腸促胰素及其相關(guān)藥物(DDP-4GLP-1)

1、腸促胰素及相關(guān)藥物腸促胰素及相關(guān)藥物GLP-1、DDP-4四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科 劉瑤霞劉瑤霞腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)腸促胰素效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652, 健康志愿者健康志愿者(n=8)口服葡萄糖負(fù)荷口服葡萄糖負(fù)荷 靜脈輸注葡萄糖靜脈輸注葡萄糖血漿葡萄糖血漿葡萄糖(mmol/L)10 56012018010時(shí)間時(shí)間 ( (分分) )5015血漿葡萄糖血漿葡萄糖 盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強(qiáng)于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)

2、答反應(yīng)胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素胰島素 (mU/L)8060402010 5601201800時(shí)間時(shí)間 ( (分分) )腸促胰素腸促胰素效應(yīng)效應(yīng)腸促胰素腸促胰素 糖依賴性胰島素釋放肽糖依賴性胰島素釋放肽 （ glucose -dependent insulinotropic polypeptide， GIP） 又稱腸抑胃肽， 是由十二指腸和空腸黏膜K細(xì)胞產(chǎn)生的多肽，具有促進(jìn)胰島素細(xì)胞增殖、存活，促進(jìn)胰島素分泌以及改善胰島素抵抗的作用。 胰高糖素樣肽胰高糖素樣肽 （ glucagon -like peptide，GLP-1） GLP-1 是胰高血糖素原的衍生物， 是在胰島 細(xì)胞、回腸和結(jié)腸 黏膜L 細(xì)

3、胞和腦干神經(jīng)元中生成的多肽。作用明顯高于GIP。宋燕青等，新一代降血糖藥腸促胰素.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué) 2012 , 39 ( 118 )GLP-1 在人體中的作用在人體中的作用促進(jìn)飽感促進(jìn)飽感降低食欲降低食欲細(xì)胞細(xì)胞:增加增加細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的量細(xì)胞產(chǎn)生胰島素的量 ，提高提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性性 ，抑制抑制細(xì)胞減少細(xì)胞減少/增加增加細(xì)胞細(xì)胞再生再生細(xì)胞細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌減少餐后胰高糖素分泌 抑制胃排空抑制胃排空Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2

4、004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.降血糖降血糖減體重減體重GLP-1受受體體胰島素顆粒胰島素顆粒GLP-1促胰島素分泌促胰島素分泌-葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性胰腺胰腺細(xì)胞細(xì)胞 ATP/ADP葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白蛋白K/ATP通道通道電壓依賴性電壓依賴性Ca2+ 通道通道cAMPATPCa2+葡萄糖葡萄糖Ca2+胰島素釋胰島素釋放放Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J

5、 Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.* *2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240時(shí)間時(shí)間 (min)進(jìn)餐進(jìn)餐GLP-1 (pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量 n=33糖耐量受損糖耐量受損 n=15Mean SE; N=54; * T2DM和和NGT組的差別組的差別p24小時(shí)小時(shí)-97% 氨基酸序列與人氨基酸序列與人 GLP-1 同源同源通過?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用通過酰基化與白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16 脂肪酸

6、(棕櫚酰)His AlaThrThrSerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle AlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽利拉魯肽-諾和力諾和力適應(yīng)癥：成人適應(yīng)癥：成人2型糖尿病，型糖尿病， 肥胖患者肥胖患者。不用于不用于1型糖尿病，和糖尿病酮癥型糖尿病，和糖尿病酮癥特殊人群用藥：特殊人群用藥：腎功能損害：僅推薦腎功能正常及輕度腎功能損害的患者使用。腎功能損害：僅推薦腎功能正常及輕度腎功能損害的患者使用。 肝功能損害：在肝功能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦諾和力用于輕、肝

7、功能損害：在肝功能損害患者中的治療經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦諾和力用于輕、中、重度肝功能損害患者。中、重度肝功能損害患者。 97% 的氨基酸序列的氨基酸序列與人與人 GLP-1同源同源 53% 的氨基酸序列的氨基酸序列與人與人 GLP-1 同源同源天然人天然人 GLP-1利拉魯肽利拉魯肽艾塞那肽艾塞那肽艾塞拉肽艾塞拉肽百泌達(dá)百泌達(dá)38%1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100艾塞拉肽艾塞拉肽百泌達(dá)百泌達(dá)適應(yīng)癥：成人適應(yīng)癥：成人2型糖尿病，型糖尿病， 肥胖患者肥胖患者不用于不用于1型糖尿病，和糖尿病酮癥型糖

