藥物效應動力學講義

1、1藥物效應動力學藥物效應動力學(pharmacodynamics,(pharmacodynamics,簡稱藥效學簡稱藥效學) ) 是研究藥物對機體作用的性質、作用機制以及藥是研究藥物對機體作用的性質、作用機制以及藥物作用的物作用的“量量”的規(guī)律的科學的規(guī)律的科學。2第一節(jié)第一節(jié) 藥物的基本作用藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應一、藥物作用與藥理效應藥物作用：藥物與機體大分子間的初始作用。藥物作用：藥物與機體大分子間的初始作用。藥理效應藥理效應: : 藥物作用的機體反應。藥物作用的機體反應。例：阿托品例：阿托品阻斷虹膜阻斷虹膜M-RM-R瞳孔擴大瞳孔擴大藥物作用藥物作用藥理效應藥理效應3藥物的

2、基藥物的基本作用本作用興奮興奮( (excitation):excitation):機體功能機體功能提高（亢進），提高（亢進），HR HR 、BP BP 、中樞興奮中樞興奮抑制抑制(inhibition):(inhibition):機體功能機體功能降低（麻痹），降低（麻痹），HR HR 、BP BP 、中樞抑制中樞抑制藥物的基本作用藥物的基本作用4藥物作用的特異性藥物作用的特異性 藥物的化學結構是藥物作用特異性的物質基礎藥物的化學結構是藥物作用特異性的物質基礎阿托品阿托品 阻斷阻斷M-RM-R5藥物作用的選擇性藥物作用的選擇性對某些器官有明顯作用，對其它器官作對某些器官有明顯作用，對其它器官作

3、用弱或無作用。用弱或無作用。例如：強心甙例如：強心甙增強心肌收縮力增強心肌收縮力不增強其它肌肉收縮力不增強其它肌肉收縮力6 選擇性選擇性(selectivity)(selectivity)高：針對性強，作用范圍小。高：針對性強，作用范圍小。低：作用范圍大（廣譜抗生素），低：作用范圍大（廣譜抗生素），針對性差，副作用多。針對性差，副作用多。7二、治療效果二、治療效果 凡符合用藥目的或能達到防治疾病效果的作凡符合用藥目的或能達到防治疾病效果的作用。是期望的藥物作用。用。是期望的藥物作用。 根據(jù)用藥目的可分為：根據(jù)用藥目的可分為：81.1.對因治療：消除原發(fā)病因，徹底治愈疾病。對因治療：消除原發(fā)病因

4、，徹底治愈疾病。2.2.對癥治療：改善癥狀，減輕痛苦。對癥治療：改善癥狀，減輕痛苦。3.3.補充治療：補充營養(yǎng)的物質或內(nèi)源性活性物補充治療：補充營養(yǎng)的物質或內(nèi)源性活性物質的不足。又稱替代治療。質的不足。又稱替代治療。注意：注意：對因與對癥治療的辨證關系。對因與對癥治療的辨證關系。9三、不良反應三、不良反應(adverse reaction)(adverse reaction) 概念：概念：不符合用藥目的并給病人帶來不適不符合用藥目的并給病人帶來不適或痛苦的有害反應?；蛲纯嗟挠泻Ψ磻?。 根據(jù)不良反應的性質可分為：根據(jù)不良反應的性質可分為：101.1.副反應副反應(side reaction)(s

5、ide reaction)： 治療劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的作用。治療劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的作用。 阿托品阿托品解痙止痛解痙止痛治療作用治療作用口干，心悸，便秘口干，心悸，便秘副反應副反應特性：特性：不太嚴重（可逆性），難以避免。不太嚴重（可逆性），難以避免。不良反不良反應應112.2.毒性反應（毒性反應（toxic reaction)toxic reaction)： 劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的機體損害或劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的機體損害或 病理改變。病理改變。 特性：特性：一般比較嚴重，可以預知，可以避免。一般比較嚴重，可以預知，可以避免。不良反不良反應應12毒毒 性性 反反 應應急

