糖尿病治療——三重奏到八重奏

1、胰島素分泌受損胰島素分泌受損高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖攝取減少攝取減少肝糖生成肝糖生成增加增加defronzo & felber diabetes 37:667-687, 1988metabolism 39:1068-75, 1990ngt:正常糖耐量igt:糖耐量異常ins：胰島素受試者分為受試者分為:非肥胖非肥胖 if bmi 30 kg/m2 gastaldelli, ferrannini, abdul-ghani, defronzo, diabetologia 47:31-39, 2004; jcem 90:493-500, 2005, diabetes 55:1430-35,

2、2006研究方法研究方法: ogtt 和胰島素鉗夾和胰島素鉗夾vages study: veterans administration genetic epidemiology study04812葡萄糖葡萄糖 auc(mmol/l 120 min)04812胰島素胰島素 auc(pmol/l 120 min)302010040 ins/ glu ir非肥胖非肥胖肥胖組肥胖組2-小時血糖小時血糖(mg/dl)6-40-2246.54.04.55.05.56.0ln i/ g ir (ml/min kgffm)ln 2h-血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mg/dl)r = 0.91p 0.00001t2

3、dm igt ngt igt (hba1c = 5.9%) igt7.9%igt (hba1c = 6.1%) t2dm12.6%糖尿病周圍神經(jīng)病變糖尿病周圍神經(jīng)病變(%):在在igt人群發(fā)病率人群發(fā)病率 5-10%dpp group, diab med 24:137-144, 2007diabetes care 24:1148-53, 2001; 31:464-469, 2008糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病視網(wǎng)膜病變 (%): 具有最大具有最大/幾乎最大程度的胰島素抵抗幾乎最大程度的胰島素抵抗 細(xì)胞功能丟失細(xì)胞功能丟失 80% 糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病率 10% 必須早期干預(yù)必須

4、早期干預(yù)(igt/ifg) 應(yīng)該針對已知的促進(jìn)應(yīng)該針對已知的促進(jìn)細(xì)胞衰竭細(xì)胞衰竭 的病理機制進(jìn)行干預(yù)的病理機制進(jìn)行干預(yù)高血糖高血糖胰島素分泌受損胰島素分泌受損葡萄糖葡萄糖攝取減少攝取減少肝糖生成肝糖生成增加增加空腹?fàn)顟B(tài)空腹?fàn)顟B(tài)胰島素刺激狀態(tài)胰島素刺激狀態(tài)基礎(chǔ)基礎(chǔ) hgp (mg/kg min)2.82.42.01.6p0.001對照對照t2dmdefronzo et al, metabolism 38:387-395, 1989基礎(chǔ)基礎(chǔ) hgp (mg/kg min)2.02.53.03.54.0100200300fpg (mg/dl)r = 0.85, p0.001對照對照空腹?fàn)顟B(tài)空腹?fàn)顟B(tài)胰

5、島素刺激狀態(tài)胰島素刺激狀態(tài)t2dm全身葡萄糖攝取全身葡萄糖攝取 (mg/kgmin)對照對照07654321defronzo et al, jci 63:939-46, 1979; jci 76:149-55, 19850p0.01p0.0512下肢葡萄糖攝取下肢葡萄糖攝取(mg/kg leg wt per min)時間時間 (分鐘分鐘)1801401006040840對照對照糖尿病糖尿病脂解作用脂解作用增強增強高血糖高血糖葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少胰島素分泌減少胰島素分泌減少肝糖生成肝糖生成增加增加胰島素分泌減少胰島素分泌減少脂解作用脂解作用增強增強肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖攝取減少葡

