抗生素的研究及進(jìn)展

1、 抗生素的研究與發(fā)展 摘要：抗生素是微生物學(xué)的一個(gè)重要發(fā)展方面，近幾十年來抗生素飛速發(fā)展，已經(jīng)成為重要的生產(chǎn)工業(yè)?？股仡愃幬铿F(xiàn)在是使用最為廣泛的藥物，所以，現(xiàn)在抗生素的濫用也越發(fā)嚴(yán)重?？股氐难芯颗c發(fā)展正在日新月異的進(jìn)步，但對(duì)于抗生素類藥物的要求越來越嚴(yán)格，人類在使用抗生素時(shí)應(yīng)慎用。 關(guān)鍵詞：抗生素，歷史，作用機(jī)理，發(fā)展，種類，政策，濫用 抗生素以前被稱為抗菌素，事實(shí)上它不僅能殺滅細(xì)菌而且對(duì)霉菌、支原體、衣原體等其它致病微生物也有良好的抑制和殺滅作用，近年來通常將抗菌素改稱為抗生素?？股乜梢允悄承┪⑸锷L(zhǎng)繁殖過程中產(chǎn)生的一種物質(zhì)，用于治病的抗生素除由此直接提取外；還有完全用人工合成或部分

2、人工合成的。通俗地講，抗生素就是用于治療各種細(xì)菌感染或抑制致病微生物感染的藥物。 一）抗生素的歷史： 1877年，Pasteur和Joubert率先觀察了普通的微生物能抑制尿中炭疽桿菌的生長(zhǎng)。 1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細(xì)菌的青霉菌。隨著1936年，磺胺的臨床應(yīng)用，其開創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元。 1944年，在新澤西大學(xué)分離出來第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了結(jié)核。1947年，出現(xiàn)氯霉素，它主要針對(duì)痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。 1948年，四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。1956年，禮來公司發(fā)明了萬古霉素被稱為抗生素的最后武器。因?yàn)?/p>

3、它對(duì)G+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥。1980年，喹諾酮類藥物出現(xiàn)。和其他抗菌藥不同，它們破壞細(xì)菌染色體，不受基因交換耐藥性的影響。1 頭孢菌素類抗生素 已由第代發(fā)展到第四代，主要研究動(dòng)向是提高抗革蘭陽性菌、銅綠假單胞菌和厭氧菌活性20世紀(jì)90年代后新上市的第四代頭孢菌素，對(duì)金葡菌等革蘭陽性球菌的作用強(qiáng)于第三代，對(duì)頭孢菌素酶（AmpC）的穩(wěn)定性也優(yōu)于第三代，因產(chǎn)AmpC酶而對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌屬、檸檬酸菌屬、普羅菲登菌屬及沙雷菌屬仍對(duì)第四代頭孢菌素敏感；對(duì)銅綠假單胞菌屬的活性與頭孢他啶相仿或稍差，臨床應(yīng)用品有頭孢吡肟、頭孢匹羅。近年來口服頭孢菌素發(fā)

4、展迅速，除第一代頭孢菌素外，已有許第二代和第三代口服頭孢菌素相繼用于臨床。如已完成臨床評(píng)價(jià)的新頭孢菌素頭孢麗定，對(duì)革蘭陽性與陰性菌都有良好的抗菌活性，抗銅綠假單胞菌活性也比頭孢他啶強(qiáng)4倍。 當(dāng)致力于研究耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）活性與對(duì)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）穩(wěn)定性有所增加的頭孢菌素類。 2 碳青霉烯類抗生素 抗菌譜最廣的一類-內(nèi)酰胺類抗生素，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)-內(nèi)酰胺酶（包括產(chǎn)ESBLS和AmpC酶）高度穩(wěn)定。對(duì)銅綠假單胞菌外膜的透過性強(qiáng)，最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）非常接近，對(duì)革蘭陰性菌也有一定的抗菌后效應(yīng)（PAE），迄今有2種新碳青霉烯首次上市。比阿培南：與亞胺培南