6、性毒性反應：一次應用中毒劑量，即急性毒性反應：一次應用中毒劑量，即刻發(fā)生的危及生命的毒性反應，多見循刻發(fā)生的危及生命的毒性反應，多見循環(huán)、呼吸、中樞環(huán)、呼吸、中樞N N系統(tǒng)損害。系統(tǒng)損害。慢性毒性反應：反復多次應用非中毒劑慢性毒性反應：反復多次應用非中毒劑量，蓄積后發(fā)生的毒性反應，多見肝、量，蓄積后發(fā)生的毒性反應，多見肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害和三致反應。腎、骨髓、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害和三致反應。133.3.后遺效應后遺效應(residual effect)(residual effect)： 血藥濃度降至有效濃度之下，但尚未完全排血藥濃度降至有效濃度之下，但尚未完全排 除所殘存的藥物效應。除所殘

7、存的藥物效應。有效血藥濃度有效血藥濃度后遺效應后遺效應如：催眠藥如：催眠藥次日晨嗜睡、乏力、精神不振。次日晨嗜睡、乏力、精神不振。不良反不良反應應144.4.停藥反應停藥反應(withdrawal reaction)(withdrawal reaction)： 突然停藥后原有疾病反跳加劇。突然停藥后原有疾病反跳加劇。某些抗高血壓藥物某些抗高血壓藥物 突然停藥突然停藥 血壓血壓腎上腺皮質激素治療腎病綜合癥腎上腺皮質激素治療腎病綜合癥 突然停藥突然停藥 癥狀復發(fā)，加重。癥狀復發(fā)，加重。不良反不良反應應155.5.變態(tài)反應變態(tài)反應(allergic reaction)(allergic reacti

8、on)： 藥物所引起的異常免疫反應。藥物所引起的異常免疫反應。藥物（半抗原）藥物（半抗原）+ + 機體蛋白質機體蛋白質 全抗原全抗原刺激產(chǎn)生免疫反應刺激產(chǎn)生免疫反應特性特性：不可預知、發(fā)生與否與劑量和給藥途徑無關。不可預知、發(fā)生與否與劑量和給藥途徑無關。不良反不良反應應16預防措施預防措施：詢問藥物過敏史；詢問藥物過敏史；皮膚過敏試驗：應注意有假陽性皮膚過敏試驗：應注意有假陽性 與假陰性發(fā)生。與假陰性發(fā)生。176.6.特異質反應特異質反應(idiosyncratic reaction)(idiosyncratic reaction)：生化遺傳缺陷生化遺傳缺陷G-6-PDG-6-PD缺乏：氧化性

9、藥物缺乏：氧化性藥物溶血反應溶血反應血漿血漿ACh-EACh-E缺乏：司可林缺乏：司可林呼吸衰竭呼吸衰竭不良反應不良反應肌松藥肌松藥第二節(jié)第二節(jié) 藥物劑量與效應關系藥物劑量與效應關系19一、藥物的劑量與效應一、藥物的劑量與效應藥物效應與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。藥物效應與劑量在一定范圍內(nèi)成比例。量量- -效關系常用效關系常用量量- -效曲線效曲線表示表示20二、量二、量- -效曲線效曲線 以藥理效應的強度為縱座標，藥物劑量或以藥理效應的強度為縱座標，藥物劑量或濃度為橫座標作圖表示量效關系的曲線即為量濃度為橫座標作圖表示量效關系的曲線即為量效曲線。效曲線。 1.1.量反應量反應量效曲線量效曲線 效

10、應（效應（E E）以數(shù)量分級表示）以數(shù)量分級表示 BP mmHg(Kap) HR BP mmHg(Kap) HR 次次/min /min 尿量尿量 ml/hml/h21222.2.質反應質反應量效曲線量效曲線效應以全或無、陽性或陰性表示效應以全或無、陽性或陰性表示如：存活與死亡、抽搐與不抽搐。如：存活與死亡、抽搐與不抽搐。2324三、量效曲線的意義三、量效曲線的意義 常用量常用量全數(shù)致死量全數(shù)致死量半數(shù)致死量半數(shù)致死量最小致死量最小致死量最小中毒量最小中毒量極極 量量最小有效量最小有效量（治療量）（治療量）無效量無效量D D或或C CLathal effect toxic effectE252

