心臟瓣膜置換抗凝治療策略

1、心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝治療策略東風(fēng)公司總醫(yī)院心胸外科 曹建軍心臟瓣膜置換術(shù)后為什么需要抗凝 由于置入的人造瓣膜表面無(wú)內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，容易激活凝血機(jī)制而導(dǎo)致血栓形成，影響人工瓣膜的功能，嚴(yán)重者甚至?xí)ㄗ∪斯ぐ耆~，使瓣膜不能開(kāi)啟，導(dǎo)致心衰或猝死。如果血栓脫落還可造成血管栓塞(腦栓塞、下肢動(dòng)脈栓塞等)，對(duì)人有很大的危害。 換生物瓣者術(shù)后一般只需要抗凝三個(gè)月，有心房纖顫者需抗凝6個(gè)月；而換機(jī)械瓣者則需終生抗凝。 如何選擇抗凝藥物香豆素類藥（華法林）抗血小板類藥（潘生丁、阿司匹林等）肝素/低分子肝素凝血酶抑制劑（西米拉坦）華法林作用機(jī)制 u 華法林為維生素k拮抗劑，它能妨礙維生素k參與、四種凝血因子轉(zhuǎn)錄后分

2、子的修飾，防止谷氨酸殘基的-羧化作用。u 使用華法林后，肝臟僅能合成、四種凝血因子的前體蛋白質(zhì)，這些前體蛋白質(zhì)具有凝血因子的抗原性，而無(wú)凝血活性。因此，華法林在體外無(wú)抗凝作用，只在體內(nèi)有效。u 華法林的抗凝作用需要等體內(nèi)原有的因子、耗竭后才能出現(xiàn)。華法林口服后3648h起效，而完全發(fā)揮抗凝作用需要7296h。一次給藥抗凝作用可維持34d，停藥后，隨著新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需經(jīng)多日漸漸恢復(fù)藥代動(dòng)力學(xué)u胃腸道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分鐘后血漿濃度達(dá)高峰。u消旋酸的華法林半衰期為36-42小時(shí)，與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合，在肝臟中儲(chǔ)積。u華法林幾乎完全通過(guò)肝臟代謝，代謝

3、產(chǎn)物具有微弱的抗凝作用；主要通過(guò)腎臟排除（很少部分進(jìn)入膽汁），只有極少量以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法令的劑量。 選擇華法令給藥方案u通常于術(shù)后第1天或第2天病人能進(jìn)食時(shí)開(kāi)始給藥u飽和量給藥法：5mg/天3，測(cè)inr，改維持量u維持量給藥法：2.5mg/天3，測(cè)inr，調(diào)整用量u本科用法：5mg,2.5mg,2.5mg選擇華法令給藥方案u對(duì)于術(shù)后不能早期進(jìn)食的病人，術(shù)后第2天開(kāi)始使用肝素抗凝，每次按0.5mg/kg靜脈推注，每46小時(shí)一次。待病人可進(jìn)食后，再開(kāi)始口服華法林同前u對(duì)于瓣膜置換術(shù)后采用華法林抗凝治療后仍有血栓形成，華法林抵抗，或服用較大劑量華法林（5mg/d），p

4、t/inr仍不能達(dá)到目標(biāo)范圍者，可在使用華法林抗凝的基礎(chǔ)上，加用抗血小板藥物，如阿司匹林。對(duì)此類病人常規(guī)加用阿司匹林100mg/d口服。華法林抗凝監(jiān)測(cè)及標(biāo)準(zhǔn)pt:凝血酶原時(shí)間（prothrombin time） 是抗凝治療最常用的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它能反映四種維生素k依賴凝血因子（、）的減少，但pt檢驗(yàn)過(guò)程中因試劑、方法、技術(shù)等因素會(huì)不同程度地影響其準(zhǔn)確性。ptr （prothrombin time ratio）凝血酶原時(shí)間比值=患者pt值/正常對(duì)照pt值inr （international normalized ratio）：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率inr inr 標(biāo)準(zhǔn)模型在標(biāo)準(zhǔn)模型在19821982年被采用