6、萄糖攝取減少高血糖高血糖hyperglycemia胰胰島島素分泌受素分泌受損損高血糖高血糖磺磺脲類脲類 二甲雙胍二甲雙胍噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類噻唑酮類二甲雙胍二甲雙胍 脂解作用脂解作用增強增強肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖攝取減少葡萄糖攝取減少常規(guī)治療常規(guī)治療平均平均 hba1c (%)時間時間 (年數(shù)年數(shù))格列苯脲格列苯脲9876003691215ukpds 352:837-853 and 853-865, 1998median hba1c (%)time (years)格列苯脲格列苯脲二甲雙胍二甲雙胍9876003691215常規(guī)治療常規(guī)治療ukpds 3

7、52:837-853 and 853-865, 1998ukpds: hba1c降低降低1%時時糖尿病相關(guān)并發(fā)癥危險的降低情況糖尿病相關(guān)并發(fā)癥危險的降低情況stratten, bmj 321:405, 2000微血管微血管并發(fā)癥并發(fā)癥心梗心梗中風(fēng)中風(fēng)-37%*-14%*-12%*-40-30-20-100危險降低危險降低 (%)0153045危險降低危險降低(%)微血管微血管并發(fā)癥并發(fā)癥心梗心梗中風(fēng)中風(fēng)死亡死亡29%39%41%42%心血管危險因素心血管危險因素 心血管危險因素心血管危險因素 二甲雙胍二甲雙胍1.高血糖高血糖2.高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥3.高膽固醇血癥高膽固醇血癥4.肥胖肥

8、胖5.高胰島素血癥高胰島素血癥6.胰島素抵抗胰島素抵抗7.1型纖溶酶原激活物抑制物型纖溶酶原激活物抑制物（pai-1）8.內(nèi)皮功能異常內(nèi)皮功能異常二甲雙胍的作用機制二甲雙胍的作用機制: 臨床觀察臨床觀察15010050040200* p0.01* p0.01二甲雙胍對葡萄糖代謝和胰島素分泌的影響二甲雙胍對葡萄糖代謝和胰島素分泌的影響葡萄糖代謝葡萄糖代謝(mg/m2 per min)血漿胰島素血漿胰島素 (i)濃度濃度 (m m u/ml)m/i 比率比率之前之前之后之后之前之前之后之后之前之前之后之后7.55.02.50肝臟葡萄糖輸出肝臟葡萄糖輸出 (hgp)二甲雙胍二甲雙胍治療前治療前二甲雙

9、胍二甲雙胍治療后治療后2型糖尿病型糖尿病正常對照正常對照hgp (m mmol/kg min)糖原分解糖原分解糖原合成糖原合成151050p0.01 ( (kahn et al, nejm 355: 2427-43, 2006hba1c (%)543210年數(shù)年數(shù)6.46.87.27.68.0羅格列酮（羅格列酮（rosi）格列苯脲（格列苯脲（gly)細(xì)胞功能下降率細(xì)胞功能下降率(% 每年每年)rosigly-2-101hba1c 的改的改變變(%)時間時間 (年數(shù)年數(shù))012345610hanefeld (n=250)charbonnel (n=313)chicago (n=230)adopt

10、 (n=1,441)ukpds (n=1,573)periscope (n=181)磺脲類磺脲類格列美格列美脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲磺脲類磺脲類磺脲類磺脲類alvarsson (n=39)alvarsson (n=48)record (n=272)tan (n=297)格列格列齊齊特特-2-101hba1c 的改的改變變(%)時間時間 (年數(shù)年數(shù))0123456pio吡格列吡格列酮酮 hanefeld (n=250) charbonnel (n=317) chicago (n=232) adopt (n=1,456)pio periscope (n=

11、178)piorecord (n=301)rosenstock(n=115)rositan (n=249)pioproactive 研究研究在高危的在高危的2型糖尿病人群型糖尿病人群: 觀察吡格列酮治療是否減少總體死亡率觀察吡格列酮治療是否減少總體死亡率和大血管事件發(fā)生率和大血管事件發(fā)生率19 歐洲國家歐洲國家5238 例例2型糖尿病型糖尿病proactive: 構(gòu)成主要復(fù)合終點的主要事件發(fā)生次數(shù)構(gòu)成主要復(fù)合終點的主要事件發(fā)生次數(shù)任何終點任何終點514572死亡死亡110122非致死性心梗非致死性心梗 (除外無癥狀性除外無癥狀性)8595無癥狀性心梗無癥狀性心梗2023中風(fēng)中風(fēng)7696截肢截肢