5、相似，對(duì)革蘭陽性菌與陰性菌，需氧菌與厭氧菌均有很強(qiáng)抗菌作用，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)腎脫氫肽酶（DHP-1）比美洛培南穩(wěn)定。靜脈點(diǎn)滴150mg，Cax8.8g/ml，T1/21h，24h尿中排除6070，血清蛋白結(jié)合率710.2。治療呼吸、尿路、腹腔及婦科領(lǐng)域感染有效率91，不良反應(yīng)少，從未發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀。厄他培南：對(duì)-內(nèi)酰胺酶與DHP-1穩(wěn)定，抗菌譜，抗菌活性與亞胺培南相似，消除半衰期長(zhǎng)（3.34h），主要經(jīng)腎排泄（24h內(nèi)排出3555），每日1次給藥1g，治療各種社區(qū)重度與混合感染都獲得良好的療效。 當(dāng)前此類藥研究動(dòng)向是：（1）尋找抗銅綠假單胞菌活性有所增強(qiáng)的碳青霉烯；（2）尋找抗耐甲氧西林

6、金葡菌（MRSA）等革蘭陽性耐藥菌活性較強(qiáng)的碳青霉烯；（3）改善體內(nèi)動(dòng)態(tài)，探索半衰期有所延長(zhǎng)的碳青霉烯；（4）改善安全性；（5）發(fā)展口服品種。 3氨基糖苷類抗生素 近年來形成了每日1次的給藥方案，其依據(jù)為：（1）可以減低耳腎毒性；（2）氨基糖苷類屬于濃度依賴抗生素，其殺菌活力及臨床療效與血藥濃度呈正相關(guān)（在一定范圍內(nèi)）；（3）氨基糖苷類對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有一定程度的PAE，因而可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間期，減少給藥次；（4）細(xì)菌對(duì)于氨基糖苷類有適應(yīng)性耐藥，但一作用是可逆的，經(jīng)過一段時(shí)間后藥物的攝入又可恢復(fù)；（5）單次較高劑量給藥可避免耐藥突變株的產(chǎn)生。 針對(duì)此類藥存在的腎耳毒性和細(xì)菌耐藥性，近年

7、來通過結(jié)構(gòu)修飾及每日1次的給藥方案已明顯改善了耐藥性和腎耳毒性，目前又研制出抗MRSA的新氨基糖苷阿貝卡星，該藥不易受氨基糖苷鈍化酶修飾，對(duì)多的氨基糖苷耐藥菌有作用，抗革蘭陽性菌、陰性菌的活性比阿米卡星強(qiáng)，特別對(duì)MRSA有強(qiáng)的抗菌力，MIC50與MIC90為0.39與1.56mg/L，是一抗MRSA的氨基糖苷。依替米星抗菌譜與奈替米星相似，抗菌活性優(yōu)于阿米卡星與奈替米星，對(duì)慶大霉素耐藥菌的敏感率高于奈替米星，對(duì)MRSA也有較強(qiáng)作用。 4 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 近年來開發(fā)的新品種有羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素、乙酰麥迪霉素、羅他霉素等，在藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)特性以及不良反應(yīng)等方面較沿用品種均有所改進(jìn)。新品

8、種特點(diǎn)是對(duì)胃酸的穩(wěn)定性增加，生物利用度高，血藥濃度和組織濃度增高，半衰期延長(zhǎng)，每日的給藥劑量及給藥次數(shù)減少，胃腸道等不良反應(yīng)也明顯減輕，臨床適應(yīng)證有所擴(kuò)大。 當(dāng)前研究主要?jiǎng)酉蚴抢^續(xù)利用化學(xué)與生物學(xué)等方法修飾結(jié)構(gòu)，以期改善耐藥性并研究開發(fā)抗菌以外的應(yīng)用。（1）泰利霉素：為第一臨床應(yīng)用的酮內(nèi)酯，與核糖體有兩個(gè)以上結(jié)合點(diǎn)，對(duì)耐藥革蘭陽性球菌作用顯著增加，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌尤其肺炎鏈球菌有很強(qiáng)作用，對(duì)酸穩(wěn)定，在上下呼吸道組織內(nèi)有較高的藥物濃度，T1/21014h，血清蛋白結(jié)合率70%，大部分經(jīng)肝臟代謝，尿中排除率約15%，口服生物利用度57%，適用于社區(qū)呼吸道感染（800mg/d）。（2）賽霉素：性能與