5、，計(jì)算公式為年被采用，計(jì)算公式為 inr=（ptr） isiisi =（患者pt值/正常對(duì)照pt值）isiisiisi:國(guó)際敏感度指數(shù)（international sensitivity index）：標(biāo)定凝血激酶試劑活性inr可消除試劑活性不穩(wěn)定的影響因素，是目前首選的監(jiān)測(cè)指標(biāo) inr監(jiān)測(cè)存在的一些問(wèn)題 uinr測(cè)定的準(zhǔn)確性與試劑的isi有關(guān)。凝血活酶試劑的isi值越高，inr測(cè)定的變異系數(shù)越大。u不同儀器系統(tǒng)對(duì)isi值有影響，因此應(yīng)在每個(gè)儀器系統(tǒng)重新測(cè)定和矯正凝血活酶的isi（local isi），以進(jìn)一步減少誤差。uinr系統(tǒng)在華法林治療的初期缺乏可靠性（ inr是規(guī)律的抗凝治療6周后根

6、據(jù)isi計(jì)算所得出）。 其他監(jiān)測(cè)手段 30-50%的出血與栓塞并發(fā)癥發(fā)生在inr目標(biāo)值范圍內(nèi)，尋找更準(zhǔn)確的抗凝監(jiān)測(cè)指標(biāo)： 定量測(cè)定血漿凝血酶原濃度及華法林血藥濃度 血漿蛋白c及s d-二聚體檢測(cè) fdp片段檢測(cè)2006年美國(guó)瓣膜置換術(shù)后抗凝指南 1) 凡主動(dòng)脈瓣以雙葉機(jī)械瓣和美敦力hall瓣（傾斜碟瓣）置換的患者，如無(wú)危險(xiǎn)因素，應(yīng)口服華法林，使inr達(dá)2.03.0，若有危險(xiǎn)因數(shù)如心房顫動(dòng)、心肌梗死、左房擴(kuò)大、心內(nèi)膜損傷，以及射血分?jǐn)?shù)降低，應(yīng)口服華法林，使inr達(dá)2.53.5。 2) 動(dòng)脈瓣以starr-edwars瓣（球瓣）或其他機(jī)械瓣（除美敦力hall瓣外）置換的患者，若無(wú)危險(xiǎn)因素，應(yīng)口服華

7、法林，使inr達(dá)2.53.5。 3) 二尖瓣以任何機(jī)械瓣置換后，均應(yīng)口服華法林，使inr達(dá)2.53.5。 4) 主動(dòng)脈瓣和二尖瓣以生物瓣置換后，無(wú)危險(xiǎn)因素者，應(yīng)每日口服阿司匹林75100mg。 2006年美國(guó)瓣膜置換術(shù)后抗凝指南5) 有危險(xiǎn)因素的主動(dòng)脈瓣生物瓣置換術(shù)患者，應(yīng)口服華法林，使inr達(dá)2.03.0。6) 有危險(xiǎn)因素的二尖瓣生物瓣置換術(shù)患者，應(yīng)口服華法林，使inr達(dá)2.53.5。7) 二尖瓣或主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后不能耐受華法林治療的患者，均應(yīng)口服阿司匹林75325mg/d。8) 另外所有主動(dòng)脈瓣和二尖瓣置換術(shù)后（無(wú)論機(jī)械瓣或生物瓣），合并有危險(xiǎn)因素者如心房顫動(dòng)、心肌梗死、左房擴(kuò)大、心內(nèi)膜損

8、傷，高凝狀態(tài)以及射血分?jǐn)?shù)降低，建議除治療量華法林外，口服阿司匹林75100mg/d。不能口服阿司匹林的，應(yīng)口服氯吡格雷75mg/d。9) 已置換瓣膜，而又必須停用華法林的患者，推薦使用低分子肝素。 國(guó)內(nèi)瓣膜置換術(shù)后抗凝強(qiáng)度 抗凝強(qiáng)度目標(biāo)國(guó)內(nèi)： inr 1.8-2.5 生物瓣抗凝強(qiáng)度目標(biāo)值: inr1.5-2.0 主動(dòng)脈瓣置換目標(biāo)值: inr1.8-2.0 二尖瓣瓣置換目標(biāo)值: inr2.0-2.5 三尖瓣置換目標(biāo)值: inr2.5-3.0 球籠瓣碟瓣雙葉瓣 雙瓣單瓣國(guó)內(nèi)瓣膜置換術(shù)后抗凝強(qiáng)度 對(duì)于合并心房顫動(dòng)、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人應(yīng)保持于上述范圍的高值，必要時(shí)可加用阿司匹林10