12、915急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征4263冠脈旁路移植冠脈旁路移植/經(jīng)皮冠脈介入治療經(jīng)皮冠脈介入治療101101下肢血運重建下肢血運重建7157吡格列酮吡格列酮n=2605安慰劑安慰劑n=2633plcpio35830114.4%12.3%危險比危險比p 值值安慰劑安慰劑 vs比格列酮比格列酮0.840.027安慰劑安慰劑吡格列酮吡格列酮lancet 366:1279-89,2005kaplan-meier 事件率事件率0.150.100.0500122436時間時間 (月月)# 事件數(shù)事件數(shù)3 年年估計值估計值吡格列酮臨床試驗薈萃分析的心血管結(jié)局吡格列酮臨床試驗薈萃分析的心血管結(jié)局 (除外除

13、外proactive研究研究)kaplan-meier 死亡死亡, 心梗心梗, 中風(fēng)事件估計率中風(fēng)事件估計率 00.020.040.064080120160comp5203 2978 1297 488 34 pio5949 2859 1247 459 40對照藥物對照藥物吡格列酮吡格列酮0事件概率時間時間 (周周)fda 和藥物評價和與研究中心; july 30,2007ci = 0.55-1.02+0.73- 0.25+0.25+0.50+0.750- 0.16p = 0.002粥樣斑塊體積粥樣斑塊體積 (%)nissen et al, jama 299:1567-73, 2008mazzo

14、ne et al, jama, 296:2572-81, 2006- 40481216吡格列酮吡格列酮p =0.02 頸動脈頸動脈 imt- 與基線比較的改變與基線比較的改變(mx10-3)tripod (52% )act now (81% )dream (62% )pipod (62% )篩查人群總數(shù)篩查人群總數(shù) (n=1850)安慰劑安慰劑(n=299)igt*(n=602)吡格列酮吡格列酮(n=302)*采用單次采用單次 ogtt (2-小時血糖小時血糖 = 140-199 mg/dl) 進(jìn)行診斷進(jìn)行診斷累累積積危危險險比比# at risk 安慰安慰劑劑 299 吡格列吡格列酮酮 30

15、3時間時間: 月月hr = 0.19(95%, ci)= 0.09,0.39p0.00001102040500.50.40.30.20.10215220306.8%每年每年1.5%每年每年0需要治療的例數(shù)需要治療的例數(shù)預(yù)防預(yù)防1例例igt個體進(jìn)展為個體進(jìn)展為2型糖尿型糖尿病病,需要治療需要治療 23例例igt個體個體1年年艾塞那肽艾塞那肽(byetta)開放標(biāo)簽延長期開放標(biāo)簽延長期基線基線 hba1c=8.3%時間按時間按 (周數(shù)周數(shù))d d hba1c (%)020406080156-2.0-1.000.5安慰劑安慰劑-對照試驗對照試驗艾塞那肽艾塞那肽-10 m mg bid安慰劑安慰劑da

16、ta on file, amylin pharm艾塞那肽艾塞那肽10 m mg biddefronzo et al, diabetes care28:1092-1100, 2005可可 評評 價價 的的 餐餐 耐耐 量量 隊隊 列列血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mg/dl) 30周周-30309015010015020025010 g艾塞那肽艾塞那肽安慰劑安慰劑時間時間(分鐘分鐘)血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mg/dl) 0周周-303090150100150200250進(jìn)餐進(jìn)餐艾塞那肽艾塞那肽或或 安慰劑安慰劑血漿胰島素血漿胰島素 (u/ml) 30周周-3030901500153045 基線體重基線