9、泰利霉素相似，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯敏感與耐藥的肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌有良好作用，對(duì)流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、李斯特菌、葡萄球菌、肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌、幽門螺桿菌與革蘭陽性厭氧菌亦有較好作用，對(duì)鳥分枝桿菌有中度作用，對(duì)MRS、耐萬古霉素與紅霉素的腸球菌作用較差。T1/23.66.7h，血清蛋白結(jié)合率90%，預(yù)期療效與泰利霉素相似。 5 四環(huán)素類抗生素 由于四環(huán)素的廣泛應(yīng)用，近年來細(xì)菌對(duì)四環(huán)素類耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，因此限制了本類藥物的應(yīng)用。目前四環(huán)素類已不再作為常規(guī)細(xì)菌感染的選用藥物，主要適應(yīng)證為立克次體病、布氏桿菌病（與其他藥物聯(lián)合）、衣原體感染、支原體感染、霍亂及回歸熱等。該類藥存在的主要問

10、題是細(xì)菌耐藥性和不良反應(yīng)嚴(yán)重，多年來，幾無進(jìn)展。為了克服耐藥性問題，作了下列探索3：（1）天然藥物篩選；（2）結(jié)構(gòu)修飾尋找半合成四環(huán)素。. 6 糖肽類抗生素萬古霉素、去甲萬古霉素與替考拉寧是控制MRSA等革蘭陽性菌重癥感染“王牌”藥物。新糖肽類抗生素4：（1）Oritauancin（LY-333328）的T1/2長(zhǎng)，AUC比萬古霉素大10倍，對(duì)耐萬古霉素腸球菌（VRE）MRS與耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）有較強(qiáng)活性；（2）雷莫拉寧：能抑制細(xì)胞壁肽聚糖合成，但作用位點(diǎn)不同于萬古霉素。對(duì)需氧性與厭氧性革蘭陽性細(xì)菌有強(qiáng)大殺菌作用，對(duì)耐萬古霉素的屎腸球菌也有作用。MIC為0.54g/ml，分子較大，

11、口服吸收不良，有望作外用制劑和治療胃腸道黏膜表面感染?？股氐难芯?抗生素（antibiotics）是由微生物或高等動(dòng)植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。也可以說是由微生物（包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生、能抑制或殺滅其他微生物的物質(zhì)。 抗生素的發(fā)現(xiàn)是上個(gè)世紀(jì)人類歷史上最重大的成就之一，1928年，英國(guó)微生物學(xué)家亞歷山大.弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了人類第一個(gè)抗生素-青霉素。5 其實(shí)，人們?cè)诤茉缫郧熬桶l(fā)現(xiàn)某些微生物對(duì)另外一些微生物的生長(zhǎng)繁殖有抑制作用。隨著科學(xué)的發(fā)展，人們終于揭示了此現(xiàn)象的本質(zhì)，從某些微生物體內(nèi)找到了具

12、有抗生作用的物質(zhì)，并把這種物質(zhì)稱為抗生素，如青霉菌產(chǎn)生的青霉素，灰色鏈絲菌產(chǎn)生的鏈霉素都有明顯的抗菌作用。  由于最初發(fā)現(xiàn)的一些抗生素主要對(duì)細(xì)菌有殺滅作用，所以一度將抗生素稱為抗菌素。但是隨著抗生素的不斷發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)了抗病毒、抗衣原體、抗支原體，甚至抗腫瘤的抗生素也紛紛發(fā)現(xiàn)并用于臨床，所以，還是稱為抗生素更符合?？股刂饕ㄒ韵聨追N分類：6 （一）-內(nèi)酰胺類青霉素類和頭孢菌素類的分子結(jié)構(gòu)中含有-內(nèi)酰胺環(huán)。近年來又有較大發(fā)展，如硫酶素類（thienamycins）、單內(nèi)酰環(huán)類(monobactams)，-內(nèi)酰酶抑制劑(-lactamadeinhibitors)、

13、甲氧青霉素類(methoxypeniciuins)等。 （2） 氨基糖甙類：包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小諾霉素、阿斯霉素等。 （3） 四環(huán)素類：包括四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等。    （4） 氯霉素類：包括氯霉素、甲砜霉素等。 （5）  大環(huán)內(nèi)脂類：臨床常用的有紅霉素、白霉素、無味紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。  （6） 作用于G+細(xì)菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉素、萬古霉素、桿菌肽等。（7） 作用于G菌的其它