9、0mg/d 對(duì)有腦梗死高危的病人，諸如有風(fēng)濕性瓣膜病或人工瓣膜，可能需要較高的抗凝治療強(qiáng)度（inr在2.53.5）。inr 檢查頻率u一般開(kāi)始口服華法林23天后即應(yīng)查inr或ptr，每23天監(jiān)測(cè)一次，劑量調(diào)整期約需2周左右。u待將抗凝強(qiáng)度控制在上述標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)并穩(wěn)定后可改為每周監(jiān)測(cè)一次。u1月后改為每月一次。u如連續(xù)23次監(jiān)測(cè)穩(wěn)定，可改為每3個(gè)月一次。u1年后如無(wú)異常，可適當(dāng)延長(zhǎng)至每6個(gè)月一次。華法令用量調(diào)整u對(duì)于監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)異常結(jié)果者，應(yīng)立即復(fù)查，以排除檢查誤差。u如復(fù)查確認(rèn)異常，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整藥量。調(diào)整華法林用藥量應(yīng)參考每周用藥量，每次增減0.6250.125mg，并重新開(kāi)始監(jiān)測(cè)抗凝強(qiáng)度，直至

10、再次穩(wěn)定。u調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。由于飲食、藥物、酒精、順應(yīng)性差等因素影響，華法林劑量-反應(yīng)有時(shí)會(huì)出現(xiàn)很大波動(dòng)。影響抗凝效果的因素及處理策略藥物的影響-抗凝作用增強(qiáng) 由于華法林的血漿蛋白結(jié)合率很高，如與其他血漿蛋白結(jié)合率也很高的藥物(如水合氯醛、利尿酸等)合用時(shí)，使血漿中已被結(jié)合的華法林從結(jié)合部位被排擠而使非結(jié)合型的華法林的血漿濃度增高，其抗凝作用增強(qiáng)；由于華法林經(jīng)肝藥酶代謝滅活，如與肝藥酶抑制劑（如胺碘酮、氯霉素、別嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑、西米替丁和奧美拉唑等）合用，其抗凝作用增強(qiáng)；華法林如與抑制凝血因子合成的藥物（如對(duì)乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁

11、等）或促進(jìn)凝血因子代謝的藥物（如甲狀腺素等）合用，其抗凝作用增強(qiáng)；阿司匹林、非甾體類抗炎藥、高劑量盤(pán)尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集，與華法林發(fā)生協(xié)同作用，導(dǎo)致抗凝作用增強(qiáng)藥物的影響-抗凝作用減弱由于華法林經(jīng)肝藥酶代謝滅活，如與肝藥酶誘導(dǎo)劑（如巴比妥類、利福平、灰黃素等）合用，則其抗凝作用減弱；如與增強(qiáng)抗凝因子合成的藥物（如維生素k、雌激素、口服避孕藥等）或影響維生素k吸收的藥物（如考來(lái)烯胺等）合用，則其抗凝作用減弱。干擾華法林抗凝作用常用藥物增強(qiáng)作用： 酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 別嘌呤醇 西咪替 丁 類固醇(甾類化合物) 消炎痛 奎尼丁 水楊酸鹽 甲狀腺素 滅滴靈 氯霉素 磺胺 甲硝唑

12、 利尿酸 胺碘酮 奧美拉唑 對(duì)乙酰氨基酚、肝素、高血糖素 減低作用: 維生素k 安眠藥 雌激素 口服避孕藥 利福平 灰黃素干擾作用不確定的藥物： 維生素c、苯妥英鈉、消膽胺、同化激素如苯丙酸諾龍、去氫甲基睪丸素等。 華法林藥物影響處理策略有顯著干擾作用的應(yīng)避免使用，如維生素k；有的可用替代藥，如用安定取代安眠藥，丙磺舒代替別嘌呤醇；需要長(zhǎng)期用的如女性避孕藥，可在開(kāi)始加入時(shí)，化驗(yàn)幾次凝血酶原時(shí)間，以決定是否要增加香豆素類用量，停用后再化驗(yàn)幾次凝血酶原時(shí)間，以決定是否需要減少香豆素類用量，一般并不復(fù)雜；短期增加某種藥物，如感冒藥，臨時(shí)注射幾天廣譜抗生素或用氯霉素，則不必調(diào)整香豆素類用量，一般不至于