11、 2、確定藥物的最大效應和效價強度、確定藥物的最大效應和效價強度最大效應（效能）最大效應（效能）maximal effectmaximal effect：藥物：藥物所能達到的最大效應。所能達到的最大效應。ED26效效價價強度（效價）強度（效價）（potency)potency)：引起等效反應的：引起等效反應的相對藥物劑量（濃度）（一般常用相對藥物劑量（濃度）（一般常用50%50%的效應量）。的效應量）。值越小，強度越大（成反比）值越小，強度越大（成反比）50D甲乙丙100E273 3、評價藥物的安全性、評價藥物的安全性（1 1）治療指數(shù)治療指數(shù)（therapeutic index .thera

12、peutic index .TITI）：）：TI=TI大大毒性？療效？安全性？毒性？療效？安全性？TI小小毒性？療效？安全性？毒性？療效？安全性？LD50ED502829（2 2）安全范圍安全范圍： EDED9595LDLD5 5之間的距離之間的距離50100ED95LD5 有效量效曲線與中毒量效曲線首尾重疊時，應用有效量效曲線與中毒量效曲線首尾重疊時，應用安全范圍較為可靠：安全范圍較為可靠：EDED9595LDLD5 5之間的距離。之間的距離。5050100100ED95LD5如果如果EDED9595TDTD5 5，TITI指標就不可靠指標就不可靠。31第三節(jié)第三節(jié) 藥物與受體藥物與受體了解

13、藥物作用機制，有助于闡明治療作用了解藥物作用機制，有助于闡明治療作用和不良反應的本質。和不良反應的本質。32一、藥物作用機制分類一、藥物作用機制分類（一）非特異性藥物作用機制（一）非特異性藥物作用機制理化反應：理化反應：如抗酸藥如抗酸藥 中和胃酸中和胃酸 治療潰瘍病治療潰瘍病甘露醇甘露醇 血漿滲透壓血漿滲透壓 脫水脫水 治療腦水腫治療腦水腫33（二）特異性藥物作用機制（二）特異性藥物作用機制1. 1. 參與或干擾細胞代謝：參與或干擾細胞代謝：鐵劑鐵劑 參與參與HbHb合成合成 抗貧血?？关氀?。胰島素胰島素 參與糖代謝參與糖代謝 抗糖尿病?？固悄虿　Ｇ嗝顾厍嗝顾?干擾細胞壁合成。干擾細胞壁合成。

14、5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 摻入癌細胞摻入癌細胞DNADNA及及RNARNA中中 干擾干擾DNADNA和和蛋白質合成。蛋白質合成。氨基甙類氨基甙類 抑制蛋白質合成。抑制蛋白質合成。342. 2. 影響物質轉運過程：影響物質轉運過程： 影響體內(nèi)無機離子、神經(jīng)遞質等物質的轉影響體內(nèi)無機離子、神經(jīng)遞質等物質的轉運，產(chǎn)生藥物效應。運，產(chǎn)生藥物效應。如：利尿藥如：利尿藥 抑抑制制NaNa+ +重吸收重吸收 利利尿作用尿作用 硝苯地平硝苯地平 抑制心、血管細胞抑制心、血管細胞CaCa2+2+內(nèi)流內(nèi)流 抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛抗心律失常、抗高血壓、抗心絞痛353. 3. 影響酶的活性：影響酶的活性：新斯

15、的明新斯的明 抑制抑制AchE AchE 骨骼肌收縮增強骨骼肌收縮增強奧美拉唑奧美拉唑 抑制胃壁細胞抑制胃壁細胞H H+_+_K K+ +ATPATP酶酶 抑制抑制H H+ +分泌分泌 抗?jié)兛節(jié)兘饬奏そ饬奏?促進促進AchEAchE復活復活 解救有機磷中毒解救有機磷中毒4. 4. 作用于受體作用于受體36（一）受體研究的由來（一）受體研究的由來 18781878年年 N N末梢、腺細胞中存在與藥物結末梢、腺細胞中存在與藥物結 Langley Langley 合的物質合的物質 19051905年年 提出效應器官存在接受物質提出效應器官存在接受物質 （receptive substance)r

16、eceptive substance) 受體與藥物相互作用學說：占領學說、速率學受體與藥物相互作用學說：占領學說、速率學 說、二態(tài)模型學說說、二態(tài)模型學說二、藥物作用的受體理論二、藥物作用的受體理論37（二）受體的概念和特性（二）受體的概念和特性 1.1.概念概念（1 1）受體）受體（receptor)receptor)：位于細胞膜、漿、核內(nèi)，：位于細胞膜、漿、核內(nèi)，能與某種微量化學物質（包括藥物）首先結合，能與某種微量化學物質（包括藥物）首先結合，并能傳導信息、引起效應的功能蛋白質。并能傳導信息、引起效應的功能蛋白質。38（2 2）配體（）配體（ligandligand）: :是能與受體特異