8、尿病，和糖尿病酮癥特殊人群用藥：特殊人群用藥：腎功能損害：經(jīng)水解酶代謝后經(jīng)腎排泄，輕中度腎功能不全不需要調(diào)整劑量，腎功能損害：經(jīng)水解酶代謝后經(jīng)腎排泄，輕中度腎功能不全不需要調(diào)整劑量，但在但在GFR50ml/min)中度(50CrCl30ml/min)重度(30CrCl19ml/min)輕/中度（A/B）重度 C沙格列汀1劑量調(diào)整(1/2劑量)劑量調(diào)整(1/2劑量)(中度患者需謹(jǐn)慎)不推薦使用西格列汀2劑量調(diào)整(1/2劑量)劑量調(diào)整(1/4劑量)缺乏臨床用藥經(jīng)驗(yàn)維格列汀3臨床研究中經(jīng)驗(yàn)有限不推薦使用不推薦使用包括給藥前ALT或AST大于正常值上限(ULN)3倍的患者使用前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測，

9、了解基線情況。第一年使用時(shí)，需每三個(gè)月測定一次患者肝功能，此后定期檢測阿格列汀41/2劑量1/4劑量不推薦使用利格列汀5肝腎功能不全患者肝腎功能不全患者M(jìn)IMS 中國藥品手冊年刊，第中國藥品手冊年刊，第18版版中國2型糖尿病防治指南2013中國2型糖尿病防治指南（ 2013） 推薦推薦DDP-4和和GLP-1僅次于二甲雙胍的一線降糖藥物僅次于二甲雙胍的一線降糖藥物2015 ADA/EASD T2DM藥物治療指南藥物治療指南三藥聯(lián)合聯(lián)合胰島素治療健康飲食，控制體重，增加體育鍛煉二甲雙胍高低風(fēng)險(xiǎn)不變/減輕消化道/乳酸中毒低如果單藥治療3個(gè)月后A1c未達(dá)標(biāo)，進(jìn)行兩藥聯(lián)合治療*(未指示任何特定的參考；

10、依據(jù)患者-&特殊疾病因子進(jìn)行選擇):Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +3個(gè)月后，如果需達(dá)個(gè)體化目標(biāo)HbA1c水平，需進(jìn)行三藥聯(lián)合治療*(未指示任何特定的參考標(biāo)準(zhǔn)):Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +Metformin +三藥聯(lián)合治療3個(gè)月后，A1c未達(dá)標(biāo)，患者(1)口服聯(lián)合用藥，轉(zhuǎn)為靜脈注射；(2)或GLP-1RA聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素，或(3)最佳滴定基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合GLP-1RA或餐時(shí)胰島素。如果治療無效，考慮加入TZD

11、或SGLT-2抑制劑 起始單藥療效 (HbA1c)低血糖體重不良反應(yīng)成本磺脲類高中度風(fēng)險(xiǎn)增加低血糖低噻唑烷二酮高低風(fēng)險(xiǎn)增加水腫, FH, FXs高DPP-4 抑制劑I中度低風(fēng)險(xiǎn)中位少見高GLP-1-RA高低風(fēng)險(xiǎn)減少消化道高胰島素(基礎(chǔ))最高高風(fēng)險(xiǎn)增加低血糖a多變性磺脲類+orororor噻唑烷二酮 +ororororDPP-4 抑制劑+orororGLP-1-RA +oror胰島素(基礎(chǔ)) +orororTZDDPP-4-IGLP-1 RAInsulinSUDPP-4-IGLP-1 RAInsulinSUTZDInsulinSUTZDInsulinTZDDPP-4-IGLP-1 RA基礎(chǔ)胰島素

12、+ or 兩藥聯(lián)合*療效 (HbA1c)低血糖體重不良反應(yīng)成本Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2015;38:140149.SUSGLT-2 抑制劑 +orororTZDInsulinGLP-1 RA餐時(shí)胰島素二甲雙胍 +SGLT-2 抑制劑I中度低風(fēng)險(xiǎn)減少消化道，脫水高SGLT-2 -ISGLT-2-ISGLT-2-ISGLT-2-ISUDPP-4-ISU=磺脲類; DPP=二肽基肽酶 SGLT-2=鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2; GLP-1-RA=胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑; TZD=噻唑烷二酮謝謝！謝謝！2013AACE指南指南 3b期, 44周, 開放標(biāo)簽、前瞻性、隨機(jī)、陽性對(duì)照、平行、干預(yù)性研究 納入標(biāo)準(zhǔn): T2DM 患者7.0% HbA1c 10% IG + MET SU* IG 20 IU/day*SU, 研究開始后停用研究開始后停用; MET,二甲雙胍二甲雙胍周基礎(chǔ)胰島素最優(yōu)化 (BIO)滴定基礎(chǔ)胰島素 IG112-周 優(yōu)