13、干擾很大；中成藥由于成分復(fù)雜，難以確定其影響，因此如無(wú)特殊情況，建議少用復(fù)方中藥。確需使用者，應(yīng)增加pt/inr監(jiān)測(cè)次數(shù)，及時(shí)調(diào)整華法林用藥。華法林藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響 華法林是立體異構(gòu)體的消旋混合物，血漿中華法林以r-w和s-w兩種形式存在。r-w和s-w在血漿中均與白蛋白高度結(jié)合（結(jié)合率分別為97%和99%）。二者最初均在肝臟代謝，有不同的代謝途徑。他們的游離型抗凝作用各不相同，其中s-w的抗凝作用是r-w的45倍。其原因與含有細(xì)胞色素p450(cyp)2c9基因型病人的s-w體內(nèi)代謝弱于r-w有關(guān)。這也部分說(shuō)明了不同病人之間相同治療劑量的華法林產(chǎn)生巨大抗凝差異性的原因。r-w和s-w的半

14、衰期分別為45h（2072h）和33h（1834h）。華法林兩種立體異構(gòu)體不同的代謝方式和藥物對(duì)二者的不同影響也是產(chǎn)生華法林個(gè)體藥效差異的原因之一。性別、體重及年齡的影響 研究表明在治療范圍內(nèi)，性別與華法林服用劑量及pt/inr間無(wú)明顯相關(guān)。藥物流行病學(xué)的研究也證實(shí)影響華法林服用劑量的因素是病人的年齡而不是體重，指出體重對(duì)華法林的維持劑量是一個(gè)極微弱的決定因素。在治療范圍內(nèi)，華法林服用劑量、體重與pt/inr之間的相關(guān)性無(wú)顯著意義相關(guān)。按年齡段分組（每隔10年），30歲以下組與其他各年齡組間華法林服用劑量差別均有顯著意義(p50秒，inr4.0），可根據(jù)情況口服維生素k3或靜脈注射維生素k11

15、020mg，而后再重新抗凝。抗凝常見(jiàn)并發(fā)癥及處理策略-出血(3)嚴(yán)重出血，如咯血、嘔血、顱內(nèi)出血，應(yīng)立即停用華法林，同時(shí)根據(jù)情況口服或靜脈注射維生素k，待出血停止后觀察12天，再根據(jù)凝血功能檢查結(jié)果決定抗凝方案。對(duì)伴有癥狀的嚴(yán)重出血患者，可使用新鮮凍干血漿或凝血酶原復(fù)合物。(4)危重患者出現(xiàn)貧血，應(yīng)使用全血、新鮮血漿或凝血因子，以增強(qiáng)凝血功能。(5)正常女性在月經(jīng)期，經(jīng)量不多，抗凝藥不變；如月經(jīng)量輕度增多，可減少華法林用量；如出血量很多，可靜注維生素k止血；如月經(jīng)失調(diào)，持續(xù)不斷，應(yīng)服用調(diào)經(jīng)藥物；極少數(shù)大量出血者，需作子宮切除。2001年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)出血或者有潛在出血危險(xiǎn)抗凝治療的指南 1)

16、 當(dāng)inr超出治療范圍但是小于5，患者沒(méi)有出現(xiàn)臨床重要部位出血或進(jìn)行手術(shù)而需要快速逆轉(zhuǎn)inr時(shí)，華法林可以減量，或者停用。在inr接近期望范圍時(shí)再以較小的劑量重新給予2) 如果inr在5到9之間，患者沒(méi)有出血，也沒(méi)有導(dǎo)致出血的危險(xiǎn)因素，可以停用華法林12天，當(dāng)inr降至治療范圍時(shí)再以較小的劑量重新給予。對(duì)于出血危險(xiǎn)性較高的患者給予口服維生素k1（12.5mg）并停用華法林。 3) 急診手術(shù)或者拔牙需要快速逆轉(zhuǎn)inr并期望inr在24小時(shí)內(nèi)下降時(shí)，可以給予口服維生素k125mg，如果inr在24小時(shí)后仍然較高，可額外再給12mg維生素k1。 2001年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)出血或者有潛在出血危險(xiǎn)抗凝治