17、體重220 lbs215 lbs220 lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202安慰劑安慰劑 bid (n = 128)艾塞那肽艾塞那肽5 mcg bid (n = 128)艾塞那肽艾塞那肽10 mcg bid (n = 137)開放標(biāo)簽延長期開放標(biāo)簽延長期安慰劑安慰劑-對照試驗對照試驗時間時間 (周周)d d 體重體重 (lbs)d d 甘油三酯甘油三酯 (mg/dl)d d hdl-c (mg/dl)治療治療82 周后四等分下降體重對應(yīng)的甘油三酯和周后四等分下降體重對應(yīng)的甘油三酯和hdl-c的變化的變化下降體重四等分級下降體重四等分級iiiiiiiv-1

18、20-80-400-92-58-5-3048+7.4+4.1+3.5+3.0下降體重四等分級下降體重四等分級iiiiiiivdiabetes care 29:2638, 2006; clin ther 28:1556, 2006; diabetolgia 49:2564, 2006-1.0-0.50-0.60-0.67-0.85高血糖高血糖腸促胰島素作用腸促胰島素作用減弱減弱胰島素分泌減少胰島素分泌減少肝糖生成肝糖生成增加增加脂解作用脂解作用增強增強葡萄糖葡萄糖攝取減少攝取減少toft-nielsen m et al, jcem 86:3717-23, 20012015105006012018

19、0240時間時間 (分鐘分鐘)glp-1 (pmol/l)* *正常糖耐量正常糖耐量t2dm igt進(jìn)餐進(jìn)餐p0.01210012040080 gip (pmol/l)t2dm對照對照*時間時間 (分鐘分鐘)p0.05-0.01*高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖攝取減少攝取減少脂解作用脂解作用增強增強腸促胰島素作用腸促胰島素作用減弱減弱胰島素分泌減少胰島素分泌減少胰島胰島 a a 細(xì)胞細(xì)胞肝糖生成肝糖生成增加增加baron et al, diabetes 36:274-283, 1987050100150200250血血漿漿胰高血糖素胰高血糖素(pg/ml)基基礎(chǔ)礎(chǔ) hgp (mg/m2min)040

20、80120160基基礎(chǔ)礎(chǔ)基基礎(chǔ)礎(chǔ)對照對照糖尿病糖尿病 糖尿病糖尿病-生生長長抑素抑素p0.00158% 對照對照糖尿病糖尿病 糖尿病糖尿病-生生長長抑素抑素p0.00144% 肝糖生成肝糖生成增加增加高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖攝取減少攝取減少脂解作用脂解作用增強增強腸促胰島素作用減弱腸促胰島素作用減弱胰島素分泌減少胰島素分泌減少胰島胰島 a a 細(xì)胞細(xì)胞對對照照t2dm0500100015002000cpm*rahmoune et al, diabetes 54:3427-34, 2005* p 7.0%研究研究設(shè)計設(shè)計 12 周周 雙盲雙盲 安慰安慰劑對劑對照照觀觀察指察指標(biāo)標(biāo)(i)達(dá)格列凈達(dá)

21、格列凈: 2.5, 5, 10, and 50 mg/day(ii)二甲雙胍二甲雙胍 xr: 1500 mg/day(iii)安慰安慰劑劑空腹血糖空腹血糖fpg, 餐后血糖餐后血糖ppg, hba1clist j et al, ada, san francisco june 2008hba1c的下降幅度的下降幅度(%)-1-0.50達(dá)格列凈達(dá)格列凈2.5 mg/d安慰劑二甲雙胍二甲雙胍1500 mg/dl達(dá)格列凈達(dá)格列凈5 mg/d達(dá)格列凈達(dá)格列凈10 mg/d達(dá)格列凈達(dá)格列凈50 mg/d達(dá)格列凈達(dá)格列凈: 尿糖和代尿糖和代謝謝影響影響 尿糖尿糖 = 52-85 g/天天 降低空腹血糖降低空腹血糖 = 16-30 mg/dl 降低餐后血糖