17、性結合的物是能與受體特異性結合的物質。包括內(nèi)源性配體和外源性配體。質。包括內(nèi)源性配體和外源性配體。（3 3）受點（）受點（receptor site):receptor site):受體分子上某些立體受體分子上某些立體構型或活性基團能識別、結合配體，這些結合點構型或活性基團能識別、結合配體，這些結合點稱為受點。稱為受點。392.2.受體的特性：受體的特性： （1 1）高度選擇性（特異性）：）高度選擇性（特異性）： 能準確識別及結合與之相適應的配體。能準確識別及結合與之相適應的配體。（2 2）高度敏感性：）高度敏感性： 微量藥物（微量藥物（1pmol/L-1nmol/L1pmol/L-1nmol

18、/L）引起效應。）引起效應。 L+R LR L+R LR 第二信使第二信使 觸發(fā)藥理效應觸發(fā)藥理效應（3 3）具有飽和性和競爭性抑制。）具有飽和性和競爭性抑制。40（4 4）遵循質量作用定律：）遵循質量作用定律： 產(chǎn)生的效應強度與產(chǎn)生的效應強度與LRLR數(shù)量成正比。數(shù)量成正比。 L+R LR EL+R LR E（5 5）可逆性：受體與配體的結合是可逆的，配體）可逆性：受體與配體的結合是可逆的，配體- -受體復合物可以解離，可被其他特異性配體置受體復合物可以解離，可被其他特異性配體置換。換。（6 6）多樣性：同一類型受體可廣泛分布在不同細）多樣性：同一類型受體可廣泛分布在不同細胞而產(chǎn)生不同的效應

19、。胞而產(chǎn)生不同的效應。41（三）作用于受體的藥物分類（三）作用于受體的藥物分類1.1.結合方式結合方式 通過分子間化學鍵與受體結合。通過分子間化學鍵與受體結合。 結合方式?jīng)Q定了藥物作用結合方式?jīng)Q定了藥物作用持續(xù)的時間持續(xù)的時間。2.2.作用于受體的藥物分類作用于受體的藥物分類親和力：親和力：藥物與受體結合的能力藥物與受體結合的能力 作用的強度作用的強度效應力（內(nèi)在活性）：效應力（內(nèi)在活性）：產(chǎn)生特異藥理效應的能力產(chǎn)生特異藥理效應的能力 作用的作用的最大效應最大效應42 依藥物與受體結合后產(chǎn)生效應的不同，分為激依藥物與受體結合后產(chǎn)生效應的不同，分為激動藥與拮抗藥。動藥與拮抗藥。（1 1）激動藥（

20、）激動藥（agonistagonist） 基本概念：有親和力，有內(nèi)在活性?；靖拍睿河杏H和力，有內(nèi)在活性。 完全激動藥（完全激動藥（full agonistfull agonist）：）： =1 =1 如嗎啡如嗎啡 部分激動藥（部分激動藥（partial agonistpartial agonist）：）： 1 1 如如 噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）43（2 2）拮抗藥（）拮抗藥（antagonist)antagonist)基本概念：有親和力，無內(nèi)在活性（基本概念：有親和力，無內(nèi)在活性（ =0=0）競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥(competitive antagonist)(competi

21、tive antagonist) 與受體可逆性結合，增加激動藥劑量，可達原效與受體可逆性結合，增加激動藥劑量，可達原效應水平。應水平。非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥(non-competitive antagonist)(non-competitive antagonist)與受體結合牢固，解離很慢或不可逆結合，使激與受體結合牢固，解離很慢或不可逆結合，使激動藥結合受體數(shù)減少或降低激動藥的內(nèi)在活性。動藥結合受體數(shù)減少或降低激動藥的內(nèi)在活性。區(qū)別：對激動藥量效曲線的影響區(qū)別：對激動藥量效曲線的影響44拮抗參數(shù)（拮抗參數(shù)（pApA2 2）的概念及意義）的概念及意義概念：使加倍濃度的激動藥只能引起原濃度激動藥的