17、療的指南 4) 如果inr大于9，但是不伴有臨床重要部位出血，應(yīng)該給予口服維生素k135mg并期望inr在2448小時(shí)內(nèi)下降，密切監(jiān)測(cè)inr如果有必要可重復(fù)給予口服維生素k1。 5) 如果因?yàn)閲?yán)重的出血或華法林過(guò)量（inr20）而需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝，應(yīng)該靜脈緩慢注射10mg維生素k1，并依據(jù)情況緊急程度補(bǔ)充新鮮血漿或凝血酶原復(fù)合濃縮劑。必要時(shí)可每12小時(shí)給一次額外劑量的維生素k1。 6) 如果發(fā)生威脅生命的出血或者華法林嚴(yán)重過(guò)量，凝血酶原復(fù)合濃縮劑替代治療是必要的，靜脈緩慢注射10mg維生素k1作補(bǔ)充治療，根據(jù)inr可重復(fù)使用。給予大劑量的維生素k1后如果要重新應(yīng)用華法林，應(yīng)該給予肝素直到維生素

18、k1的作用被反轉(zhuǎn)而且患者恢復(fù)華法林敏感性。抗凝常見(jiàn)并發(fā)癥及處理策略-栓塞與栓塞發(fā)生的有關(guān)因素為：(1)抗凝強(qiáng)度：抗凝強(qiáng)度不足易導(dǎo)致栓塞發(fā)生。(2)瓣膜類型：術(shù)后10年栓塞率國(guó)產(chǎn)側(cè)傾碟瓣為2.6%病人年，st. jude瓣為2.0%病人年，carbomedics瓣為2.2%病人年(3)心瓣膜置換的部位：主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后栓塞率最低，；二尖瓣置換約為前者的2倍；雙瓣膜置換術(shù)栓塞率與二尖瓣置換相似或更高。(4)其他：如心房顫動(dòng)、巨大左心房及左心功能不全等均是栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)因素?？鼓Ｒ?jiàn)并發(fā)癥及處理策略-栓塞 策略：如出現(xiàn)瓣膜音質(zhì)變鈍，出現(xiàn)心功能衰竭、偏癱、失語(yǔ)、肢體動(dòng)脈栓塞疼痛等癥狀，要復(fù)查凝血酶原時(shí)

19、間及活動(dòng)度，如確診有血栓形成，要增加抗凝藥劑量，如血栓較小可適當(dāng)及時(shí)溶栓治療。對(duì)于瓣膜血栓形成導(dǎo)致瓣膜失功者，應(yīng)立即手術(shù)換瓣治療，切忌拖延病情，導(dǎo)致不可挽回的后果。對(duì)于腦栓塞引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，應(yīng)注重早期積極治療，同時(shí)維持血流動(dòng)力學(xué)的平穩(wěn)。待急性期過(guò)后，及時(shí)聯(lián)系內(nèi)科康復(fù)治療，以爭(zhēng)取最好的預(yù)后。特殊問(wèn)題手術(shù)病人的抗凝治療 u 不?？鼓撼鲅倩蚩赏ㄟ^(guò)壓迫止血的小手術(shù)可不?？鼓珞w表小腫物切除、清創(chuàng)。u 維持抗凝：手術(shù)后近期尚末開(kāi)始抗凝者需作急癥手術(shù)時(shí)可推遲抗凝時(shí)間，如氣管切開(kāi)，急癥手術(shù)后無(wú)繼續(xù)出血傾向，應(yīng)盡早開(kāi)始抗凝。 u 中止抗凝：需作急癥手術(shù)時(shí)，立即采血測(cè)凝血酶原時(shí)間和活動(dòng)度，同時(shí)靜注維生素k1 10mg，4小時(shí)后復(fù)查凝血酶原時(shí)間正常后即可手術(shù)，如時(shí)間緊迫，可不待化驗(yàn)結(jié)果，靜注維生素k1后開(kāi)始手術(shù)，術(shù)中仔細(xì)止血，出血停止后24-48小時(shí)開(kāi)始抗凝。u 暫停抗凝：術(shù)前3-5天停華法林，化驗(yàn)正常后手術(shù)，或術(shù)前5天停華法林。注射肝素，術(shù)前4-6小時(shí)停肝素。 特殊問(wèn)題妊娠的抗凝治療 機(jī)械瓣膜日益成為育齡女性首選 妊娠期間血液呈高凝狀態(tài):凝血因子增加,抗凝成分活性降低,纖溶活性降低 妊娠期間栓塞率7.9%病人年,