14、抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、環(huán)絲氨酸、利福平  等。  （8） 抗真菌抗生素：如灰黃霉素。  （9） 抗腫瘤抗生素：如絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。   具有免疫抑制作用的抗生素如環(huán)孢霉素。二、抗生素的研究?jī)r(jià)值     抗生素的發(fā)現(xiàn)，為我們?nèi)祟惤鉀Q了很多難題，在人們被病痛所困擾時(shí)，抗生素其價(jià)值是何等的高，為人類，動(dòng)物解除了病痛，使我們才健健康康。 （一）在醫(yī)療上的價(jià)值     

15、半個(gè)多世紀(jì)以來抗生素在治療人的感染性疾病，保證人類健康方面取得了令人矚目的成就。例如；主要由革蘭氏陽性菌引起的癰，丹毒，呼吸道感染；傳染性很強(qiáng)的流行性腦膜炎；死亡率很高的敗血癥，嚴(yán)重威脅兒童生命的肺炎。15主要由革蘭氏陰性菌感染的膽囊炎，傷寒，菌痢，尿路感染以及由結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病等均得到了控制。半合成抗生素的開發(fā)應(yīng)用，增強(qiáng)了抗生素抗菌力，擴(kuò)大了抗菌譜，對(duì)耐藥菌有效，耐酸，便于口服并減低了毒副作用，其臨床應(yīng)用范圍更加擴(kuò)大。在對(duì)付真菌感染的疾病方面也有一定的療效。近幾年來，由于廣譜抗生素，腎上腺皮質(zhì)激素，免疫抑制劑等的廣泛應(yīng)用以及心，腦大手術(shù)的進(jìn)行，使深部真菌病的發(fā)生率日益增多。還有抗生素

16、在正向著抗腫瘤方面發(fā)展，分別對(duì)肺癌，胃癌，鱗狀上皮細(xì)胞癌以及各種類型的急性白血病等有一定療效，但其中大多數(shù)毒副反應(yīng)較大。由于抗腫瘤抗生素的綜合治療中占有一定的地位，所以國(guó)內(nèi)外仍在努力尋找新的高效低毒抗腫瘤抗生素。 （二）在農(nóng)業(yè)上的價(jià)值     目前農(nóng)用抗生素的品種按大類分為抗真菌，抗細(xì)菌，殺蟲除草以及刺激植物生長(zhǎng)抗生素等。9和化學(xué)農(nóng)藥相比，農(nóng)用抗生素具有選擇性強(qiáng)，用量少，不危及人，畜安全和破壞自然環(huán)境，病蟲害不易產(chǎn)生抗性等優(yōu)點(diǎn)，因而更符合現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)對(duì)農(nóng)藥的要求。     抗生素越來越

17、廣泛地應(yīng)用于植物保護(hù)，防止糧，棉，蔬菜，水果的病害，處理種子，并可減少因使用化學(xué)農(nóng)藥造成的環(huán)境污染。用鏈霉素防治柑橘潰瘍??；鏈霉素與硫酸銅混合使用防治黃瓜霜霉病，同時(shí)對(duì)白菜和黃瓜有刺激生長(zhǎng)的作用，使產(chǎn)量顯著提高；春雷霉素用于防治水稻稻瘟??；內(nèi)療素能消滅紅麻種子胚內(nèi)潛藏的炭疽病菌，治療蘋果腐爛病。 （三）在畜牧業(yè)上的價(jià)值     抗生素在畜牧業(yè)上用以治療和預(yù)防牲畜的疾病及作為幼畜、幼禽的生長(zhǎng)刺激素，絕大部分醫(yī)用抗生素都能有效地用于治療禽畜的感染性疾病，已有十多種抗生素用于獸醫(yī)臨床。    

18、0;從土壤微生物的代謝產(chǎn)物中篩選具有除草、殺蟲或殺線蟲活性的新化合物的報(bào)道以每年幾百種的速度增加。9阿維菌素就是一種農(nóng)、畜共用抗生素，及低劑量就能防治多種農(nóng)業(yè)害蟲、害螨并殺滅某些線蟲和節(jié)枝動(dòng)物，已被許多國(guó)家廣泛使用。我國(guó)用于獸藥的抗生素已有10多種。  國(guó)際抗生素的發(fā)展現(xiàn)狀 現(xiàn)在，抗生素類藥物應(yīng)用越來越廣泛，抗生素進(jìn)入了全盛時(shí)代。新品種不斷上市，競(jìng)爭(zhēng)激烈；濫用抗生素日趨嚴(yán)重，使耐藥性也不斷增加；各國(guó)政府為減少醫(yī)療保健的開支，采取降低藥價(jià)的措施。國(guó)外通過抗生素生物合成基因的克隆來提高抗生素產(chǎn)量，這是近年來研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。7抗生素的發(fā)展趨勢(shì)   &

