的免疫效應(yīng)CD8+CTL介導(dǎo)的介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞毒效應(yīng)CD4+Th1細(xì)胞介細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)應(yīng) CD4+Th2細(xì)胞輔細(xì)胞輔助助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體細(xì)胞產(chǎn)生抗體細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫四、活化四、活化T細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸1.效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞的抑制或清除細(xì)胞的抑制或清除2.記憶記憶T細(xì)胞的形成細(xì)胞的形成 效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞的清除細(xì)胞的清除A.A.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡( (activation induced cell death, AICD) )活化的活化的TL高度表達(dá)高度表達(dá)Fas配體配體表達(dá)表達(dá)Fas的的TL細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡B.B.被動(dòng)細(xì)胞凋亡被動(dòng)細(xì)胞凋亡意義：

17、控制特異性意義：控制特異性TL的擴(kuò)增，負(fù)向免疫調(diào)節(jié)。的擴(kuò)增，負(fù)向免疫調(diào)節(jié)。在應(yīng)答晚期，淋巴細(xì)胞接受的抗原刺激和生存在應(yīng)答晚期，淋巴細(xì)胞接受的抗原刺激和生存信號(hào)減少可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。信號(hào)減少可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。2.記憶性記憶性T細(xì)胞細(xì)胞( (memory T cell, Tm) ) 記憶性記憶性T細(xì)胞細(xì)胞-是指對(duì)特異性抗原有記憶能力，是指對(duì)特異性抗原有記憶能力，壽命較長(zhǎng)的壽命較長(zhǎng)的T細(xì)胞。細(xì)胞。 記憶性細(xì)胞再次遇到相同抗原后，可迅速活化、記憶性細(xì)胞再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞。增殖、分化為效應(yīng)細(xì)胞。Tm作用特點(diǎn)作用特點(diǎn):激活記憶性激活記憶性T細(xì)胞所需抗原濃度較低；細(xì)胞所需抗原濃

18、度較低； 對(duì)協(xié)同刺激信號(hào)依賴(lài)性較低；對(duì)協(xié)同刺激信號(hào)依賴(lài)性較低； 對(duì)細(xì)胞因子更為敏感。對(duì)細(xì)胞因子更為敏感。 Tm表型表型:CD45RA-CD45RO+ ( (初始初始T:CD45RA+CD45RO-) )五、細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義五、細(xì)胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)意義 1.1.抗感染：抗感染：主要針對(duì)胞內(nèi)寄生的病原體，包括某些細(xì)菌、病毒、真菌主要針對(duì)胞內(nèi)寄生的病原體，包括某些細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲(chóng)等。及寄生蟲(chóng)等。2.2.抗腫瘤抗腫瘤：CTL的特異性殺傷、的特異性殺傷、Th1細(xì)胞因子細(xì)胞因子( (直接殺瘤效應(yīng)、或激直接殺瘤效應(yīng)、或激活巨噬細(xì)胞和活巨噬細(xì)胞和NKNK細(xì)胞的間接殺瘤效應(yīng)細(xì)胞的間接殺瘤效應(yīng)) )。3.3.免疫損傷作用免疫損傷作用：參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)和某些自身免