19、#160; 對(duì)于當(dāng)前國(guó)際抗生素在臨床治療上遇到的問題，即致病菌的耐藥性成為臨床醫(yī)師的棘手問題。一方面臨床醫(yī)師在研究交流抗生素的并用效果；另一方面藥物研究者也在探討研究，尋求能戰(zhàn)勝細(xì)菌耐藥性的新抗生素。而且，合成和半合成研究已成為新抗生素開發(fā)的重要途徑 7其實(shí)，有許多對(duì)臨床有效的藥物正在近期臨床試驗(yàn)中，它們的抗菌活性會(huì)更強(qiáng)。只有不斷的開發(fā)新藥，才能滿足人們的需求。三、抗生素的創(chuàng)新性      我國(guó)抗生素市場(chǎng)挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存，需要理性跨過“技術(shù)創(chuàng)新、理念更新、營(yíng)銷革新”的三道門檻，擁有“抵抗力、生命力和素質(zhì)力”三大力量，

20、才能步入科學(xué)發(fā)展的軌道，實(shí)現(xiàn)綠色發(fā)展、可持續(xù)發(fā)展。 （一）抗腫瘤抗生素      近年來，隨著對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，一些結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特的抗腫瘤抗生素不斷涌現(xiàn)，這些抗生素抗腫瘤活性強(qiáng)、選擇性高、毒性較低，顯示出了很好的應(yīng)用前景。例如：烯二炔類抗腫瘤抗生素，糖肽類抗腫瘤抗生素，蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，苯并二吡咯類抗腫瘤抗生素，核苷類抗腫瘤抗生素等等，都有其作用機(jī)理，如何殺死腫瘤細(xì)胞。     科研工作者們已在抗腫瘤抗生素的研究方面取得了很大成就。但迄今為止，仍然未能

21、找到一個(gè)可以完全治愈腫瘤的藥物，這說明尋求廣譜高效抗腫瘤抗生素的研究任務(wù)依然十分艱巨。 （二）抗生素的一個(gè)新的作用目標(biāo)     傳統(tǒng)抗生素通過抑制重要病原體功能來發(fā)揮作用，它們因此也容易受病原體所形成的對(duì)抗生素的抵抗力的影響一種替代的辦法是以支持病原體生長(zhǎng)的宿主因子為作用目標(biāo)?，F(xiàn)在，研究人員通過對(duì)能夠抑制鼠傷寒沙門氏菌和結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)的激酶所進(jìn)行的一項(xiàng)新穎的RNA干涉篩選，識(shí)別出這種方法的一個(gè)可能的作用目標(biāo)。13這種關(guān)鍵分子是Akt1，它是一種激酶，以前被稱為PKB，因其所具有的抗細(xì)胞程序死亡活性和在失控癌癥中所起作用而受到了

22、廣泛研究。（三）抗生素的濫用在我國(guó)，超范圍、無針對(duì)性地使用抗生素越來越普遍，特別是近年來抗生素使用不當(dāng)引發(fā)的耐藥病原菌種類及由此誘發(fā)的各種院內(nèi)嚴(yán)重感染逐年上升。更有甚者，有些人視抗生素為治療百病的靈丹妙藥。11如很多人用抗生素治療感冒，雖然抗生素能對(duì)抗細(xì)菌和微生物，但卻不能抗病毒，而感冒多屬病毒感染，隨意使用只會(huì)增加不良反應(yīng)，使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。       抗生素濫用的后果很嚴(yán)重，抗生素投入使用至今僅僅60多年，很多細(xì)菌就對(duì)抗生素產(chǎn)生了嚴(yán)重的耐藥有的甚至產(chǎn)生了多重耐藥，值得一提的是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于人類新藥開發(fā)的速度依照觀時(shí)的科技水平，開發(fā)一種新抗生素要10多年，而一代耐藥菌的產(chǎn)生只要2年。耐藥菌如不能遏制人類將很快進(jìn)入沒有抗生素使用的所謂“后抗生素時(shí)代